Javascript er for øyeblikket deaktivert i nettleseren din. Noen funksjoner på denne nettsiden vil ikke fungere når javascript er deaktivert.
Registrer deg med dine spesifikke detaljer og spesifikke medisiner av interesse, så vil vi matche informasjonen du gir med artikler i vår omfattende database og umiddelbart sende deg en PDF-kopi.
Tafere Mulaw Belete Institutt for farmakologi, Fakultet for medisin og helsevitenskap, Gondar University, Gondar, Etiopia Korrespondanse: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] Abstrakt: Malaria er et stort globalt helseproblem som forårsaker betydelig dødelighet og sykelighet hvert år .Behandlingsmuligheter er knappe og sterkt utfordret av fremveksten av resistente parasittstammer, som utgjør en betydelig hindring for malariakontroll. For å forhindre potensielle folkehelsekriser, nye malariamedisiner med enkeltdosebehandling, bredt terapeutisk potensial og nye virkningsmekanismer er et presserende behov. Antimalarialegemiddelutvikling kan følge en rekke tilnærminger, alt fra modifikasjon av eksisterende legemidler til utforming av nye legemidler rettet mot nye mål. Moderne fremskritt innen parasittbiologi og tilgjengeligheten av forskjellige genomiske teknologier gir et bredt spekter av nye mål for utvikling av nye terapeutiske midler. Flere lovende målEts for medikamentintervensjon har blitt avslørt de siste årene.Derfor fokuserer denne gjennomgangen på de siste vitenskapelige og teknologiske fremskrittene innen oppdagelsen og utviklingen av nye antimalariamedisiner. De mest interessante antimalariamålproteinene som er studert så langt inkluderer proteaser, proteinkinaser, plasmodiumsukker transporthemmere, aquaporin 3-hemmere, kolintransporthemmere, dihydroorotat-dehydrogenase-hemmere, pentadienbiosyntesehemmere, farnesyltransferasehemmere og enzymer involvert i lipidmetabolisme og DNA-replikasjon. Denne gjennomgangen oppsummerer nye molekylære mål for deres ordhemmende medikamentresistens og utvikling av antimalariamidler. , nye mål, antimalariamedisiner, virkemåte, malariaparasitt
Malaria er en ødeleggende parasittisk infeksjonssykdom, spesielt i Afrika sør for Sahara, deler av Asia og Sør-Amerika. Til tross for flere anstrengelser er den i dag en av de viktigste årsakene til sykelighet og dødelighet, hovedsakelig hos gravide kvinner og barn. I følge World Health Organisasjonens (WHO) 2018-rapport, var det 228 millioner malariatilfeller og 405 000 dødsfall globalt. Nesten halvparten av verdens befolkning er utsatt for malaria, med flertallet av tilfellene (93 %) og dødsfallene (94 %) i Afrika. 125 millioner gravide kvinner risikerer malaria hvert år, og 272 000 barn under 5 år dør av malaria.1 Malaria er også en årsak til fattigdom og et stort hinder for økonomisk utvikling, hovedsakelig i Afrika.2 De fem identifiserte artene av Plasmodium som forårsaker malaria hos mennesker er P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria og P. falciparum. Av disse er Plasmodium falciparum den mest dødelige og utbredte arten av Plasmodium.3
I fravær av en effektiv vaksine er terapeutisk bruk av antimalariamedisiner fortsatt den eneste måten å håndtere og forebygge malariasykdom på. Flere studier har vist at effektiviteten til de fleste antimalariamedisiner er kompromittert av nødsituasjoner i medikamentresistente Plasmodium spp.4 Legemiddelresistens. har blitt rapportert med nesten alle tilgjengelige antimalariamedisiner, noe som forsterker utviklingen av nye antimalariamedisiner mot eksisterende validerte mål og letingen etter Det gametofytiske overføringsstadiet kan også virke på aseksuell spredning i erytrocytter, spesielt hos resistente parasittarter.6 Flere enzymer, ion kanaler, transportører, interagerende molekyler Invasjon av røde blodlegemer (RBC) og molekyler som er ansvarlige for parasittoksidativt stress, lipidmetabolisme og hemoglobinnedbrytning er nøkkelen til utviklingen av nye antimalariamedisiner mot raskt muterende malaria. Lovende nye mål for protozoer.7
Potensialet til nye malariamedisiner vurderes ut fra flere krav: en ny virkemåte, ingen kryssresistens mot nåværende antimalariamedisiner, enkeltdosebehandling, effekt mot både det aseksuelle blodstadiet og gametocyttene som er ansvarlige for overføring. antimalariamedisiner bør ha effekt for å forhindre infeksjon (kjemoprotektanter) og rense leveren for P. vivax hypnotika (anti-tilbakefallsmidler).8
Tradisjonell medikamentoppdagelse følger en rekke tilnærminger for å identifisere et nytt antimalariamiddel for å bekjempe malaria. Disse er optimalisering av gjeldende legemiddelregimer og formuleringer, modifisering av eksisterende antimalariamedisiner, screening av naturlige produkter, isolering av resistensreverserende midler, bruk av kombinasjonskemoterapitilnærminger og utvikling av legemidler. til annen bruk.8,9
I tillegg til tradisjonelle legemiddeloppdagelsesmetoder som brukes for å identifisere nye antimalariamedisiner, har kunnskap om Plasmodium-cellebiologien og genomet vist seg å være et kraftig verktøy for å avdekke legemiddelresistensmekanismer, og har potensial til å designe legemidler med høy antimalaria- og antimalariaaktivitet.Stort potensial for nye medikamenter. Bekjempe malarias overføringsavbruddspotensial en gang for alle.10 Genetisk screening av Plasmodium falciparum identifiserte 2680 gener som er viktige for aseksuell blodfasevekst, og identifiserte dermed sentrale cellulære prosesser som er kritiske for utvikling av nye legemidler.10,11 Nytt medikamenter bør: (i) adressere medikamentresistens, (ii) handle raskt, (iii) være trygge, spesielt hos barn og gravide, og (iv) kurere malaria i en enkeltdose.12 Utfordringen er å finne et legemiddel som adresserer alle disse egenskapene. Formålet med denne anmeldelsen er å gi en idé om nye mål for behandling av malariaparasitter, som studeres av flere selskaper, slik at leserne kan bli informert om tidligere arbeid.
For tiden er de fleste antimalariamedisiner rettet mot det aseksuelle stadiet av malariainfeksjon som forårsaker symptomatisk sykdom. Det pre-erytrocytiske (lever) stadiet forblir uattraktivt fordi ingen kliniske symptomer produseres. Antimalariamedisiner viser betydelig faseselektivitet (se figur 1). Malariabehandling basert på naturlige produkter, semisyntetiske og syntetiske forbindelser utviklet siden 1940-tallet.13 Eksisterende antimalariamedisiner faller inn i tre brede kategorier: kinolinderivater, antifolater og artemisininderivater.Ingen enkelt medikament er ennå oppdaget eller produsert som kan utrydde alle arter av malariaparasitter. Derfor, for å være effektive mot malariainfeksjon, administreres kombinasjoner av medikamenter ofte samtidig. Kinolin er det mest brukte antimalariamiddelet for behandling av malaria. Kinin, et alkaloid isolert fra barken på cinchonatreet, var det første antimalariamiddelet som ble brukt å behandle sykdom på 1600-tallet. Fra midten av 1800-tallet til 1940-tallet, quini var standardbehandlingen for malaria.14 I tillegg til toksisitet har fremveksten av medikamentresistente stammer av P. falciparum begrenset den terapeutiske bruken av kinin. Kinin brukes imidlertid fortsatt til å behandle alvorlig malaria, oftest i kombinasjon med en andre medikament for å forkorte behandlingstiden og minimere bivirkninger.15,16
Figur 1 Plasmodiums livssyklus hos mennesker. Stadier og former for parasitter der ulike typer antimalariamidler virker.
I 1925 oppdaget tyske forskere det første syntetiske malariamedisinen, pamaquin, ved å modifisere metylenblått. Pamaquin har begrenset effekt og toksisitet og kan ikke brukes til å behandle malaria. Men pamaquin gir ledende forbindelser for å utvikle bedre antimalariamedisiner. Mepacrin (kinacrin) er en annen derivat av metylenblått brukt til å behandle malaria under andre verdenskrig.17
Klorokin ble utviklet under andre verdenskrig for å behandle malaria. Klorokin er det foretrukne stoffet for behandling av malaria på grunn av dets effektivitet, sikkerhet og lave kostnader. Men dets irrasjonelle bruk førte snart til fremveksten av klorokin-resistente P. falciparum-arter. 18 Primaquine brukes terapeutisk til å behandle tilbakefallende Plasmodium vivax forårsaket av hypnose. Primaquine er potent gameticid mot Plasmodium falciparum. Primaquine forårsaker hemolytisk anemi hos pasienter med glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel. Dette øker behovet for nye medisiner mot hemolyse. -P.Dagaktivitet.19
Nye kinolinderivater ble syntetisert, noe som resulterte i nye medikamenter som piperakin og amodiakin. Etter fremveksten av klorokinresistens viste amodiakin, en fenylsubstituert analog av klorokin, utmerket effekt mot klorokinresistente stammer av Plasmodium a Falciparinum. basismiddel mot malaria utviklet i Kina i 1970. Det er effektivt mot medikamentresistente stammer av P. falciparum, P. vivax, P. malaria og P. ovale. Pyronadrin er nå tilgjengelig som ACT med artesunat, som har vist utmerket effekt mot alle malariaparasitter.21 Meflokin ble utviklet på midten av 1980-tallet og anbefales i dag for kjemoforebygging av malaria forårsaket av alle arter, inkludert klorokinresistente stammer. Imidlertid er bruken assosiert med noen bivirkninger og medikamentresistens.22 Legemidler avledet av kinoliner. virker først og fremst på parasittens blodstadium, men noen antimalariamedisiner virker på leverstadiet. Disse medikamentene hemmer ved å danne en kompl.eks med hem i parasittens matvakuoler.Derfor blokkeres hempolymerisasjonen.Som et resultat akkumuleres hemet som frigjøres under nedbrytningen av hemoglobin til giftige nivåer, og dreper parasitten med giftig avfall.tjuetre
Antifolater er antimalariamedisiner som hemmer syntesen av folsyre, som er essensielt for syntesen av nukleotider og aminosyrer.Antifolater blokkerer nukleær deling av Plasmodium-arter under schizontfasen i erytrocytter og hepatocytter. Sulfadoksin har en struktur som ligner para-aminobenzosyre (PABA), en komponent av folsyre. De hemmer dihydrofolatsyntesen ved å hemme dihydrofolatsyntase, et nøkkelenzym i nukleinsyrebiosyntesen.tjuefire
Pyrimetamin og proguanil er schizonte antimalariamedisiner som virker på den aseksuelle formen av Plasmodium-arter. Disse stoffene hemmer enzymet dihydrofolatreduktase (DHFR), som hemmer reduksjonen av dihydrofolat til tetrahydrofolat, som er essensielt for biosyntesen av aminosyrer og nukleinsyrer. Proguanil er et prodrug som metaboliseres til syklisk guanidin. Proguanil var det første antifolatmedikamentet som ble brukt i behandlingen av malaria. Årsaken er at det ødelegger de røde blodcellene før parasitten invaderer dem under deres inntreden i blodet. Proguanil er også en trygg medikament.Pyrimetamin brukes hovedsakelig sammen med andre hurtigvirkende legemidler.Men bruken har gått ned på grunn av medikamentresistens.24,25
Atovaquone er det første godkjente antimalarialegemidlet rettet mot mitokondriene til Plasmodium-parasitten. Atovaquone hemmer elektrontransport ved å fungere som en ubikinon-analog for å blokkere cytokrom b-delen av cytokrom bc1-komplekset. Når det kombineres med proguanil, er atovakvon trygt og effektivt for gravide kvinner og barn.Atovaquone er effektivt mot det seksuelle stadiet av parasitten til verten og myggen.Dermed hemmer det overføringen av malaria fra mygg til mennesker.En fast kombinasjon med proguanil utviklet under handelsnavnet Malarone.24,26
Artemisinin ble ekstrahert fra Artemisia annua i 1972. Artemisinin og dets derivater inkludert artemether, dihydroartemisinin, artemether og artesunate har bredspektret aktivitet. Artemisinin hemmer alle parasittstadier i røde blodceller, spesielt i de tidlige stadiene av deres utvikling. Det hemmer også overføringen. av gametocytter fra mennesker til mygg.27 Artemisinin og dets derivater er effektive mot klorokin- og meflokin-resistente stammer. De er sikre, effektive og hurtigvirkende blodschizonter mot alle Plasmodium-arter. Artemisinin fjernet imidlertid ikke leverlatensen til parasitt.Disse legemidlene har kort halveringstid og dårlig biotilgjengelighet, noe som fører til medikamentresistens, noe som gjør dem ineffektive som monoterapi.Derfor anbefales artemisininderivater i kombinasjon med andre antimalariamedisiner.28
Den antimalariaeffekten av artemisinin kan skyldes dannelsen av frie radikaler som er et resultat av spaltningen av artemisinin-endoperoksidbroer i parasittmatvesikler, og dermed hemmer parasitt kalsium ATPase og proteasom.29,30 Artemether brukes som monoterapi.Rask oral absorpsjon.Biotilgjengelighet dobles når det administreres i nærvær av mat. En gang i den systemiske sirkulasjonen, hydrolyseres artemether til dihydroartemisinin i tarmen og leveren.
Artesunate er et semisyntetisk derivat på grunn av dets raske antimalariaeffekt, mangel på betydelig medikamentresistens og større vannløselighet. Anbefales som førstelinjemedikament for alvorlig malaria.31
Tetracykliner og makrolider er saktevirkende antimalariamedisiner som brukes som tilleggsbehandling til kinin ved falciparum malaria.Doksycyklin brukes også til kjemoprofylakse i områder med høy resistens.32 Den nåværende strategien som brukes for å bekjempe antimalariaresistens er terapeutisk bruk av medikamentkombinasjoner. strategi har vært brukt tidligere ved bruk av faste kombinasjoner.WHO anbefaler artemisinin-basert kombinasjonsterapi (ACT) som førstelinjebehandling for ukomplisert falciparum malaria. Årsaken er at kombinasjonen av legemidler reduserer legemiddelresistens og bivirkninger.33
ACT inneholder en potent artemisininkomponent som raskt fjerner parasitter, og et langtidsvirkende medikament som eliminerer gjenværende parasitter og reduserer artemisininresistens. ACTs anbefalt av WHO er artesunat/amodiakin, artemether/benzfluorenol, artesunat/meflokin, artesunate/pyrroltemisin,in piperakin, Artesunate/sulfadoxine/pyrimetamin, artemether/piperaquine og artemisinin/piperaquine/primaquine.Klorokin pluss primakin er fortsatt førstelinjemedikamentet for utryddelse av Plasmodium vivax.Kinin + tetracyklin/doksycyklin har en høy helbredelsesrate, men det har alvorlige bivirkninger. effekter og er kontraindisert hos barn og gravide kvinner34.
Meflokin, atovakvon/proguanil eller doksycyklin anbefales i kjemoprevensjonsregimer for reisende fra ikke-endemiske til endemiske områder.35 Det anbefales intermitterende forebyggende behandling i høyrisikogrupper, inkludert sulfadoksin/pyrimetamin under graviditet og amodiakin/sulfadoksin-pyrimetopamin som sesongbasert sulfadoksin-pyrimetopamin. .36 Halofantrin er ikke egnet for terapeutisk bruk på grunn av dets kardiotoksisitet. Dapson, mepalylin, amodiakin og sulfonamider ble tatt ut av terapeutisk bruk på grunn av deres bivirkninger.36,37 Noen kjente antimalariamedisiner og deres bivirkninger er oppført i tabell 1.
For tiden tilgjengelige antimalariamedisiner er basert på forskjeller i hovedmetabolske veier mellom Plasmodium-arter og deres verter. Parasittens viktigste metabolske veier, inkludert heme-avgiftning, fettsyresyntese, nukleinsyresyntese, fettsyresyntese og oksidativt stress, er noen av de nye. steder for legemiddeldesign.38,39 Selv om de fleste antimalariamedisiner har vært brukt i flere år, er bruken av dem foreløpig begrenset på grunn av legemiddelresistens.I følge litteraturen er det ikke funnet antimalariamedisiner som hemmer kjente legemiddelmål.7,40 I I motsetning til dette er de fleste antimalariamedisiner oppdaget i dyremodellstudier in vivo eller in vitro. Derfor forblir virkemåten til de fleste antimalariamedisiner usikker. Videre er mekanismene for resistens mot de fleste antimalariamedisiner uklare.39
Malariakontroll krever koordinerte strategier som vektorkontroll, effektive og sikre antimalariamedisiner og effektive vaksiner. Med tanke på den høye dødeligheten og sykeligheten av malaria, nødsituasjoner og spredningen av medikamentresistens, ineffektiviteten til eksisterende antimalariamedisiner mot ikke-erytrocytt- og seksuelle stadier , identifikasjon av nye antimalariamedisiner ved å forstå malarias grunnleggende metabolske veier.Malariamedisiner er avgjørende.parasitter.For å nå dette målet bør legemiddelforskningen rette seg mot nye, validerte mål for å isolere nye ledende forbindelser.39,41
Det er flere grunner til behovet for å identifisere nye metabolske mål. For det første, med unntak av atovakvon og artemisinin-avledede legemidler, er de fleste antimalariamedisiner ikke kjemisk forskjellige, noe som kan føre til kryssresistens. For det andre, på grunn av det store utvalget av antatte kjemoterapeutiske mål, mange har ennå ikke blitt validert. Hvis det er validert, kan det gi noen forbindelser som er effektive og trygge. Identifiseringen av nye medikamentmål og utformingen av nye forbindelser som virker på de nye målene er mye brukt over hele verden i dag for å adressere problemer som oppstår fra fremveksten av resistens mot eksisterende medisiner.40,41 Derfor har studiet av nye målproteinspesifikke hemmere av Plasmodium blitt brukt for identifikasjon av medikamentmål.Siden avdukingen av P. falciparum-genomet, har flere nye mål for stoffet intervensjon har dukket opp. Disse potensielle antimalariamidlene retter seg mot nøkkelmetabolittbiosyntese, membrantransport og signalsystemer og hemoglobinnedbrytningsprosesser.40,42
Plasmodiumprotease er et allestedsnærværende katalytisk og regulatorisk enzym som spiller en nøkkelrolle i overlevelsen av protozoiske parasitter og sykdommene de forårsaker. Det katalyserer hydrolysen av peptidbindinger.43 Proteasenes rolle i malariasykdomspatogenesen inkluderer celle/vevspenetrering, immunforsvar. unndragelse, aktivering av betennelse, erytrocyttinvasjon, nedbrytning av hemoglobin og andre proteiner, autofagi og parasittutvikling.44
Malariaproteaser (glutamin asparaginsyre, cystein, metall, serin og treonin) er lovende terapeutiske mål fordi forstyrrelse av malariaproteasegenet hemmer nedbrytningen av hemoglobin og parasittens erytrocyttstadium.utvikling.45
Nedbryting av erytrocytter og påfølgende invasjon av merozoitter krever malariaproteaser.Et syntetisk peptid (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) hemmer Plasmodium falciparum schizont cysteinproteasen Pf 68. Det hemmer utviklingen av parasitt og erytrocytter. antyder at proteaser spiller en nøkkelrolle i parasittens invasjon av røde blodceller. Derfor er proteaser et lovende mål for utvikling av antimalariamedisiner.46
I Plasmodium falciparum matvakuoler har flere asparaginproteaser (plasmaproteaser I, II, III, IV) og cysteinproteaser (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) blitt isolert, brukt til å bryte ned hemoglobin, som vist i figur 2.
Inkubasjon av kultiverte P. falciparum-parasitter med proteasehemmerne leupeptin og E-64 resulterte i akkumulering av unedbrutt globin. Leupeptin hemmer cystein og noen serinproteaser, men E-64 hemmer spesifikt cysteinproteaser.47,48 Etter inkubasjon av parasitter med aspartatproteasehemmeren pepstatin, akkumulerte ikke globin. Flere studier har vist at cystatinhemmere ikke bare hemmer globinnedbrytning, men også hemmer de tidlige trinnene i hemoglobinnedbrytningen, slik som hemoglobindenaturering, hemfrigjøring fra globin og hemproduksjon .49 Disse resultatene tyder på at cysteinproteaser er nødvendige for det innledende stadiet. Trinn i nedbrytningen av hemoglobin av Plasmodium falciparum. Både E-64 og pepstatin blokkerer synergistisk utviklingen av P. falciparum. Imidlertid blokkerte bare E-64 globinhydrolyse. 48,49 Flere cysteinproteasehemmere, som fluormetylketon og vinylsulfon, hemmer P. falciparum-vekst og hemoglobindegradation.I en dyremodell av malaria hemmer fluormetylketon P. vinckei proteaseaktivitet og kurerer 80 % av murine malariainfeksjoner. Derfor er proteasehemmere lovende kandidater for antimalariamedisiner. Etterfølgende arbeid identifiserte biologisk aktive falcipainhemmere og phenothiaezin, inkludert chalenothiaezin som blokkerer parasittmetabolisme og utvikling.50
Serinproteaser er involvert i schizontruptur og erytrocyttrevasjon under Plasmodium falciparums livssyklus. Den kan blokkeres av flere serinproteasehemmere og er det beste valget siden ingen human enzymhomolog er tilgjengelig. Proteasehemmeren LK3 isolert fra Streptomyces sp.bryter ned malariaserinproteasen.51 Maslinsyre er en naturlig pentasyklisk triterpenoid som hemmer modningen av parasitter fra ringstadiet til schizontstadiet, og stopper derved frigjøringen av merozoitter og deres invasjon.En serie potente 2-pyrimidinnitrilhemming av falcipain -2 og falcipain-3.52 statiner og hemming av plasmaproteaser av allofenostatinbaserte hemmere forhindrer hemoglobinnedbrytning og dreper parasitter. Flere cysteinproteaseblokkere er tilgjengelige, inkludert epoksomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-842, WEHI-chymostat og HI-chystat. .
Phosphoinositide lipid kinaser (PIKs) er allestedsnærværende enzymer som fosforylerer lipider for å regulere spredning, overlevelse, trafficking og intracellulær signalering. De mest studerte PIK-klassene i 53 parasitter er fosfoinositide 3-kinase (PI3K) og sitofosylase (PI4-fatidkinase) (PI4-K). Hemming av disse enzymene er identifisert som et potensielt mål for utviklingen av antimalariamedisiner med ønskelige aktivitetsprofiler for forebygging, behandling og eliminering av malaria. (4)K og hemme den intracellulære utviklingen av flere Plasmodium-arter i hvert stadium av vertsinfeksjon. Derfor kan målretting (PI3K) og PI(4)K åpne nye veier basert på målrettet medikamentoppdagelse for å identifisere nye antimalariamedisiner. KAF156 er for tiden i fase II kliniske studier.55,56 MMV048 er en forbindelse med god in vivo profylaktisk aktivitet mot P. cynomolgi og potensiell as et overføringsblokkerende medikament.MMV048 gjennomgår for tiden kliniske fase IIa-studier i Etiopia.11
For rask vekst i infiserte røde blodceller krever Plasmodium-arter tilstrekkelige mengder substrater for å lette deres kraftige metabolisme. Parasitter forbereder således vertserytrocytter ved å indusere spesialiserte transportører som skiller seg betydelig fra vertscelletransportører i opptak og fjerning av metabolitter. Derfor kan transportører som f.eks. bærerproteiner og -kanaler er potensielle mål på grunn av deres viktige roller i transporten av metabolitter, elektrolytter og næringsstoffer.57 Disse er Plasmodium overflateanionkanal (PSAC) og den parasittiske vakuolære membranen (PVM), som gir en kontinuerlig diffusjonsvei for næringsstoffer. inn i den intracellulære parasitten.58
PSAC er det mest lovende målet fordi det finnes i forskjellige typer næringsstoffer (hypoxanthin, cystein, glutamin, glutamat, isoleucin, metionin, prolin, tyrosin, pantotensyre og kolin) for å få nøkkelroller i intracellulære parasitter. PSAC har ingen klar homologi. til kjente vertskanalgener.58,59 Phloridizin, dantrolen, furosemid og niflunomid er potente aniontransportørblokkere.Medikamenter som glyburid, meglitinid og tolbutamid hemmer tilstrømningen av kolin til parasitt-infiserte røde blodceller.60,61
Blodformen av Plasmodium falciparum er nesten helt avhengig av glykolyse for energiproduksjon, uten energilagring;den er avhengig av konstant opptak av glukose. Parasitten omdanner pyruvat til laktat for å produsere ATP, som er nødvendig for replikasjon inne i røde blodceller.62 Glukose transporteres først inn i parasitterte erytrocytter ved en kombinasjon av vertscellens glukosetransportør, GLUT1, i erytrocyttmembranen og en parasitt-indusert 'ny permeasjonsvei'.63 Glukose transporteres inn i parasitter av Plasmodium falciparum heksosetransportøren (PFHT). PFHT har noen typiske sukkertransporterende egenskaper. GLUT1 er selektiv for D-glukose, mens PFHT kan transportere D-glukose og D-fruktose. Forskjeller i GLUT1- og PFHT-interaksjoner med substrater antyder således at selektiv hemming av PFHT er et lovende nytt mål for utviklingen av nye antimalariamedisiner.64 Et langkjedet O-3-heksosederivat (forbindelse). 3361) hemmer glukose- og fruktoseopptaket av PFHT, men det hemmer ikke heksosetransport av de viktigste pattedyrglukose- og fruktosetransportørene (GLUT1 og 5). Forbindelse 3361 hemmet også glukoseopptak av P. vivax av PFHT. I tidligere studier drepte forbindelse 3361 P. falciparum i kultur og reduserte P. berghei-reproduksjonen i musemodeller.65
Plasmodium-blodgruppering er i stor grad avhengig av anaerob glykolyse for vekst og utvikling.60 Parasitt-infiserte røde blodceller absorberer glukose 100 ganger raskere enn uinfiserte røde blodceller. Parasitten metaboliserer glukose gjennom glykolyse til laktat, som eksporteres fra parasitten via laktat: en H+-symportermekanisme inn i det ytre miljø.66 Laktateksport og glukoseopptak er avgjørende for å opprettholde energibehov, intracellulær pH og parasittosmotisk stabilitet.Hemming av laktat:H+ symportersystemet er et lovende nytt mål for utviklingen av nye legemidler. Flere forbindelser, som MMV007839 og MMV000972, dreper aseksuelle P. falciparum-parasitter i blodstadiet ved å hemme laktat:H+-transportøren.67
Som andre celletyper opprettholder røde blodlegemer lave indre Na+-nivåer. Parasitter øker imidlertid permeabiliteten til erytrocyttmembranen og letter Na+-inntrengning, noe som fører til en økning i erytrocyttens cytoplasmatiske Na+-konsentrasjon til nivået av det ekstracellulære mediet. Parasitter dermed befinner seg i høye Na+-medier og må utvise Na+-ioner fra plasmamembranen for å opprettholde lave cytoplasmatiske Na+-nivåer for å overleve til tross for deres tilstedeværelse på intracellulære steder. I dette tilfellet reguleres Na+-tilstrømningen til parasitten ved å bruke P-type ATPase transportør (PfATP4), som fungerer som parasittens primære Na+-utstrømningspumpemekanisme, som vist i figur 3.68, hemmer denne transportøren. Det vil føre til en økning i mengden av Na+ inne i parasitten, som til slutt vil føre til døden til parasitten. malariaparasitt. Flere forbindelser, inkludert sipagamin i fase 2, (+)-SJ733 i fase 1 og KAE609 i fase 2, har en virkningsmekanisme som er rettet mot PfATP4.67,69
Figur 3. Foreslått mekanisme for parasitt-indusert PfATP4 og V-type H+-ATPase ved infisert erytrocyttdød etter cipargaminhemming.
Plasmodium-arter kontrollerer Na+-nivåene sine ved å bruke P-type ATPase-transportøren. Den importerer også H+ gjennom en lignende vei. For å regulere den økende H+-konsentrasjonen og opprettholde en intracellulær pH på 7,3, bruker malariaparasitten en komplementær V-type ATPase-transportør til utvise H+.Å utvikle et nytt medikament er et lovende mål.MMV253 hemmer V-type H+ ATPase som sin virkningsmekanisme ved mutasjonsseleksjon og helgenomsekvensering.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) er et aquaglycerolkanalprotein som letter bevegelsen av vann og glyserol i pattedyrceller.AQP3 induseres i humane hepatocytter som respons på parasittinfeksjon og har en viktig rolle i parasittreplikasjon.AQP3 gir tilgang til glyserol til P berghei og letter parasittens replikasjon i det aseksuelle erytrocyttstadiet.72 Genetisk utarming av AQP3 undertrykte parasittbelastningen signifikant i leverstadiet til P. berghei. Videre reduserte behandling med AQP3-hemmeren auphen P. berghei parasitemibyrden i hepatocytter og P. falciparum parasitemia i erytrocytter, noe som tyder på at vertsproteiner spiller kritiske roller i ulike livsstadier av parasitten .73 Mest spennende er forstyrrelse av AQP3 i genetiske mus ikke dødelig, noe som tyder på at vertsproteinet har et potensielt nytt terapeutisk mål. Dette arbeidet øker vår forståelse av vertsleverprosesser påvirket av Plasmodium-infeksjon og fremhever potensialet til disse processes som fremtidige malariamedisiner.71,72
Fosfolipider spiller en nøkkelrolle i intra-erytrocytt-livssyklusen til Plasmodium falciparum, både som strukturelle komponenter i membraner og som regulatoriske molekyler som regulerer aktivitetene til ulike enzymer. Disse molekylene er essensielle for parasittreproduksjon inne i røde blodceller. Etter invasjon av erytrocytter, fosfolipidnivåer øker, hvorav fosfatidylkolin er hovedlipidet i cellemembrankomponentene deres. Parasitter syntetiserer fosfatidylkolin de novo ved å bruke kolin som en forløper. Denne de novo-veien er kritisk for parasittvekst og overlevelse. Hemmer kolintransport til parasitter og hemmer biofosfatidyl som resulterer i parasittdød.74 Albitiazolium, et medikament som har gått inn i fase II-studier, virker først og fremst ved å hemme transporten av kolin inn i parasitten.Albitiazolium akkumuleres opptil 1000 ganger i Plasmodium og hemmer parasittvekst uten tilbakefall.Det er effektivt ved harde betingelser. Spesielt herdet en enkelt injeksjon høy parasiteminivåer.75,76
Fosfokolincytidyltransferase er det hastighetsbegrensende trinnet i de novo-biosyntesen av fosfatidylkolin.77 Den dikvaternære ammoniumforbindelsen G25 og den indikasjonsforbindelsen T3 hemmer fosfatidylkolinsyntesen i parasitter.G25 er 1000 ganger mindre giftige for pattedyrsceller. forbindelser ved oppdagelse og utvikling av antimalariamedisiner.78,79
Et nøkkeltrinn i spredningen av Plasmodium-arter i menneskelige verter er den omfattende og raske delingen av parasitt-DNA, som avhenger av tilgjengeligheten av essensielle metabolitter som pyrimidiner. I Plasmodium spiller pyrimidinnukleotider en kritisk rolle i syntesen av DNA, fosfolipider og glykoproteiner.Nukleotidsyntese følger to hovedveier: bergingsveien og de novo-veien. Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) er et viktig enzym som katalyserer oksidasjonen av dihydroorotat til orotat, det hastighetsbegrensende trinnet i de novo pyrimidinsyntese, DDH. representerer et potensielt lovende mål for utvikling av antimalariamedisiner.80 Humane celler tilegner seg pyrimidiner ved å redde allerede dannede pyrimidiner eller ved de novo-syntese. Hvis de novo biosynteseveien hemmes, vil cellen stole på bergingsveien og cellen vil ikke dø. Hemming av de novo pyrimidinbiosyntesen i parasitter resulterer imidlertid i døden av disse cellene fordimalariaparasitten mangler en pyrimidin-bergingsvei, noe som gjør parasitten sårbar for hemming av DHODH.81 DSM190 og DSM265 er selektive hemmere av parasitten DHODH-enzymet, som for tiden er i kliniske fase 2-studier.P218 er en DHODH-hemmer som er effektiv mot alle pyrimetaminer. resistente stammer som for tiden er i fase 1.KAF156 (Ganaplacide) er for tiden i en fase 2b klinisk studie med fenylfluorenol.82
Isoprenoider er nødvendig for post-translasjonell lipidmodifisering av proteiner og aseksuell replikering av Plasmodium falciparum.Isoprenoider syntetiseres fra femkarbon-forløperen isopentyldifosfat (IPP) eller dets isomer, dimetylallyldifosfat (DMAPP), ved en av to uavhengige veier. pathway og 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) pathway. I de fleste mikroorganismer utelukker disse to banene hverandre. Bakterier og Plasmodium falciparum er fullstendig avhengige av MEP-banen, mens mennesker ikke er det. Derfor er enzymer i MEP-veien blir utforsket som potensielle nye terapeutiske mål. Plasmodium falciparum 1-deoksy-xylulose-5-fosfatreduktoisomerase (pfDxr) katalyserer det hastighetsbegrensende trinnet i MEP-veien, noe som gjør dette parasittenzymet til et lovende mål for utviklingen av nye antimalariamedisiner .83,84 PfDXR-hemmere hemmer Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum vokser og er ikke-toksisk for humane celler. PfDXR er et potensielt nytt mål iutvikling av antimalariamedisin.83 Fosmidomycin, MMV019313 og MMV008138 hemmer DOXP-reduktoisomerase, et nøkkelenzym i DOXP-veien som er fraværende hos mennesker. Fordi hemming av proteinprenylering i Plasmodium forstyrrer veksten av aseksuelle potensielle a8-antimale parasitter.
Prenylerte proteiner spiller avgjørende roller i en rekke cellulære prosesser, inkludert vesikkeltrafikk, signaltransduksjon, regulering av DNA-replikasjon og celledeling. Denne posttranslasjonelle modifikasjonen letter bindingen av intracellulære proteiner til membraner og letter protein-protein-interaksjoner. Farnesyltransferase katalyserer overføring av farnesylgruppen, en 15-karbon isoprenoid lipidenhet, fra farnesylpyrofosfat til C-terminalen av proteiner som inneholder CaaX-motivet. Farnesyltransferase er et lovende nytt mål for utviklingen av antimalariamedisiner fordi hemmingen dreper parasitten.86
Tidligere har utviklingen av resistens mot parasitter av farnesyltransferase-hemmeren BMS-388.891 tetrahydrokinolin vist mutasjoner i proteinet i det peptidsubstratbindende domenet. Ved seleksjonen av en annen tetrahydrokinolin med BMS-339.941 ble det funnet en mutasjon i farnesyl-pocketpyrophosphate-bindingen. .I en annen studie ble det funnet mutasjoner i farnesyltransferase beta-underenheten til en MMV019066-resistent stamme av P. falciparum. Modelleringsstudier har vist at mutasjonen forvrenger nøkkelinteraksjonsstedet til det lille molekylet med det aktive farnesyleringsstedet, noe som resulterer i medikamentresistens .87
Et av de lovende målene for utvikling av nye medisiner er å blokkere P. falciparum-ribosomet, så vel som andre deler av oversettelsesmaskineriet som er ansvarlig for proteinsyntesen. Plasmodium-arter har tre genomer: kjerne, mitokondrier og akroplaster (fra gjenværende kloroplaster). Alle genomer krever oversettelsesmaskineri for å fungere. Proteinsyntesehemmere har betydelig klinisk suksess som effektive antibiotika.Doksycyklin, clindamycin og azitromycin har antimalaria terapeutisk nytte fordi de hemmer ribosomer i parasitten mitokondrier og aplastoplaster, noe som gjør disse organellene inoperative.88 P. falciparum ribosom opptar en evolusjonær mellomting mellom prokaryoter og eukaryoter, og skiller det markant fra det menneskelige ribosomet og gir dermed et viktig lovende nytt mål. Plasmodium falciparum forlengelsesfaktor 2 (pfEF2) er en komponent av ribosomet som katalyserer translokasjon av GTP av ribosomer langs rotenger RNA og er avgjørende for proteinsyntese i eukaryoter.PfEF2 ble isolert som et nytt mål for utvikling av antimalariamedisiner.87,89
Hemming av proteinsyntese Ta oppdagelsen av sordarin, et naturlig produkt som selektivt blokkerer soppproteinsyntese ved å hemme eukaryotisk forlengelsesfaktor 2 av gjær. Tilsvarende er M5717 (tidligere DDD107498), en selektiv hemmer av 80S ribosomet fase 2, i fase 2-vekselvirkning. 1 studier som validerer potensialet til PfEF2 som et effektivt mål for antimalariamedisiner.88,90
Hovedtrekkene ved alvorlig malaria er sekvestrering av parasittinfiserte erytrocytter, betennelse og blokkering av mikrovaskulatur. Plasmodium falciparum bruker heparansulfat når det fester seg til endotelet og andre blodceller, og forårsaker blokkering av blodstrømmen. Hemmer disse unormale cellene og patogenet. -medikamentinteraksjoner gjenoppretter blokkert blodstrøm og påvirker parasittveksten.91
Flere studier har vist at sevuparin, et anti-adhesjonspolysakkarid laget av heparin, har antitrombin-eliminerende effekter. Sevuparin hemmer merozoittinvasjon i erytrocytter, binding av infiserte erytrocytter til uinfiserte og infiserte erytrocytter, og binding til andre vaskulære celler og andre vaskulære celler. til den N-terminale ekstracellulære heparansulfat-bindende strukturen til Plasmodium falciparum erytrocyttmembranprotein 1, Duffy-bindende-lignende domene 1α (DBL1α), og antas å være en viktig faktor ved sekvestrering av infiserte erytrocytter.92,93 Noen oppsummeringer i tabell 2 kliniske studier i ulike stadier.
Innleggstid: 24. mars 2022