Anovulácia je jednou z častých príčin neplodnosti. Syndróm polycystických ovárií (PCOS) je najčastejšia chronická anovulačná porucha. Podľa našich vedomostí je inzulínová rezistencia významne spojená s PCOS. Preto sa u pacientov s PCO používajú lieky senzibilizujúce na inzulín, ako je pioglitazón možno použiť na stimuláciu ovulácie.
Šesťdesiatjeden pacientov s PCOS bolo zaradených do štúdie podľa kritérií zaradenia/vylúčenia po získaní súhlasu Etického výboru Lekárskej univerzity v Mašhade. Pacienti boli rozdelení do dvoch skupín. Prvá skupina užívala 30 miligramov (mg) pioglitazón denne počínajúc druhým dňom menštruácie. Druhý dostal placebo. 150 mgklomiféncitrátbola podávaná od 3. do 7. dňa menštruačného cyklu. U všetkých žien bola vykonaná vaginálna ultrasonografia a v prípade zrelých folikulov bola vykonaná vnútromaternicová inseminácia po injekcii ľudského chorionického gonadotropínu. V každej skupine sa porovnávala miera stimulácie vaječníkov a gravidity.
Medzi skupinami neboli žiadne rozdiely z hľadiska demografických charakteristík a typov neplodnosti. Index telesnej hmotnosti bol vyšší v skupine s pioglitazónom (28,3 ± 3,8 oproti 26,2 ± 3,5, hodnota P = 0,047). Veľkosť folikulov sa medzi skupinami významne nelíšila (2,2 ± 1,4 vs. 1,3 ± 1,1, hodnota P = 0,742. Miera gravidity [4 (12,9 %) vs. 4 (13,3 %), hodnota P = 1] sa medzi skupinami nelíšila.
Napriek vyššiemu počtu folikulov v skupine s pioglitazónom naša štúdia nepreukázala žiadny rozdiel v stimulácii vaječníkov a miere tehotenstva.
Neplodnosť postihuje asi 10-15 % párov. 30 % ženskej neplodnosti je dôsledkom zlyhania ovulácie [1]. Syndróm polycystických ovárií (PCOS) je najzreteľnejšia a najčastejšia porucha spojená s chronickými poruchami ovulácie [2]. Podľa diagnostických kritérií Spoločnosti pre ľudskú reprodukciu a embryológiu a Americkej spoločnosti pre reprodukčnú medicínu (ESHRE/ASRM) je prevalencia PCOS približne 15 – 20 % [3].
Abnormálne hladiny lipoproteínov sú typické pre pacientov s PCOS, so zvýšeným celkovým cholesterolom (Chol), triglyceridmi (TG), lipoproteínom s nízkou hustotou (LDL), lipoproteínom s vysokou hustotou (HDL) a apoptotickou AI [4], 5,6]. Najvýznamnejšou zaznamenanou zmenou v lipidoch bol pokles HDL. Hyperinzulinémia a inzulínová rezistencia (IR) sú bežné u PCOS. Mustafa et al. Asi 46 % egyptských žien s PCOS malo IR [4, 7]. steroidogenéza vo vaječníku nezávislá od sekrécie gonadotropínov I PCOS [1].V ovariálnych stromálnych bunkách sú prítomné inzulínové receptory a inzulínu podobný rastový faktor-1 (IGF-I) [5].znížená autofosforylácia, špecifická porucha spojená s inzulínovým receptorom- sprostredkovaná signalizácia, sa zistí u 50 % žien s PCOS [3].
Abnormálny metabolizmus glukózy výrazne zlepšuje chudnutie;úbytok hmotnosti môže znížiť hyperandrogenizmus a obnoviť ovulačné funkcie [7]. Obézne ženy s inzulínovou rezistenciou, obmedzením kalórií a znížením hmotnosti znižujú závažnosť inzulínovej rezistencie. Na druhej strane zníženie koncentrácie inzulínu znižuje produkciu androgénov [8].
dnesklomiféncitrátje odporúčaná liečba na indukciu ovulácie u žien s PCOS. Inzulínová rezistencia je významne spojená so syndrómom polycystických ovárií, preto sa pri liečbe týchto pacientok zvažujú lieky, ktoré zvyšujú citlivosť inzulínových receptorov, ako je metformín a beta-tiazolidíndióny. Liečba inzulínom rezistencia môže vyvolať ovuláciu najmä u obéznych žien s vyšším stupňom inzulínovej rezistencie [9].
Inzulínová rezistencia znamená zníženú glukózovú odpoveď na inzulín, po ktorej nasleduje hyperinzulinémia, čo vedie k zvýšeným triglyceridom, zníženiu HDL-cholesterolu, glukózovej intolerancii a kardiovaskulárnemu riziku [10]. Pioglitazón, používaný na liečbu diabetu 2. typu, priamo ovplyvňuje periférnu inzulínovú senzitivitu. V niektorých nedávnych štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón znižuje intraovariálny stromálny prietok krvi. Môže pomôcť zlepšiť výsledky ovariálnej stimulácie a in vitro fertilizácie (IVF) u pacientok s PCOS. Coffler ukázal, že pioglitazón môže významne vyvolať ovuláciu u hyperinzulinemických pacientok [11]. .
Doteraz žiadne štúdie neskúmali vplyv pioglitazónu na plodnosť u našich pacientok. Preto sme predpokladali, že pioglitazón ako inzulínový dezinfekčný prostriedok môže zlepšiť mieru ovulácie a tehotenstva u pacientok s PCOS. Cieľom tejto štúdie bolo použiť pioglitazón na úspešné tehotenstvá, vrátane chemických a klinických tehotenstiev a počtu veľkých folikulov u neplodných žien s PCOS.
Mashhad Medical University dohliadala na túto randomizovanú klinickú štúdiu v rokoch 2014 až 2017 a použila metódu nepravdepodobného odberu vzoriek na nábor 61 pacientov s PCOS, ktorí boli odoslaní do Milad Infertility Center na liečbu neplodnosti. Etická komisia Mashhad Medical University schválila moratórium dňa „15. marca 2014“ a od všetkých účastníkov bol získaný písomný informovaný súhlas.
Kritériá zaradenia boli neplodné ženy vo veku 18-38 rokov s normálnou hysterosalpingografiou a spermogramom. Diagnóza syndrómu polycystických ovárií je založená na kritériách AES (Androgen Excess Society 2006) na základe vyššie uvedených kritérií: (1) hirsutizmus alebo hyperandrogénne symptómy.(2) ) Ovariálna dysfunkcia je oligomenorea alebo polycystický vaječník je diagnostikovaný ako cervikálny čipkovitý vzhľad pomocou ultrazvuku;(3) Podpora sekundárnych príčin, ako sú nádory vaječníkov a nadobličiek a adenómy hypofýzy. Syndróm polycystických ovárií sa diagnostikuje, ak je menštruačný cyklus oligomenorea, alebo ak je počet periférnych folikulov vo vaječníku o 2-9 mm väčší ako 9 na Ferriman-Gallwayova stupnica.
Pacienti s chronickým kardiovaskulárnym ochorením, chronickým ochorením obličiek, cukrovkou, ochorením štítnej žľazy a ochorením pľúc boli vylúčení.
Po výbere vhodných pacientov boli títo pacienti rozdelení do dvoch skupín jednoduchým náhodným výberom pomocou počítačového softvéru. Na náhodné priradenie pacientov do študijných skupín sa použila obálková metóda. Týmto spôsobom sa náhodné číslo vloží do zapečatenej obálky. obálka nie je zvonka viditeľná. Skupina A obsahovala 30 tabliet pioglitazónu, 30 mg a 15 tabliet klomifénu, zatiaľ čo skupina B bola umiestnená s 30 tabletami placeba a 15 tabletami klomifénu. Pacienti boli voči pridelenej liečbe zaslepení.
Všetky pacientky podstúpili transvaginálnu ultrasonografiu na druhý deň menštruácie a boli zaradené do štúdie, ak sa nevyskytli žiadne ovariálne cysty väčšie ako 20 mm.
Počet stredných a veľkých folikulov a hrúbka endometria sa hodnotili na desiaty alebo jedenásty deň menštruácie. Hodnotili sa chemické a klinické miery gravidity.
Prvá skupina dostávala 30 mg pioglitazónu denne;druhá skupina dostávala placebo počínajúc druhým dňom menštruácie. Medzi 3. a 7. dňom menštruačného cyklu dostali obe skupiny 150 mgklomiféncitrátTransvaginálna ultrasonografia na 10. alebo 11. deň. Zvážte ľudský choriový gonadotropín (HCG) s následnou intrauterinnou insemináciou (IUI) u žien s hrúbkou endometria väčšou ako 7 mm a folikulmi väčšími ako 16 mm.
V prípade 5-dňového oneskorenia menštruácie sa odobrali vzorky krvi na vyhodnotenie hladín βHCG. Počas štúdie sa hodnotili vedľajšie účinky súvisiace s pioglitazónom a počet folikulov väčší ako 16 mm a hrúbka endometria. Nakoniec sa stanovila stimulácia vaječníkov a miera tehotenstva porovnávané medzi skupinami.
Veľkosť vzorky sa vypočítala pomocou softvéru PASS 11 a porovnal sa priemerný počet folikulov v každej skupine. V predvolenom nastavení sú chyby typu 1 5 % a chyby typu 2 sú 20 %. Odhadovali sme 22 pacientov na skupinu, ale vzhľadom na potenciál opotrebovania, zvažovalo sa 30 účastníkov na skupinu.
Údaje boli vložené do SPSS verzie 16. Na začiatku boli charakteristiky každej skupiny opísané deskriptívnymi štatistickými metódami, vrátane priemerov a štandardných odchýlok pre spojité premenné a numerické plusové frekvencie pre kategorické premenné. Potom, aby sa porovnali kvantitatívne premenné v dvoch študijných skupinách, nezávislé t-testy alebo Mann-Whitney-U testy boli použité po zhodnotení normality pomocou Kolmogorov-Smirnovovho testu. Kvalitatívne premenné boli porovnané pomocou chí-kvadrát testu. Vo všetkých štatistikách sa P-hodnoty menšie ako 0,05 považovali za významné úrovne .
Čo sa týka kritérií zaradenia, štúdie sa zúčastnilo 93 žien, 19 malo vylučovacie kritériá a 13 odstúpilo. Tridsať pacientok bolo klasifikovaných v skupine s placebom a 31 v intervenčnej skupine. Algoritmus CONSORT je znázornený na obrázku 1. Demografické charakteristiky žien sú uvedené v tabuľke 1. Medzi skupinami neboli rozdiely z hľadiska demografických charakteristík a typu neplodnosti. Priemerný vek intervenčnej skupiny bol 28,20 ± 5,46 a vek kontrolnej skupiny bol 27,07 ± 4,18 a rozdiel nebol štatisticky významný Index telesnej hmotnosti (BMI) bol však vyšší v skupine s pioglitazónom.
Tabuľka 2 sumarizuje sonografické nálezy pacientky, ako je počet stredne veľkých folikulov, počet veľkých folikulov, maximálna veľkosť folikulov a hrúbka endometria. Ako je uvedené v tabuľke 2, veľkosť folikulov bola v skupine okrem stredne veľké folikuly.
Informácie o výsledkoch liečby indukcie ovulácie, ako je objem ovulácie, chemická a klinická miera tehotenstva na cyklus, sú uvedené v tabuľke 3. Miery stimulácie vaječníkov a gravidity sa medzi skupinami nelíšili.
Výsledky tejto štúdie ukázali, že medzi pacientkami liečenými pioglitazónom bol významný rozdiel v počte stimulácií ovulácie. Ultrasonografia vykonaná na 10. deň menštruácie ukázala významný nárast priemerného počtu folikulov v intervenčnej skupine. Naše zistenia potvrdzujú zistenia štúdie z roku 2012 o úlohe pioglitazónu pri indukcii ovulácie u hyperinzulinemických pacientok s PCOS [12]. Morley et al. Zvýšená ovulácia bola hlásená aj u pacientok s PCOS užívajúcich pioglitazón [13].
Medzi týmito dvoma študijnými skupinami neboli žiadne rozdiely v miere ovulácie a tehotenstva. Môže to byť spôsobené dĺžkou trvania pioglitazónu používaného pred začatím liečby klomifénom. Ota preukázal, že výsledky z roku 2008 ukázali, že 7 z 9 pacientok, ktoré užívali pioglitazón 12-30 týždňov predtým klomifén otehotnela [14]. Kimova štúdia z roku 2010 preukázala významné zníženie počtu folikulov po podaní pioglitazónu. Okrem toho v jeho štúdii mala pioglitazónová skupina vyššiu mieru klinickej gravidity, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný. Toto zistenie je v rozpore s našimi výsledkami, ale možno ho vysvetliť kritériami výberu pacientov, vrátane pacientov rezistentných na klomifén [15].
Ota ukázal, že pioglitazón môže zlepšiť mieru gravidity u pacientok s PCOS rezistentných na klomifén a dexametazón [14]. Zdá sa, že prípady PCOS s hyperandrogenémiou by sa mali vyberať opatrnejšie. Pacientky v programe Ota majú rôzne hladiny hormónov, čo môže ovplyvniť výsledok liečba pioglitazónom. V našej štúdii sa hladiny hormónov pred a po intervencii významne nelíšili.
V našej štúdii neboli medzi intervenčnou a kontrolnou skupinou žiadne významné rozdiely v počte veľkých folikulov a hrúbke endometria. V intervenčnej skupine však došlo k významnému zvýšeniu počtu stredne veľkých folikulov.
V tejto štúdii mala intervenčná skupina vyšší BMI, čo znamená, že táto skupina môže mať väčšiu pravdepodobnosť vzniku hyperinzulinémie a ovplyvnenia výsledku, hoci tento rozdiel nebol medzi týmito dvoma skupinami štatisticky významný.
U žiadneho z našich pacientov sa nevyskytli vedľajšie účinky. Počas obdobia štúdie sa nevyskytli žiadne štatisticky významné zmeny v testoch funkcie pečene.
Hlavným obmedzením našej štúdie bolo, že štúdia bola navrhnutá ako projekt kontroly prípadov, čo viedlo k rozdielom v BMI medzi týmito dvoma skupinami. Výsledky preto môžu byť ovplyvnené týmto rozdielom. Žiadne podobné štúdie týchto dvoch skupín však V našom regióne sa u pacientov vykonali liekové režimy. Pre účinok pioglitazónu na inzulínovú rezistenciu sa však zdá, že miera úspešnosti sa zvyšuje, ak pacienti pred začatím klomifénovej diéty užívajú pioglitazón dlhší čas. Preto sa odporúča vykonať ďalší výskum určiť najlepší čas na použitie pioglitazónu.
Napriek vyššiemu počtu folikulov v skupine s pioglitazónom naša štúdia nepreukázala žiadny rozdiel v stimulácii vaječníkov a miere tehotenstva medzi týmito dvoma skupinami.
V skutočnosti sme v minulosti účinne liečili špecifické problémy, ako je neplodnosť, krvácanie z dysfunkcie maternice a hirsutizmus. Teraz máme možnosť (a vlastne aj zodpovednosť) poskytnúť intervencie na prevenciu alebo nápravu niektorých metabolických komplikácií neplodnosti (ktoré môže výrazne ovplyvniť celkové zdravie, ako aj kvalitu a kvantitu života).
Čas odoslania: 30. marca 2022