Javascript hazırda brauzerinizdə deaktiv edilib. Javascript deaktiv edildikdə bu vebsaytın bəzi funksiyaları işləməyəcək.
Xüsusi təfərrüatlarınız və xüsusi maraq doğuran dərmanlarınızla qeydiyyatdan keçin və biz geniş məlumat bazamızdakı məqalələrlə təmin etdiyiniz məlumatı uyğunlaşdıracağıq və dərhal PDF nüsxəsini sizə elektron poçtla göndərəcəyik.
Tafere Mulaw Belete Farmakologiya Departamenti, Tibb və Sağlamlıq Elmləri Fakültəsi, Gondar Universiteti, Gondar, Efiopiya Yazışma: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943E-poçt [email protected] Xülasə: Malyariya hər il əhəmiyyətli ölüm hallarına səbəb olan əsas qlobal sağlamlıq problemidir. .Müalicə variantları azdır və malyariyaya qarşı mübarizədə əhəmiyyətli maneə yaradan davamlı parazit suşlarının meydana çıxması ilə böyük çətinlik yaradır. Potensial ictimai sağlamlıq fövqəladə hallarının qarşısını almaq üçün birdoz terapiya, geniş terapevtik potensial və yeni fəaliyyət mexanizmləri ilə yeni antimalarial dərmanlar. təcili olaraq lazımdır. Antimalarial dərmanların hazırlanması mövcud dərmanların modifikasiyasından tutmuş yeni hədəfləri hədəfləyən yeni dərmanların dizaynına qədər müxtəlif yanaşmaları izləyə bilər. Parazit biologiyasında müasir nailiyyətlər və müxtəlif genomik texnologiyaların mövcudluğu geniş spektrli yeni hədəfləri təmin edir. yeni terapevtiklərin inkişafı üçün.Bir neçə perspektivli targnarkotik müdaxiləsi üçün ets son illərdə aşkar edilmişdir. Buna görə də, bu icmalda yeni antimalarial dərmanların kəşfi və inkişafı sahəsində ən son elmi və texnoloji nailiyyətlərə diqqət yetirilir. İndiyə qədər tədqiq edilən ən maraqlı antimalarial hədəf zülallara proteazlar, protein kinazalar, plazmodium şəkəri daxildir. daşıyıcı inhibitorlar, aquaporin 3 inhibitorları, xolin daşıma inhibitorları, dihidroorotat dehidrogenaz inhibitorları, pentadien biosintez inhibitorları, farneziltransferaza inhibitorları və lipid mübadiləsində və DNT replikasiyasında iştirak edən fermentlər. Bu icmal malyariyaya qarşı dərmanların inkişafı üçün yeni molekulyar hədəfləri və onların dərman müqavimətinin inhibitorlarını ümumiləşdirir. , yeni hədəflər, antimalarial dərmanlar, fəaliyyət rejimi, malyariya paraziti
Malyariya xüsusilə Afrikanın cənubunda, Asiya və Cənubi Amerikanın bəzi bölgələrində dağıdıcı parazitar yoluxucu xəstəlikdir. Bir sıra səylərə baxmayaraq, bu gün o, əsasən hamilə qadınlar və uşaqlar arasında xəstələnmə və ölüm hallarının aparıcı səbəblərindən biridir. Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatının məlumatına görə Təşkilatın (ÜST) 2018-ci il hesabatına görə, qlobal miqyasda 228 milyon malyariya hadisəsi və 405,000 ölüm halı qeydə alınıb.Dünya əhalisinin demək olar ki, yarısı malyariya riski altındadır, halların əksəriyyəti (93%) və ölümlər (94%) Afrikada baş verir. Hər il 125 milyon hamilə qadın malyariyaya yoluxma riski altındadır və 5 yaşından kiçik 272.000 uşaq malyariyadan ölür.1 Malyariya həm də əsasən Afrikada yoxsulluğun səbəbi və iqtisadi inkişafa əsas maneədir.2 Müəyyən edilmiş beş növ İnsanlarda malyariyaya səbəb olan plasmodiumlar P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria və P. falciparumdur. Bunlardan Plasmodium falciparum Plasmodiumun ən öldürücü və geniş yayılmış növüdür.3
Effektiv peyvənd olmadıqda, malyariyaya qarşı dərmanların terapevtik istifadəsi malyariya xəstəliyini idarə etmək və qarşısını almaq üçün yeganə yol olaraq qalır. Bir sıra tədqiqatlar göstərmişdir ki, əksər antimalarial dərmanların effektivliyi dərmana davamlı Plasmodium spp.4-də fövqəladə hallar nəticəsində pozulur. mövcud təsdiqlənmiş hədəflərə qarşı yeni antimalarial dərmanların işlənib hazırlanmasını gücləndirən, demək olar ki, bütün mövcud malyariya əleyhinə dərmanlarla bildirilmişdir və ötürülmənin gametofitik mərhələsi eritrositlərdə, xüsusən də davamlı parazit növlərində aseksual çoxalmaya da təsir göstərə bilər.6 Bir neçə ferment, ion kanallar, daşıyıcılar, qarşılıqlı əlaqədə olan molekullar Qırmızı qan hüceyrələrinin (RBC) işğalı və parazitlərin oksidləşdirici stressi, lipid mübadiləsi və hemoglobinin deqradasiyasına cavabdeh olan molekullar sürətlə mutasiyaya uğrayan malyariyaya qarşı yeni antimalarial dərmanların inkişafı üçün açardır. Protozoa üçün yeni hədəflər vəd edir.7
Yeni antimalarial dərmanların potensialı bir neçə tələblə qiymətləndirilir: yeni fəaliyyət rejimi, hazırkı antimalarial dərmanlara qarşı müqavimətin olmaması, birdozla müalicə, həm aseksual qan mərhələsinə, həm də ötürülməyə cavabdeh olan gametositlərə qarşı effektivlik.Bundan əlavə, yeni malyariyaya qarşı dərmanlar infeksiyanın qarşısının alınmasında (kimyoprotektorlar) və qaraciyəri P. vivax hipnotiklərindən (residiv əleyhinə maddələr) təmizləməkdə effektivliyə malik olmalıdır.8
Ənənəvi dərman kəşfi malyariya ilə mübarizə üçün yeni antimalarial dərmanı müəyyən etmək üçün bir sıra yanaşmaları izləyir. Bunlar cari dərman rejimlərinin və formulalarının optimallaşdırılması, mövcud malyariya əleyhinə dərmanların dəyişdirilməsi, təbii məhsulların yoxlanılması, müqaviməti geri qaytaran agentlərin təcrid edilməsi, kombinasiyalı kimyaterapiya yanaşmalarından istifadə və dərmanların hazırlanmasıdır. digər istifadələr üçün.8,9
Yeni antimalarial dərmanları müəyyən etmək üçün istifadə edilən ənənəvi dərman kəşfi üsullarına əlavə olaraq, Plazmodium hüceyrəsinin biologiyası və genomu haqqında biliklərin dərmanlara müqavimət mexanizmlərini aşkar etmək üçün güclü bir vasitə olduğu və yüksək antimalarial və antimalarial aktivliyə malik dərmanların dizaynı potensialına malik olduğu göstərilmişdir.Yeni dərmanlar üçün böyük potensial. Malyariyanın ötürülməsinin dayandırılması potensialı ilə birdəfəlik mübarizə.10 Plasmodium falciparum-un genetik skrininqi aseksual qan fazasının böyüməsi üçün vacib olan 2680 geni müəyyən etdi və bununla da yeni dərmanların hazırlanması üçün vacib olan əsas hüceyrə proseslərini müəyyən etdi.10,11 Yeni. dərmanlar: (i) dərmanlara qarşı müqaviməti aradan qaldırmalı, (ii) sürətlə hərəkət etməli, (iii) xüsusilə uşaqlarda və hamilə qadınlarda təhlükəsiz olmalıdır və (iv) malyariyanı bir dozada müalicə etməlidir.12 Çətinlik bu problemi həll edən dərman tapmaqdır. bütün bu xüsusiyyətlər. Bu baxışın məqsədi bir neçə şirkət tərəfindən öyrənilən malyariya parazitlərinin müalicəsi üçün yeni hədəflər haqqında fikir verməkdir ki, oxucular əvvəlki işlərdən xəbərdar olsunlar.
Hal-hazırda malyariyaya qarşı dərmanların əksəriyyəti simptomatik xəstəliyə səbəb olan malyariya infeksiyasının aseksual mərhələsini hədəf alır. Eritrositdən əvvəlki (qaraciyər) mərhələ cəlbedici deyil, çünki kliniki simptomlar yaranmır. Antimalarial dərmanlar əhəmiyyətli faza selektivliyi nümayiş etdirir (Şəkil 1-ə baxın). Malyariya müalicəsi əsasında 1940-cı illərdən bəri hazırlanmış təbii məhsullar, yarı sintetik və sintetik birləşmələr.13 Mövcud malyariya əleyhinə dərmanlar üç geniş kateqoriyaya bölünür: xinolin törəmələri, antifolatlar və artemisinin törəmələri. Malyariya parazitlərinin bütün növlərini məhv edə biləcək tək dərman hələ kəşf edilməmiş və istehsal edilməmişdir. Buna görə də, malyariya infeksiyasına qarşı təsirli olmaq üçün dərmanların kombinasiyası tez-tez eyni vaxtda tətbiq olunur. Xinolin malyariya müalicəsi üçün ən çox istifadə edilən malyariyaya qarşı dərmandır. Xinkona ağacının qabığından təcrid olunmuş alkaloid olan quinin istifadə edilən ilk antimalarial dərmandır. 17-ci əsrdə xəstəliyi müalicə etmək. 1800-cü illərin ortalarından 1940-cı illərə qədər, quidoqquz malyariya üçün standart müalicə üsulu idi.14 Zəhərliliyə əlavə olaraq, P. falciparum-un dərmana davamlı ştammlarının meydana çıxması kinin terapevtik istifadəsini məhdudlaşdırdı. Bununla belə, xinin hələ də ağır malyariyanın müalicəsində istifadə olunur, əksər hallarda malyariya ilə birlikdə. müalicə müddətini qısaltmaq və yan təsirləri minimuma endirmək üçün ikinci dərman.15,16
Şəkil 1 İnsanlarda Plazmodiumun həyat dövrü. Müxtəlif növ antimalarial dərmanların təsir göstərdiyi parazitlərin mərhələləri və formaları.
1925-ci ildə alman tədqiqatçıları metilen mavisini dəyişdirərək ilk sintetik malyariyaya qarşı dərman olan pamaquini kəşf etdilər. Pamaquin məhdud effektivliyə və toksikliyə malikdir və malyariyanı müalicə etmək üçün istifadə edilə bilməz. Amma pamaquin daha yaxşı antimalarial dərmanlar hazırlamaq üçün qurğuşun birləşmələri təmin edir. Mepakrin (xinakrin) başqadır. İkinci Dünya Müharibəsi zamanı malyariyanın müalicəsində istifadə edilən metilen mavisinin törəməsi.17
Xlorokin İkinci Dünya Müharibəsi zamanı malyariyanı müalicə etmək üçün hazırlanmışdır. Xlorokin effektivliyi, təhlükəsizliyi və aşağı qiymətinə görə malyariya müalicəsi üçün seçilən dərmandır. Lakin onun səmərəsiz istifadəsi tezliklə xlorokinə davamlı P. falciparum növlərinin yaranmasına səbəb oldu. 18 Primaquin hipnozun səbəb olduğu təkrarlanan Plasmodium vivax-ı müalicə etmək üçün terapevtik olaraq istifadə olunur. Primaquin Plasmodium falciparum-a qarşı güclü gameticiddir. Primaquin qlükoza-6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) olan xəstələrdə hemolitik anemiyaya səbəb olur. -P.Gündəlik fəaliyyət.19
Yeni quinolin törəmələri sintez edildi, nəticədə piperakin və amodiakin kimi yeni dərmanlar yarandı. Xlorokin müqaviməti yarandıqdan sonra, xlorokinin fenillə əvəz edilmiş analoqu olan amodiakin, Plasumparaquine0-nin xlorokinə davamlı suşlarına qarşı əla effektivliyini göstərdi. əsas antimalarial dərman Çində 1970-ci ildə hazırlanmışdır. P. falciparum, P. vivax, P. malaria və P. ovale-nin dərmana davamlı suşlarına qarşı təsirlidir. Pironadrin artıq artesunat ilə ACT şəklində mövcuddur, bu da bütün dərmanlara qarşı əla effektivliyini göstərmişdir. malyariya parazitləri.21 Mefloquine 1980-ci illərin ortalarında işlənib hazırlanmışdır və hazırda xlorokinə davamlı ştammlar da daxil olmaqla bütün növlərin törətdiyi malyariyanın kimyəvi profilaktikası üçün tövsiyə olunur.Lakin onun istifadəsi bəzi yan təsirlər və dərmanlara davamlılıq ilə əlaqələndirilir.22 Xinolin mənşəli dərmanlar ilk növbədə parazitin qan mərhələsində hərəkət edir, lakin bəzi antimalarial dərmanlar qaraciyər mərhələsində təsir göstərir.ex parazitin qida vakuollarında hem ilə.Ona görə də hem polimerləşməsi bloklanır.Nəticədə hemoglobinin parçalanması zamanı ayrılan hem toksik səviyyəyə qədər toplanır və zəhərli tullantılarla paraziti öldürür.iyirmi üç
Antifolatlar nukleotidlərin və amin turşularının sintezi üçün vacib olan fol turşusunun sintezini maneə törədən antimalarial dərmanlardır. Antifolatlar eritrositlərdə və hepatositlərdə şizont fazasında Plasmodium növlərinin nüvə bölünməsini bloklayır. Sulfadoksin para-aminobenzoy turşusuna oxşar quruluşa malikdir. (PABA), fol turşusunun tərkib hissəsidir. Onlar nuklein turşusu biosintezində əsas ferment olan dihidrofolat sintazasını inhibə edərək dihidrofolat sintezini maneə törədirlər. iyirmi dörd
Pirimetamin və proguanil Plasmodium növlərinin aseksual formasına təsir edən şizont antimalarial dərmanlardır. Bu preparatlar dihidrofolat reduktaza (DHFR) fermentini maneə törədir, dihidrofolatın amin turşularının və nüvələrin biosintezi üçün vacib olan tetrahidrofolata reduksiyasını maneə törədir. Proguanil siklik guanidinə metabolizə olunan bir ön dərmandır. Proguanil malyariyanın müalicəsində istifadə edilən ilk antifolat preparatıdır. Səbəb odur ki, qırmızı qan hüceyrələri qan dövranına daxil olarkən parazit onları işğal etməzdən əvvəl məhv edir. Həmçinin, proguanil təhlükəsizdir. dərman.Pirimetamin əsasən digər tez təsir edən dərmanlarla birlikdə istifadə olunur.Lakin dərmana davamlılıq səbəbindən onun istifadəsi azalıb.24,25
Atovaquone Plasmodium parazitinin mitoxondrilərini hədəf alan ilk təsdiqlənmiş malyariya əleyhinə dərmandır. Atovaquone sitokrom bc1 kompleksinin sitokrom b hissəsini bloklamaq üçün ubiquinone analoqu kimi fəaliyyət göstərərək elektron daşınmasını maneə törədir. Proguanil ilə birləşdirildikdə atovaquone hamilə qadınlar üçün təhlükəsiz və effektivdir. və uşaqlar.Atovaquone ev sahibinin və ağcaqanadın parazitinin cinsi mərhələsinə qarşı təsirlidir.Beləliklə, o, malyariyanın ağcaqanadlardan insanlara ötürülməsini maneə törədir.Malarone ticarət adı altında proguanil ilə sabit kombinasiya hazırlanmışdır.24,26
Artemisinin 1972-ci ildə Artemisia annua-dan hasil edilmişdir. Artemisinin və onun artemeter, dihidroartemisinin, artemeter və artesunat da daxil olmaqla törəmələri geniş spektrli fəaliyyətə malikdir. Artemisinin qırmızı qan hüceyrələrindəki bütün parazit mərhələlərini, xüsusən inkişafının ilkin mərhələlərində inhibə edir. insanlardan ağcaqanadlara qədər gametositlərin sayı.27 Artemisinin və onun törəmələri xlorokin və mefloqinə davamlı suşlara qarşı təsirlidir. Onlar bütün Plasmodium növlərinə qarşı təhlükəsiz, təsirli və tez təsir göstərən qan şizontlarıdır. Bununla belə, artemisinin qaraciyər gecikməsini təmizləmədi. parazitdir. Bu dərmanların qısa yarı ömrü və zəif bioavailability var, bu da dərmana qarşı müqavimətə gətirib çıxarır və onları monoterapiya kimi səmərəsiz edir. Buna görə də, artemisinin törəmələri digər antimalarial dərmanlarla birlikdə tövsiyə olunur.28
Artemisinin antimalarial təsiri parazit qida veziküllərində artemisinin endoperoksid körpülərinin parçalanması nəticəsində sərbəst radikalların əmələ gəlməsi ilə bağlı ola bilər və bununla da parazit kalsium ATPazını və proteazomunu maneə törədir.29,30 Artemether monoterapiya kimi istifadə olunur. Sürətli ağızdan absorbsiya.Bioavailability. qida iştirakı ilə idarə zaman ikiqat. Sistem dövriyyəsi bir dəfə, artemether bağırsaq və qaraciyər dihidroartemisinin hidroliz olunur.
Artesunate malyariyaya qarşı sürətli təsiri, əhəmiyyətli dərman müqavimətinin olmaması və daha çox suda həll olması səbəbindən yarı sintetik törəmədir. Şiddətli malyariya üçün birinci sıra dərman kimi tövsiyə olunur.31
Tetrasiklinlər və makrolidlər falciparum malyariyasında xininə əlavə müalicə kimi istifadə olunan yavaş təsir göstərən malyariya əleyhinə preparatlardır. Doksisiklin həmçinin yüksək müqavimətə malik olan ərazilərdə kimyaprofilaktika üçün istifadə olunur.32 Malyariyaya qarşı müqavimətlə mübarizə üçün indiki strategiya dərman birləşmələrinin terapevtik istifadəsidir. Bu strategiya keçmişdə sabit kombinasiyalardan istifadə etməklə istifadə edilmişdir. ÜST artemisinin əsaslı kombinasiya müalicəsini (ACT) ağırlaşmamış falsiparum malyariyasının birinci sıra müalicəsi kimi tövsiyə edir. Səbəb dərmanların kombinasiyası dərmana qarşı müqaviməti və yan təsirləri azaltmasıdır.33
ACT parazitləri tez təmizləyən güclü artemisinin komponentini və qalıq parazitləri aradan qaldıran və artemisinin müqavimətini azaldan uzun müddət fəaliyyət göstərən dərmanı ehtiva edir. ÜST tərəfindən tövsiyə olunan ACTs artesunate/amodiaquine, artemether/benzfluorenol, artesunate/mefloquine, artesunate/pirrolidinemisinin, artesunate/pirrolidinemisinin, piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine və artemisinin/piperaquine/primaquine.Chloroquine plus primaquine Plasmodium vivax-ın eradikasiyası üçün birinci sıra dərman olaraq qalır.Quinine + tetracycline/doksisiklin, lakin onun ciddi yan nisbəti var. təsir göstərir və uşaqlarda və hamilə qadınlarda əks göstərişdir34.
Mefloquin, atovaquone/proguanil və ya doksisiklin, qeyri-endemik bölgələrdən endemik ərazilərə səyahət edənlər üçün kimyəvi profilaktika rejimlərində tövsiyə olunur.35 Hamiləlik zamanı sulfadoksin/pirimetamin və amodiakin/sulfadoksinprevensiya mövsümü kimi yüksək riskli qruplarda aralıq profilaktik müalicə tövsiyə olunur. .36 Halofantrin kardiotoksikliyinə görə terapevtik istifadə üçün uyğun deyil. Dapson, mepalilin, amodiakin və sulfanilamidlər yan təsirlərinə görə terapevtik istifadədən çıxarılıb.36,37 Bəzi tanınmış malyariya əleyhinə dərmanlar və onların əlavə təsirləri Cədvəldə verilmişdir. 1.
Hal-hazırda mövcud olan antimalarial dərmanlar Plasmodium növləri və onların sahibləri arasında əsas metabolik yollardakı fərqlərə əsaslanır. Parazitin əsas metabolik yolları, o cümlədən hemin detoksifikasiyası, yağ turşusu sintezi, nuklein turşusu sintezi, yağ turşusu sintezi və oksidləşdirici stress romanlardan bəziləridir. dərman dizaynı üçün saytlar.38,39 Əksər antimalarial dərmanlar bir neçə ildir istifadə olunsa da, dərmanlara davamlılıq səbəbindən onların istifadəsi hazırda məhduddur. Ədəbiyyata görə, məlum dərman hədəflərini maneə törədən heç bir antimalarial dərman aşkar edilməmişdir.7,40 In əksinə, malyariyaya qarşı dərmanların əksəriyyəti heyvanlarda in vivo və ya in vitro model tədqiqatlarında aşkar edilir. Buna görə də əksər antimalarial dərmanların təsir mexanizmi qeyri-müəyyən olaraq qalır. Bundan əlavə, malyariya əleyhinə dərmanların əksəriyyətinə müqavimət mexanizmləri aydın deyil.39
Malyariyaya qarşı mübarizə vektor nəzarəti, təsirli və təhlükəsiz malyariya əleyhinə dərmanlar və effektiv peyvəndlər kimi əlaqələndirilmiş strategiyalar tələb edir. Malyariyadan yüksək ölüm və xəstələnmə hallarını, fövqəladə halları və dərmanlara qarşı müqavimətin yayılmasını, eritrosit olmayan və cinsi mərhələlərə qarşı mövcud malyariya əleyhinə dərmanların səmərəsizliyini nəzərə alaraq , malyariyanın əsas metabolik yollarını anlayaraq yeni antimalarial dərmanların müəyyən edilməsi.Malyariya dərmanları çox vacibdir.parazitlər. Bu məqsədə nail olmaq üçün dərman tədqiqatları yeni qurğuşun birləşmələrini təcrid etmək üçün yeni, təsdiq edilmiş hədəfləri hədəf almalıdır.39,41
Yeni metabolik hədəflərin müəyyən edilməsi zərurəti üçün bir neçə səbəb var. Birincisi, atovaquon və artemisinin törəmə dərmanları istisna olmaqla, malyariyaya qarşı dərmanların əksəriyyəti kimyəvi cəhətdən müxtəlif deyil, bu da çarpaz müqavimətə səbəb ola bilər. İkincisi, geniş müxtəlifliyə görə. güman edilən kemoterapevtik hədəflər, bir çoxu hələ təsdiq edilməmişdir. Təsdiq olunarsa, effektiv və təhlükəsiz olan bəzi birləşmələr əldə edə bilər. Yeni dərman hədəflərinin müəyyən edilməsi və yeni hədəflərə təsir edən yeni birləşmələrin dizaynı bu gün bütün dünyada geniş şəkildə istifadə olunur. mövcud dərmanlara qarşı müqavimətin yaranmasından irəli gələn problemlər.40,41 Buna görə də, Plazmodiumun yeni hədəf zülal-spesifik inhibitorlarının tədqiqi dərman hədəfinin müəyyən edilməsi üçün istifadə edilmişdir. P. falciparum genomunun açılmasından bəri dərman üçün bir neçə yeni hədəf müəyyən edilmişdir. müdaxilə meydana çıxdı. Bu potensial antimalarial dərmanlar əsas metabolitlərin biosintezini, membranın daşınmasını və siqnal sistemlərini və hemoglobinin deqradasiyası proseslərini hədəf alır.40,42
Plazmodium proteaz hər yerdə yayılmış katalitik və tənzimləyici fermentdir, protozoa parazitlərinin və onların törətdiyi xəstəliklərin sağ qalmasında əsas rol oynayır. Peptid bağlarının hidrolizini kataliz edir.43 Malyariya xəstəliyinin patogenezində proteazların rollarına hüceyrə/toxuma nüfuzu daxildir. yayınma, iltihabın aktivləşməsi, eritrositlərin invaziyası, hemoglobinin və digər zülalların parçalanması, autofagiya və parazitlərin inkişafı.44
Malyariya proteazları (qlutamik aspartik turşu, sistein, metal, serin və treonin) perspektivli terapevtik hədəflərdir, çünki malyariya proteazı geninin pozulması hemoglobinin deqradasiyasına və parazitin eritrosit mərhələsinə mane olur.inkişaf.45
Eritrositlərin parçalanması və sonradan merozoitlərin invaziyası malyariya proteazlarını tələb edir. Sintetik peptid (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) Plasmodium falciparum schizont sistein proteazını və onun Pf 68.T-də inkişafını maneə törədir. proteazların parazitin qırmızı qan hüceyrələrinə nüfuz etməsində əsas rol oynadığını göstərir. Buna görə də, proteazlar malyariya əleyhinə dərmanların inkişafı üçün perspektivli hədəfdir.46
Plasmodium falciparum qida vakuollarında bir neçə aspartik proteazlar (plazma proteazları I, II, III, IV) və sistein proteazları (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) göstərildiyi kimi, hemoglobini parçalamaq üçün istifadə olunur. Şəkil 2-də.
Yetişdirilmiş P. falciparum parazitlərinin proteaz inhibitorları leupeptin və E-64 ilə inkubasiyası pozulmamış qlobinin yığılması ilə nəticələndi. Leupeptin sistein və bəzi serin proteazları inhibə edir, lakin E-64 xüsusi olaraq sistein proteazlarını inhibə edir.47,48 İnkubasiyadan sonra. aspartat proteaz inhibitoru pepstatin olan parazitlərin tərkibində qlobin yığılmadı. Bir sıra tədqiqatlar göstərdi ki, sistatin inhibitorları təkcə qlobinin deqradasiyasına mane olmur, həm də hemoglobinin denatürasiyası, qlobindən hemin ayrılması və hemin istehsalı kimi hemoglobinin parçalanmasının ilk mərhələlərini də maneə törədir. .49 Bu nəticələr ilkin mərhələ üçün sistein proteazlarının tələb olunduğunu göstərir. Plasmodium falciparum tərəfindən hemoglobinin deqradasiyasında addımlar. Həm E-64, həm də pepstatin P. falciparumun inkişafını sinergik şəkildə bloklayır. Bununla belə, yalnız E-64 qlobinin hidrolizini bloklayır. 48,49 Flüorometil keton və vinil sulfon kimi bir neçə sistein proteaz inhibitoru P. falciparum artımını və hemoglobin deqrasını maneə törədir.Malyariyanın heyvan modelində flüorometil keton P. vinckei proteazının fəaliyyətini maneə törədir və siçan malyariyasının infeksiyalarının 80%-ni sağaldır. Buna görə də, proteaz inhibitorları malyariya əleyhinə dərmanlar üçün perspektivli namizədlərdir. Sonrakı işlərdə bioloji aktiv falsipain inhibitorları, o cümlədən xalkonotisin və xalkonotifin müəyyən edilmişdir. parazitlərin mübadiləsini və inkişafını bloklayan.50
Serin proteazlar Plasmodium falciparum-un həyat dövrü ərzində şizont yırtığı və eritrositlərin reinvaziyasında iştirak edir. O, bir neçə serin proteaz inhibitorları tərəfindən bloklana bilər və heç bir insan fermentinin homoloqu olmadığı üçün ən yaxşı seçimdir. Streptomyces sp-dən təcrid olunmuş proteaz inhibitoru LK3.malyariya serin proteazını deqradasiya edir.51 Maslin turşusu təbii pentasiklik triterpenoiddir, parazitlərin halqa mərhələsindən şizont mərhələsinə qədər yetişməsini maneə törədir və bununla da merozoitlərin sərbəst buraxılmasına və onların invaziyasına son verir. -2 və falcipain-3.52 statinləri və plazma proteazlarının allofenostatinə əsaslanan inhibitorlar tərəfindən inhibə edilməsi hemoglobinin deqradasiyasının qarşısını alır və parazitləri öldürür. Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-8916 və statchymo, o cümlədən bir neçə sistein proteaz blokerləri mövcuddur. .
Fosfoinositid lipid kinazaları (PIKs) yayılma, sağ qalma, insan alveri və hüceyrədaxili siqnalizasiyanı tənzimləmək üçün lipidləri fosforlaşdıran hər yerdə olan fermentlərdir. 53 parazitdə ən çox öyrənilən PIK sinifləri fosfoinositid 3-kinasetidiolaz (PI3-Kinasediolaz) (PI3K) və 4K-PİK-dir. Bu fermentlərin inhibəsi malyariyanın qarşısının alınması, müalicəsi və aradan qaldırılması üçün arzuolunan fəaliyyət profillərinə malik antimalarial dərmanların inkişafı üçün potensial hədəf kimi müəyyən edilmişdir.54 UCT943, imidazopirazin (KAF156) və aminopiridinlər PI-ni hədəf alan antimalarial birləşmələrin yeni sinfidir. (4)K və host infeksiyasının hər mərhələsində çoxsaylı Plasmodium növlərinin hüceyrədaxili inkişafını maneə törədir. Buna görə də, hədəfləmə (PI3K) və PI(4)K yeni antimalarial dərmanları müəyyən etmək üçün hədəflənmiş dərman kəşfinə əsaslanan yeni yollar aça bilər. KAF156 hazırda Faza II klinik sınaqlarda.55,56 MMV048 P. cynomolgi-yə qarşı yaxşı in vivo profilaktik aktivliyə malik birləşmədir və potensial amildir.s ötürülməni bloklayan dərmandır. MMV048 hazırda Efiopiyada Faza IIa klinik sınaqlarından keçirilir.11
Yoluxmuş qırmızı qan hüceyrələrinin sürətli böyüməsi üçün Plasmodium növləri onların güclü metabolizmini asanlaşdırmaq üçün kifayət qədər miqdarda substrat tələb edir. Beləliklə, parazitlər metabolitlərin qəbulu və çıxarılmasında ana hüceyrə daşıyıcılarından əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənən xüsusi daşıyıcıları təhrik etməklə ev sahibi eritrositləri hazırlayırlar. Buna görə də, nəqliyyatçılar kimi daşıyıcı zülallar və kanallar metabolitlərin, elektrolitlərin və qida maddələrinin daşınmasında mühüm rol oynadıqları üçün potensial hədəflərdir.57 Bunlar qida maddələri üçün davamlı diffuziya yolunu təmin edən Plazmodium səthi anion kanalı (PSAC) və parazitar vakuolyar membrandır (PVM). hüceyrədaxili parazitə.58
PSAC ən perspektivli hədəfdir, çünki o, müxtəlif növ qida maddələrində (hipoksantin, sistein, qlutamin, qlutamat, izolösin, metionin, prolin, tirozin, pantotenik turşu və xolin) aşkar edilir, hüceyrədaxili parazitlərdə əsas rolları əldə edir. PSAC-ların aydın homologiyası yoxdur. məlum host kanal genlərinə.58,59 Floridizin, dantrolen, furosemid və niflunomid güclü anion daşıyıcı blokerlərdir. Qliburid, meglitinid və tolbutamid kimi dərmanlar xolinin parazitlərlə yoluxmuş qırmızı qan hüceyrələrinə daxil olmasını maneə törədir.60,61
Plasmodium falciparum-un qan forması enerji hasilatı üçün demək olar ki, tamamilə qlikolizə əsaslanır, heç bir enerji saxlanmır;o, qlükozanın daimi qəbuluna əsaslanır. Parazit qırmızı qan hüceyrələrinin içərisində təkrarlanma üçün tələb olunan ATP hasil etmək üçün piruvatı laktata çevirir.62 Qlükoza əvvəlcə ev sahibi hüceyrənin qlükoza daşıyıcısı olan GLUT1-in birləşməsi ilə parazitləşmiş eritrositlərə daşınır. eritrosit membranı və parazit tərəfindən törədilən “yeni nüfuzetmə yolu”.63 Qlükoza parazitlərə Plasmodium falciparum heksoza daşıyıcısı (PFHT) tərəfindən daşınır. PFHT bəzi tipik şəkər daşıyıcı xüsusiyyətlərinə malikdir. GLUT1 D-qlükoza üçün seçicidir, PFHT isə daşıya bilir. D-qlükoza və D-fruktoza. Beləliklə, GLUT1 və PFHT-nin substratlarla qarşılıqlı təsirindəki fərqlər PFHT-nin selektiv inhibəsinin yeni antimalarial dərmanların inkişafı üçün perspektivli yeni hədəf olduğunu göstərir.64 Uzun zəncirli O-3-heksoza törəməsi (mürəkkəb 3361) PFHT tərəfindən qlükoza və fruktoza qəbulunu maneə törədir, lakin o, əsas məməli qlükoza və fruktoza daşıyıcıları (GLUT1 və 5) tərəfindən heksozun daşınmasını maneə törətmir. 3-cü birləşmə361 həmçinin PFHT-nin P. vivax tərəfindən qlükoza qəbulunu maneə törətmişdir. Əvvəlki tədqiqatlarda 3361 birləşməsi kulturada P. falciparum-u öldürmüş və siçan modellərində P. berghei reproduksiyasını azalmışdır.65
Plazmodium qan qrupu böyümə və inkişaf üçün anaerob qlikolizdən böyük ölçüdə asılıdır.60 Parazitlə yoluxmuş qırmızı qan hüceyrələri qlükozanı yoluxmamış qırmızı qan hüceyrələrindən 100 dəfə daha sürətli udur. Parazit qlikoliz vasitəsilə qlükozanı laktata çevirərək parazitdən laktat vasitəsilə ixrac olunur: xarici mühitə H+ simportator mexanizmi.66 Laktatın ixracı və qlükoza qəbulu enerji tələbatının, hüceyrədaxili pH-nın və parazit osmotik sabitliyinin qorunması üçün vacibdir.Laktat:H+ simporter sisteminin inhibəsi yeni dərmanların inkişafı üçün perspektivli yeni hədəfdir. MMV007839 və MMV000972 kimi bir neçə birləşmə laktat:H+ daşıyıcısını maneə törətməklə aseksual qan mərhələsindəki P. falciparum parazitlərini öldürür.67
Digər hüceyrə növləri kimi, qırmızı qan hüceyrələri də aşağı daxili Na+ səviyyələrini saxlayırlar.Lakin parazitlər eritrosit membranının keçiriciliyini artırır və Na+ daxil olmasını asanlaşdırır, bu da eritrositlərin sitoplazmik Na+ konsentrasiyasının hüceyrədənkənar mühit səviyyəsinə qədər artmasına səbəb olur.Beləliklə, parazitlər özlərini yüksək Na+ mühitində tapırlar və hüceyrədaxili yerlərdə olmasına baxmayaraq sağ qalmaq üçün aşağı sitoplazmik Na+ səviyyələrini saxlamaq üçün plazma membranından Na+ ionlarını xaric etməlidirlər. Şəkil 3.68-də göstərildiyi kimi parazitin əsas Na+-axınma nasos mexanizmi kimi çıxış edən daşıyıcı (PfATP4), bu daşıyıcının qarşısını alır. malyariya paraziti. 2-ci fazada sipaqamin, 1-ci mərhələdə (+)-SJ733 və 2-ci mərhələdə KAE609 daxil olmaqla bir neçə birləşmə PfATP4.67,69-u hədəf alan təsir mexanizminə malikdir.
Şəkil 3. Siparqamin inhibəsindən sonra yoluxmuş eritrositlərin ölümündə parazitlərin yaratdığı PfATP4 və V tipli H+-ATPazın təklif olunan mexanizmi.
Plazmodium növləri P-tipli ATPase daşıyıcısından istifadə etməklə öz Na+ səviyyələrini idarə edir. O, həmçinin H+-nı oxşar yolla idxal edir. Artan H+ konsentrasiyasını tənzimləmək və hüceyrədaxili pH-nı 7,3 səviyyəsində saxlamaq üçün malyariya paraziti tamamlayıcı V tipli ATPase daşıyıcısından istifadə edir. H+ çıxarmaq. Yeni dərman hazırlamaq perspektivli məqsəddir. MMV253 mutasiya seçimi və bütöv genom ardıcıllığı ilə təsir mexanizmi kimi V tipli H+ ATPazanı inhibə edir.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) məməlilərin hüceyrələrində su və qliserolun hərəkətini asanlaşdıran aquagliserol kanalı zülalıdır. AQP3 parazit infeksiyasına cavab olaraq insan hepatositlərində induksiya olunur və parazitlərin təkrarlanmasında mühüm rol oynayır.AQP3 qliserolun P-yə daxil olmasını təmin edir. berghei və parazitin aseksual eritrosit mərhələsində çoxalmasını asanlaşdırır.72 AQP3-ün genetik tükənməsi P.berghei-nin qaraciyər mərhələsində parazit yükünü əhəmiyyətli dərəcədə azaldır. eritrositlərdə falciparum parasitemia, ana zülalların parazitin müxtəlif həyat mərhələlərində kritik rol oynadığını göstərir.73 Ən maraqlısı odur ki, genetik siçanlarda AQP3-ün pozulması ölümcül deyil, bu da ana zülalın potensial yeni terapevtik hədəfə malik olduğunu göstərir. Bu iş bizim Plasmodium infeksiyasından təsirlənən ana qaraciyər proseslərini başa düşmək və bu proların potensialını vurğulayırgələcək malyariyaya qarşı dərmanlar kimi istifadə olunur.71,72
Fosfolipidlər həm membranların struktur komponentləri, həm də müxtəlif fermentlərin fəaliyyətini tənzimləyən tənzimləyici molekullar kimi Plasmodium falciparum-un eritrositdaxili həyat tsiklində əsas rol oynayır. Bu molekullar qırmızı qan hüceyrələrinin daxilində parazitlərin çoxalması üçün vacibdir. Eritrosit invaziyasından sonra fosfolipid səviyyələri artır, bunlardan fosfatidilxolin onların hüceyrə membranı komponentlərində əsas lipiddir. Parazitlər bir xəbərçi kimi xolin istifadə edərək fosfatidilkolini sintez edir. Bu de novo yol parazitlərin böyüməsi və sağ qalması üçün vacibdir. Xolinin parazitlərə daşınmasını maneə törədir, bioxolini inhibə edir. parazitlərin ölümü ilə nəticələnir.74 II Faza sınaqlarına daxil olmuş bir dərman olan Albitiazolium, əsasən, xolinin parazitə daşınmasını maneə törədir. Xüsusilə, bir inyeksiya yüksək p sağaldıarasitemiya səviyyələri.75,76
Fosfokolin sitidiltransferaza fosfatidilkolinin de novo biosintezində sürəti məhdudlaşdıran mərhələdir.77 Diquaternary ammonium birləşmə G25 və dikationik birləşmə T3 parazitlərdə fosfatidilxolin sintezini maneə törədir. antimalarial dərmanların kəşfi və inkişafında birləşmələr.78,79
Plasmodium növlərinin insan sahiblərində yayılmasında əsas addım pirimidinlər kimi əsas metabolitlərin mövcudluğundan asılı olan parazit DNT-nin geniş və sürətli bölünməsidir. qlikoproteinlər.Nükleotid sintezi iki əsas yolla gedir: xilasetmə yolu və de novo yolu. Dihidroorotat dehidrogenaz (DHODH) dihidroorotatın orotata oksidləşməsini kataliz edən mühüm fermentdir, de novo pirimidin sintezində sürəti məhdudlaşdıran addımdır. malyariya əleyhinə dərmanların inkişafı üçün potensial perspektivli hədəfi təmsil edir.80 İnsan hüceyrələri artıq formalaşmış pirimidinləri xilas etməklə və ya de novo sintez yolu ilə pirimidinləri əldə edirlər. Əgər de novo biosintetik yol maneə törədilsə, hüceyrə xilasetmə yoluna arxalanacaq və hüceyrə ölməyəcək. Bununla belə, parazitlərdə de novo pirimidin biosintezinin maneə törədilməsi bu hüceyrələrin ölümü ilə nəticələnir, çünkimalyariya parazitində pirimidin xilasetmə yolu yoxdur ki, bu da paraziti DHODH tərəfindən inhibəyə qarşı həssas edir.81 DSM190 və DSM265 hazırda 2-ci faza klinik sınaqlarında olan parazit DHODH fermentinin selektiv inhibitorlarıdır. Hal-hazırda Faza 1-də olan davamlı ştamlar.KAF156 (Ganaplacide) hazırda fenilfluorenol ilə Faza 2b klinik sınaqdadır.82
İzoprenoidlər zülalların translyasiyadan sonrakı lipid modifikasiyası və Plasmodium falciparum-un aseksual replikasiyası üçün tələb olunur. İzoprenoidlər iki müstəqil yoldan biri ilə beş karbonlu izopentil difosfatdan (IPP) və ya onun izomerindən, dimetilallil difosfatdan (DMAPP) sintez edilir. cığır və 2C-metil-D-eritritol 4-fosfat (MEP) yolu. Əksər mikroorqanizmlərdə bu iki yol bir-birini istisna edir. Bakteriyalar və Plasmodium falciparum tamamilə MEP yolundan asılıdır, insanlar isə deyil. Buna görə də, fermentlər MEP yolu potensial yeni terapevtik hədəflər kimi tədqiq edilir. Plazmodium falciparum 1-deoksi-ksiluloza-5-fosfat reduktoizomeraz (pfDxr) MEP yolunda sürəti məhdudlaşdıran addımı kataliz edir və bu parazit fermentini yeni antimalarial dərmanların inkişafı üçün perspektivli hədəfə çevirir. .83,84 PfDXR inhibitorları Plasmodium falciparum-u inhibə edir. Plasmodium falciparum böyüyür və insan hüceyrələri üçün toksik deyil. PfDXR potensial yeni hədəfdir.malyariyaya qarşı dərmanların inkişafı.83 Fosmidomisin, MMV019313 və MMV008138 DOXP reduktoizomerazanı, insanlarda olmayan DOXP reduktoizomerazını inhibə edir. Çünki Plasmodiumda zülalların prenilləşməsinin inhibə edilməsi aseksual antimalarial parazitlərin böyüməsini pozduğuna görə, bu hədəf malyariya əleyhinə potensialdır5.
Prenilatlaşdırılmış zülallar veziküllərin daşınması, siqnal ötürülməsi, DNT replikasiyasının tənzimlənməsi və hüceyrə bölünməsi daxil olmaqla, müxtəlif hüceyrə proseslərində mühüm rol oynayır. Bu post-translational modifikasiya hüceyrədaxili zülalların membranlara bağlanmasını asanlaşdırır və zülal-zülal qarşılıqlı əlaqəsini asanlaşdırır. Farneziltransferaza kataliz edir. Farnesil qrupunun, 15 karbonlu izoprenoid lipid vahidinin farnezil pirofosfatdan CaaX motivini ehtiva edən zülalların C-terminusuna köçürülməsi. Farnesiltransferaza malyariyaya qarşı dərmanların inkişafı üçün perspektivli yeni hədəfdir, çünki onun inhibisyonu paraziti öldürür.86
Əvvəllər, farneziltransferaza inhibitoru BMS-388,891 tetrahidroqinolin tərəfindən parazitlərə qarşı müqavimətin təkamülü peptid substratı bağlayan domen zülalında mutasiyalar göstərdi. BMS-339,941 ilə başqa bir tetrahidrokinolin seçimində farnezilat bağlayıcı pirophoda mutasiya aşkar edildi. .Başqa bir araşdırmada P. falciparum-un MMV019066-ya davamlı ştammının farneziltransferaza beta alt bölməsində mutasiyalar aşkar edilmişdir. Modelləşdirmə tədqiqatları göstərmişdir ki, mutasiya kiçik molekulun farnesilasiya aktiv sahəsi ilə əsas qarşılıqlı təsir yerini təhrif edir və nəticədə dərmana qarşı müqavimət yaranır. .87
Yeni dərmanların hazırlanması üçün perspektivli məqsədlərdən biri P. falciparum ribosomunu, eləcə də zülal sintezindən məsul olan tərcümə mexanizminin digər hissələrini bloklamaqdır. Plazmodium növlərinin üç genomu var: nüvə, mitoxondriya və akroplastlar (qalıq xloroplastlardan). Bütün genomların işləməsi üçün tərcümə mexanizmləri tələb olunur. Protein sintezi inhibitorları effektiv antibiotiklər kimi əhəmiyyətli klinik müvəffəqiyyətə malikdir. Doksisiklin, klindamisin və azitromisin malyariyaya qarşı terapevtik faydaya malikdir, çünki onlar parazit mitoxondriyada və aplastoplastlarda ribosomları inhibə edərək, bu orqanoidləri ən interaktiv şəkildə yerinə yetirir88. P. falciparum ribosomu prokaryotlar və eukaryotlar arasında təkamül yolu ilə orta zəmin tutur, onu insan ribosomundan nəzərəçarpacaq dərəcədə fərqləndirir və bununla da mühüm perspektivli yeni hədəfi təmin edir. Plazmodium falciparum uzanma faktoru 2 (pfEF2) GTP-dən asılı olaraq katalizləşən ribosomun tərkib hissəsidir. qarışıqlıq boyunca ribosomlarınRNT-ni aktivləşdirir və eukariotlarda zülal sintezi üçün vacibdir. PfEF2 malyariyaya qarşı dərmanların inkişafı üçün yeni hədəf kimi təcrid edilmişdir.
Zülal sintezinin ləngiməsi Mayanın eukaryotik uzanma faktoru 2-ni inhibə edərək göbələk zülalının sintezini selektiv şəkildə bloklayan təbii məhsul olan sordarinin kəşfini götürün. Eynilə, 80S ribosomunun selektiv inhibitoru olan M5717 (keçmiş DDD107498) hazırda PfEF2 mərhələsindədir. 1 tədqiqat, antimalarial dərmanlar üçün effektiv hədəf kimi PfEF2 potensialını təsdiqləyir.88,90
Şiddətli malyariyanın əsas xüsusiyyətləri parazitlə yoluxmuş eritrositlərin sekvestrasiyası, iltihabı və mikrodamarların tıxanmasıdır. Plazmodium falciparum heparan sulfatdan endotelə və digər qan hüceyrələrinə yapışaraq qan axınının qarşısını alır. Bu anormal hüceyrələrin və patogenin qarşısını alır. -dərmanların qarşılıqlı təsiri bloklanmış qan axını bərpa edir və parazitlərin böyüməsinə təsir göstərir.91
Bir sıra tədqiqatlar göstərmişdir ki, heparindən hazırlanmış anti-yapışan polisaxarid olan sevuparin antitrombini aradan qaldıran təsirə malikdir.Sevuparin eritrositlərə merozoitlərin invaziyasını maneə törədir, yoluxmuş eritrositlərin yoluxmamış və yoluxmuş eritrositlərə bağlanmasını və damarların enfeksiyalı hüceyrələrinə, sevuparinin daha çox bağlanmasına mane olur. Plasmodium falciparum eritrosit membran zülalının 1, Duffy-bağlayıcı sahə 1α (DBL1α) N-terminal hüceyrədənkənar heparan sulfat bağlayan strukturuna və yoluxmuş eritrositlərin sekvestrləşdirilməsində mühüm amil olduğu güman edilir.92,93 Bəzi Cədvəl 2-nin xülasəsi verilir. müxtəlif mərhələlərdə klinik sınaqlar.
Göndərmə vaxtı: 24 mart 2022-ci il