Cynnydd newydd mewn ymchwil a datblygiad cyffuriau gwrthfalaria newydd

Mae Javascript wedi'i analluogi yn eich porwr ar hyn o bryd. Ni fydd rhai nodweddion o'r wefan hon yn gweithio pan fydd javascript wedi'i analluogi.
Cofrestrwch gyda'ch manylion penodol a chyffur o ddiddordeb penodol a byddwn yn paru'r wybodaeth a roddwch ag erthyglau yn ein cronfa ddata helaeth ac yn e-bostio copi PDF atoch yn brydlon.
Tafere Mulaw Belete Adran Ffarmacoleg, Cyfadran Meddygaeth a Gwyddorau Iechyd, Prifysgol Gondar, Gondar, Ethiopia Gohebiaeth: Tafere Mulaw Belete Ffôn +251 918045943E-bost [email protected] Crynodeb: Mae malaria yn broblem iechyd fyd-eang fawr sy'n achosi marwolaethau ac afiachusrwydd sylweddol bob blwyddyn Cyfradd Mae opsiynau triniaeth yn brin ac yn cael eu herio'n fawr gan ymddangosiad mathau o barasitiaid ymwrthol, sy'n rhwystr sylweddol i reoli malaria. Gall datblygu cyffuriau gwrthfalaria ddilyn amrywiaeth o ddulliau, yn amrywio o addasu cyffuriau presennol i ddylunio cyffuriau newydd sy'n targedu targedau newydd. Mae datblygiadau modern mewn bioleg parasitiaid ac argaeledd technolegau genomig gwahanol yn darparu ystod eang o dargedau newydd ar gyfer datblygu therapiwteg newydd.Several promising targets ar gyfer ymyrraeth cyffuriau wedi'u datgelu yn ystod y blynyddoedd diwethaf. atalyddion cludo, atalyddion aquaporin 3, atalyddion cludo colin, atalyddion dehydrogenase dihydroorotate, atalydd biosynthesis pentadiene, atalydd farnesyltransferase ac ensymau sy'n ymwneud â metaboledd lipid a replication DNA.Mae'r adolygiad hwn yn crynhoi targedau moleciwlaidd newydd ar gyfer datblygu cyffuriau antimalarial a'u hatalyddion. Geiriau allweddol: ymwrthedd cyffuriau , targedau newydd, cyffuriau gwrthfalaria, dull gweithredu, parasit malaria
Mae malaria yn glefyd heintus parasitig dinistriol, yn enwedig yn Affrica Is-Sahara, rhannau o Asia a De America.Er gwaethaf sawl ymdrech, heddiw mae'n un o brif achosion morbidrwydd a marwolaethau yn bennaf mewn menywod beichiog a phlant. Yn ôl Iechyd y Byd Adroddiad Sefydliad (WHO) 2018, roedd 228 miliwn o achosion malaria a 405,000 o farwolaethau yn fyd-eang.Mae bron i hanner poblogaeth y byd mewn perygl o gael malaria, gyda mwyafrif yr achosion (93%) a marwolaethau (94%) yn digwydd yn Affrica. Mae 125 miliwn o fenywod beichiog mewn perygl o gael malaria bob blwyddyn, ac mae 272,000 o blant o dan 5 oed yn marw o falaria.1 Mae malaria hefyd yn achos tlodi ac yn rhwystr mawr i ddatblygiad economaidd, yn bennaf yn Affrica.2 Mae’r pum rhywogaeth a nodwyd o Plasmodium sy'n achosi malaria mewn pobl yw P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria a P. falciparum. O'r rhain, Plasmodium falciparum yw'r rhywogaeth fwyaf angheuol a chyffredinol o Plasmodium.3
Yn absenoldeb brechlyn effeithiol, defnydd therapiwtig o gyffuriau gwrth-falaria yw'r unig ffordd o hyd i reoli ac atal clefyd malaria. wedi cael ei adrodd gyda bron pob cyffur gwrthfalaria sydd ar gael, gan atgyfnerthu datblygiad cyffuriau gwrthfalaria newydd yn erbyn targedau dilysedig presennol a chwilio am Gall cam gametoffytig trosglwyddo hefyd weithredu ar ymlediad anrhywiol o fewn erythrocytes, yn enwedig mewn rhywogaethau parasitiaid ymwrthol.6 Sawl ensymau, ion sianeli, cludwyr, moleciwlau sy'n rhyngweithio Mae goresgyniad celloedd gwaed coch (RBC), a moleciwlau sy'n gyfrifol am straen ocsideiddiol parasitiaid, metaboledd lipid, a diraddio haemoglobin yn allweddol i ddatblygiad cyffuriau gwrth-falaria newydd yn erbyn malaria sy'n treiglo'n gyflym.
Mae nifer o ofynion yn barnu potensial cyffuriau gwrth-falaria newydd: dull gweithredu newydd, dim croes-wrthwynebiad i gyffuriau gwrth-falaria cyfredol, triniaeth un dos, effeithiolrwydd yn erbyn y cam gwaed anrhywiol a'r gametocytau sy'n gyfrifol am drosglwyddo. dylai cyffuriau gwrthfalaria fod yn effeithiol o ran atal haint (chemoprotectants) a chlirio P. vivax hypnotics (cyfryngau gwrth-bwlio) yn yr iau/afu.
Mae darganfod cyffuriau traddodiadol yn dilyn nifer o ddulliau o adnabod cyffur gwrth-falaria newydd i frwydro yn erbyn malaria. Mae'r rhain yn cynnwys optimeiddio trefnau a fformwleiddiadau cyffuriau cyfredol, addasu cyffuriau gwrth-falaria sy'n bodoli eisoes, sgrinio cynhyrchion naturiol, ynysu cyfryngau gwrth-wrth-ymwrthedd, defnyddio dulliau cemotherapi cyfunol, a datblygu cyffuriau. at ddefnyddiau eraill.8,9
Yn ogystal â dulliau darganfod cyffuriau traddodiadol a ddefnyddir i adnabod cyffuriau gwrth-falaria newydd, dangoswyd bod gwybodaeth am fioleg celloedd Plasmodium a genom yn arf pwerus ar gyfer datgelu mecanweithiau ymwrthedd i gyffuriau, ac mae ganddo'r potensial i ddylunio cyffuriau â gweithgaredd gwrth-falaria ac antimalarial uchel.Potensial mawr ar gyfer cyffuriau newydd.Ymladd malaria yn tarfu ar draws y potensial unwaith ac am byth.10 Canfu sgrinio genetig o Plasmodium falciparum 2680 o enynnau sy'n bwysig ar gyfer twf gwaed anrhywiol, gan nodi prosesau cellog allweddol sy'n hanfodol ar gyfer datblygu cyffuriau newydd.10,11 Newydd dylai cyffuriau: (i) fynd i'r afael ag ymwrthedd i gyffuriau, (ii) gweithredu'n gyflym, (iii) bod yn ddiogel, yn enwedig mewn plant a menywod beichiog, a (iv) gwella malaria mewn un dos.12 Yr her yw dod o hyd i gyffur sy'n mynd i'r afael â pob un o'r nodweddion hyn.Diben yr adolygiad hwn yw rhoi syniad o dargedau newydd ar gyfer trin parasitiaid malaria, sy'n cael eu hastudio gan sawl cwmni, fel y gellir hysbysu darllenwyr am waith blaenorol.
Ar hyn o bryd, mae'r rhan fwyaf o gyffuriau gwrth-falaria yn targedu cam anrhywiol haint malaria sy'n achosi clefyd symptomatig. Mae'r cam cyn-erythrocytig (afu) yn parhau i fod yn anneniadol oherwydd ni chynhyrchir unrhyw symptomau clinigol. cynhyrchion naturiol, cyfansoddion lled-synthetig a synthetig a ddatblygwyd ers y 1940au.13 Mae cyffuriau gwrth-falaria presennol yn perthyn i dri chategori eang: deilliadau cwinolin, gwrthffoladau a deilliadau artemisinin. Felly, i fod yn effeithiol yn erbyn haint malaria, mae cyfuniadau o gyffuriau yn aml yn cael eu gweinyddu ar yr un pryd.Quinoline yw'r cyffur antimalarial a ddefnyddir fwyaf eang ar gyfer trin malaria.Quinine, alcaloid wedi'i ynysu o risgl y goeden cinchona, oedd y cyffur antimalarial cyntaf a ddefnyddiwyd i drin afiechyd yn yr 17eg ganrif.O ganol y 1800au i'r 1940au, quinaw oedd y driniaeth safonol ar gyfer malaria.14 Yn ogystal â gwenwyndra, mae ymddangosiad straen sy'n gwrthsefyll cyffuriau o P. falciparum wedi cyfyngu ar y defnydd therapiwtig o quinine. Fodd bynnag, mae cwinîn yn dal i gael ei ddefnyddio i drin malaria difrifol, yn fwyaf aml mewn cyfuniad ag a ail gyffur i fyrhau amser triniaeth a lleihau sgil-effeithiau.15,16
Ffigur 1 Cylch bywyd Plasmodium mewn bodau dynol. Cyfnodau a ffurfiau o barasitiaid y mae gwahanol fathau o gyffuriau gwrth-falaria yn gweithredu ynddynt.
Ym 1925, darganfu ymchwilwyr yr Almaen y cyffur antimalarial synthetig cyntaf, pamaquin, trwy addasu methylene blue.Pamaquin wedi cyfyngu ar effeithiolrwydd a gwenwyndra ac ni ellir ei ddefnyddio i drin malaria.But pamaquin yn darparu cyfansoddion plwm i ddatblygu cyffuriau antimalarial gwell.Mepacrine (quinacrine) yn un arall deilliad o methylene glas a ddefnyddiwyd i drin malaria yn ystod yr Ail Ryfel Byd.17
Datblygwyd cloroquine yn ystod yr Ail Ryfel Byd i drin malaria.Chloroquine yw'r cyffur o ddewis ar gyfer trin malaria oherwydd ei effeithiolrwydd, diogelwch a chost isel.Ond yn fuan arweiniodd ei ddefnydd afresymol at ymddangosiad rhywogaethau P. falciparum sy'n gwrthsefyll cloroquine. 18 Defnyddir Primaquine yn therapiwtig i drin Plasmodium vivax atglafychol a achosir gan hypnosis. Mae Primaquine yn gameticidal cryf yn erbyn Plasmodium falciparum.Primaquine yn achosi anemia hemolytig mewn cleifion â diffyg glwcos-6-ffosffad dehydrogenase (G6PD) . -P.Gweithgaredd dyddorol.19
Cafodd deilliadau cwinolin newydd eu syntheseiddio, gan arwain at gyffuriau newydd megis piperaquine ac amodiaquine.Ar ôl ymddangosiad ymwrthedd cloroquine, dangosodd amodiaquine, analog ffenyl-amnewidiol o cloroquine, effeithiolrwydd rhagorol yn erbyn straenau sy'n gwrthsefyll cloroquine o Plasmodium falciparum.20 Mae Pyrronadrine yn Manawlin cyffur antimalarial sylfaen a ddatblygwyd yn Tsieina yn 1970.It yn effeithiol yn erbyn straen sy'n gallu gwrthsefyll cyffuriau o P. falciparum, P. vivax, P. malaria a P. ovale.Pyronadrine bellach ar gael fel ACT gyda artesunate, sydd wedi dangos effeithiolrwydd rhagorol yn erbyn pob parasitiaid malaria.21 Datblygwyd mefloquine yng nghanol y 1980au ac ar hyn o bryd mae'n cael ei argymell ar gyfer cemoprevention malaria a achosir gan bob rhywogaeth, gan gynnwys straeniau sy'n gwrthsefyll cloroquine.Fodd bynnag, mae ei ddefnydd yn gysylltiedig â rhai sgîl-effeithiau ac ymwrthedd i gyffuriau.22 Cyffuriau sy'n deillio o quinoline gweithredu'n bennaf ar gam gwaed y paraseit, ond mae rhai cyffuriau gwrthfalaria yn gweithredu ar gam yr iau. Mae'r cyffuriau hyn yn atal trwy ffurfio complex gyda heme yn y parasit bwyd vacuoles.Therefore, polymerization heme yn blocked.O ganlyniad, mae'r heme a ryddhawyd yn ystod y dadansoddiad o haemoglobin yn cronni i lefelau gwenwynig, gan ladd y paraseit gyda waste.twenty three gwenwynig
Antifolates yn gyffuriau antimalarial sy'n atal y synthesis o asid ffolig, sy'n hanfodol ar gyfer y synthesis o niwcleotidau ac asidau amino.Antifolates bloc rhaniad niwclear o rywogaethau Plasmodium yn ystod y cyfnod schizont mewn erythrocytes a hepatocytes.Sulfadoxine Mae strwythur tebyg i asid para-aminobenzoic (PABA), cydran o asid ffolig. Maent yn atal synthesis dihydrofolate trwy atal synthase dihydrofolate, ensym allweddol mewn biosynthesis asid niwclëig.
Mae pyrimethamine a proguanil yn gyffuriau antimalarial schizont sy'n gweithredu ar ffurf anrhywiol o rywogaethau Plasmodium. Mae'r cyffuriau hyn yn atal yr ensym dihydrofolate reductase (DHFR), sy'n atal lleihau dihydrofolate i tetrahydrofolate, sy'n hanfodol ar gyfer biosynthesis asidau amino ac asidau niwclëig. Proguanil yn prodrug metabolized i guanidine cylchol.Proguanil oedd y cyffur gwrthfolate cyntaf a ddefnyddiwyd wrth drin malaria.Y rheswm yw ei fod yn dinistrio'r celloedd coch y gwaed cyn i'r paraseit ymosod arnynt yn ystod eu mynediad i'r bloodstream.Hefyd, proguanil yn ddiogel drug.Pyrimethamine yn cael ei ddefnyddio'n bennaf gyda chyffuriau eraill sy'n gweithredu'n gyflym. Fodd bynnag, mae ei ddefnydd wedi gostwng oherwydd ymwrthedd cyffuriau.24,25
Atovaquone yw'r cyffur antimalarial cymeradwy cyntaf sy'n targedu mitocondria parasite Plasmodium. Mae Atovaquone yn atal trafnidiaeth electronau trwy weithredu fel analog ubiquinone i rwystro cyfran cytochrome b y cytochrome bc1 complex.When gyfuno â proguanil, atovaquone yn ddiogel ac yn effeithiol ar gyfer merched beichiog ac mae plant.Atovaquone yn effeithiol yn erbyn cam rhywiol paraseit y gwesteiwr a'r mosgito.Felly, mae'n atal trosglwyddo malaria o fosgitos i bobl. Cyfuniad sefydlog gyda proguanil a ddatblygwyd o dan yr enw masnach Malarone.24,26
Echdynnwyd Artemisinin o Artemisia annua yn 1972. Mae gan Artemisinin a'i ddeilliadau gan gynnwys artemether, dihydroartemisinin, artemether a artesunate weithgaredd sbectrwm eang. o gametocytes o fodau dynol i fosgitos.27 Mae artemisinin a'i ddeilliadau yn effeithiol yn erbyn straenau sy'n gwrthsefyll cloroquine- a mefloquine.Maent yn sgitsonau gwaed diogel, effeithiol ac yn gweithredu'n gyflym yn erbyn holl rywogaethau Plasmodium.Fodd bynnag, ni wnaeth artemisinin glirio hwyrni hepatig y parasite.Mae gan y cyffuriau hyn hanner oesau byr a bio-argaeledd gwael, gan arwain at ymwrthedd i gyffuriau, sy'n eu gwneud yn aneffeithiol fel monotherapi.Felly, argymhellir deilliadau artemisinin ar y cyd â chyffuriau antimalarial eraill.
Gall effaith antimalarial artemisinin fod oherwydd y genhedlaeth o radicalau rhydd sy'n deillio o holltiad pontydd endoperocsid artemisinin mewn fesiglau bwyd parasitiaid, a thrwy hynny atal parasitiaid calsiwm ATPase a proteasome.29,30 Artemether yn cael ei ddefnyddio fel monotherapy.Fast oral absorbion.Bioavailability yn dyblu pan gaiff ei weinyddu ym mhresenoldeb bwyd.Unwaith yn y cylchrediad systemig, caiff artemether ei hydrolyzed i dihydroartemisinin yn y perfedd a'r afu.
Mae Artesunate yn ddeilliad lled-synthetig oherwydd ei effaith antimalarial cyflym, diffyg ymwrthedd sylweddol i gyffuriau a mwy o hydoddedd dŵr. Argymhellir fel cyffur llinell gyntaf ar gyfer malaria difrifol.31
Mae tetracyclines a macrolides yn gyffuriau gwrth-falaria sy'n gweithredu'n araf ac a ddefnyddir fel therapi atodol i quinine mewn falciparum malaria.Defnyddir docsicycline hefyd ar gyfer cemoproffylacsis mewn ardaloedd â gwrthiant uchel.32 Y strategaeth gyfredol a ddefnyddir i frwydro yn erbyn ymwrthedd i gyffuriau antimalaraidd yw'r defnydd therapiwtig o gyfuniadau cyffuriau. strategaeth wedi'i defnyddio yn y gorffennol drwy ddefnyddio cyfuniadau sefydlog.WHO yn argymell therapi cyfuniad seiliedig ar artemisinin (ACT) fel y driniaeth llinell gyntaf ar gyfer falciparum malaria syml.Y rheswm yw bod y cyfuniad o gyffuriau yn lleihau ymwrthedd i gyffuriau a sgil-effeithiau.33
Mae ACT yn cynnwys cydran artemisinin cryf sy'n clirio parasitiaid yn gyflym, a chyffur hir-weithredol sy'n dileu parasitiaid gweddilliol ac yn lleihau ymwrthedd artemisinin. piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine ac artemisinin/piperaquine/primaquine.Chloroquine plus primaquine yw'r cyffur rheng flaen o hyd ar gyfer dileu Plasmodium vivax.Quinine + tetracycline/doxycycline, ond mae ganddo gyfradd gwella ochr uchel, ond mae ganddo gyfradd gwella difrifol. effeithiau ac yn cael ei wrthgymeradwyo mewn plant a merched beichiog34.
Argymhellir mefloquine, atovaquone/proguanil, neu doxycycline mewn cyfundrefnau atal cemotherapi ar gyfer teithwyr o ardaloedd nad ydynt yn endemig i ardaloedd endemig.35 Argymhellir triniaeth ataliol ysbeidiol mewn grwpiau risg uchel, gan gynnwys sulfadoxine/pyrimethamine yn ystod beichiogrwydd ac amodiaquine/sulfadoxine-pyrimethamine fel cemomethamine tymhorol .36 Nid yw Halofantrine yn addas ar gyfer defnydd therapiwtig oherwydd ei cardiotoxicity.Dapsone, mepalyline, amodiaquine, a sulfonamides eu tynnu'n ôl o ddefnydd therapiwtig oherwydd eu sgîl-effeithiau.36,37 Mae rhai cyffuriau antimalarial adnabyddus a'u sgîl-effeithiau wedi'u rhestru yn Nhabl 1 .
Mae cyffuriau antimalarial sydd ar gael ar hyn o bryd yn seiliedig ar wahaniaethau mewn llwybrau metabolaidd mawr rhwng rhywogaethau Plasmodium a'u prif lwybrau metabolig hosts.The parasit, gan gynnwys dadwenwyno heme, synthesis asid brasterog, synthesis asid niwclëig, synthesis asid brasterog, a straen ocsideiddiol, yn rhai o'r nofel. safleoedd ar gyfer dylunio cyffuriau.38,39 Er bod y rhan fwyaf o gyffuriau gwrthfalaria wedi'u defnyddio ers sawl blwyddyn, mae eu defnydd yn gyfyngedig ar hyn o bryd oherwydd ymwrthedd i gyffuriau. Yn ôl y llenyddiaeth, ni ddarganfuwyd unrhyw gyffuriau gwrthfalaria sy'n atal targedau cyffuriau hysbys.7,40 Mewn cyferbyniad, mae'r rhan fwyaf o gyffuriau gwrthfalaria yn cael eu darganfod mewn astudiaethau model anifeiliaid in vivo neu in vitro.
Mae rheoli malaria yn gofyn am strategaethau cydgysylltiedig megis rheolaeth fector, cyffuriau gwrth-falaria effeithiol a diogel, a brechlynnau effeithiol. Gan ystyried marwolaethau ac afiachusrwydd uchel malaria, argyfyngau a lledaeniad ymwrthedd i gyffuriau, aneffeithiolrwydd cyffuriau gwrth-falaria presennol yn erbyn cyfnodau anerythrocyte a rhywiol , adnabod cyffuriau gwrthfalaria newydd trwy ddeall llwybrau metabolaidd sylfaenol malaria.Mae meddyginiaethau malaria yn barasitiaid.Er mwyn cyflawni'r nod hwn, dylai ymchwil cyffuriau dargedu targedau newydd, wedi'u dilysu i ynysu cyfansoddion plwm newydd.39,41
Mae yna nifer o resymau dros yr angen i nodi targedau metabolaidd newydd.Yn gyntaf, ac eithrio atovaquone a chyffuriau sy'n deillio o artemisinin, nid yw'r rhan fwyaf o gyffuriau antimalarial yn gemegol amrywiol, a all arwain at draws-ymwrthedd.Second, oherwydd yr amrywiaeth eang o targedau cemotherapiwtig tybiedig, mae llawer ohonynt eto i'w dilysu. Os cânt eu dilysu, efallai y bydd yn cynhyrchu rhai cyfansoddion sy'n effeithiol ac yn ddiogel. Mae nodi targedau cyffuriau newydd a dylunio cyfansoddion newydd sy'n gweithredu ar y targedau newydd yn cael eu defnyddio'n eang heddiw i fynd i'r afael â nhw. problemau sy'n deillio o ymddangosiad ymwrthedd i gyffuriau presennol.40,41 Felly, mae'r astudiaeth o atalyddion protein-benodol targed newydd o Plasmodium wedi'i ddefnyddio ar gyfer adnabod targed cyffuriau.Since the unveiling of the P. falciparum genom, mae nifer o dargedau newydd ar gyfer cyffuriau Mae'r cyffuriau gwrthfalaria posibl hyn yn targedu biosynthesis metabolyn allweddol, systemau cludo a signalau pilenni, a phrosesau diraddio haemoglobin.40,42
Mae plasmodium proteas yn ensym catalytig a rheoleiddiol hollbresennol sy'n chwarae rhan allweddol mewn goroesiad paraseitiaid protosoaidd a'r clefydau y maent yn eu hachosi. osgoi talu, actifadu llid, goresgyniad erythrocyte, dadansoddiad o haemoglobin a phroteinau eraill, awtoffagi, a datblygiad parasitiaid.44
Mae proteasau malaria (asid aspartig glutamig, cystein, metel, serine a threonin) yn dargedau therapiwtig addawol oherwydd bod tarfu ar y genyn malaria proteas yn atal diraddio haemoglobin a chyfnod erythrocyte'r parasit.datblygiad.45
Mae dadansoddiad o erythrocytes a goresgyniad dilynol merozoites yn gofyn am malaria proteases.A peptid synthetig (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) yn atal y Plasmodium falciparum schizont cystein protease Pf 68.It yn atal datblygiad erythrocyte goresgyniad a parasite. yn awgrymu bod proteasau yn chwarae rhan allweddol yn ymlediad y paraseit o gelloedd coch y gwaed. Felly, mae proteasau yn darged addawol ar gyfer datblygiad cyffuriau gwrth-falaria.46
Mewn gwagolau bwyd Plasmodium falciparum, mae nifer o broteasau aspartig (plasma proteases I, II, III, IV) a phroteasau cystein (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) wedi'u hynysu, Fe'u defnyddir i ddiraddio haemoglobin, fel y dangosir yn Ffigur 2.
Arweiniodd deori parasitiaid P. falciparum diwylliedig gyda'r atalyddion proteas leupeptin ac E-64 at gronni globin.Leupeptin heb ei ddiraddio yn atal cystein a rhai proteasau serine, ond mae E-64 yn atal yn benodol proteasau cystein.47,48 Ar ôl deori o barasitiaid gyda'r atalydd proteas aspartate pepstatin, nid oedd globin yn cronni. .49 Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod angen proteasau cystein ar gyfer y cam cychwynnol.Camau yn y diraddio haemoglobin gan Plasmodium falciparum.Both E-64 a pepstatin synergyddol bloc P. falciparum development.However, dim ond E-64 blocio hydrolysis globin. 48,49 Mae nifer o atalyddion proteas cystein, megis fluoromethyl ketone a finyl sulfone, yn atal twf P. falciparum a hemoglobin degradation.Mewn model anifail o falaria, mae ceton fluoromethyl yn atal gweithgaredd protease P. vinckei ac yn iacháu 80% o heintiau malaria murine.Felly, mae atalyddion proteas yn ymgeiswyr addawol ar gyfer cyffuriau antimalarial. sy'n rhwystro metaboledd a datblygiad parasitiaid.50
Mae proteasau serine yn cymryd rhan mewn rhwyg sgitsont ac ail-ymlediad erythrocyte yn ystod cylch bywyd Plasmodium falciparum. Gall gael ei rwystro gan nifer o atalyddion proteas serine a dyma'r dewis gorau gan nad oes homolog ensym dynol ar gael.yn diraddio'r malaria serine protease.51 Mae asid maslinic yn triterpenoid pentacyclic naturiol sy'n atal aeddfedu parasitiaid o'r cyfnod cylch i'r cyfnod schizont, a thrwy hynny yn terfynu rhyddhau merozoites a'u goresgyniad. Cyfres o ataliad nitril 2-pyrimidine cryf o falcipain Statinau -2 a falcipain-3.52 ac ataliad proteasau plasma gan atalyddion seiliedig ar allophenostatin atal diraddio hemoglobin a lladd parasites.Several cystein atalyddion protease ar gael, gan gynnwys Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-916, a chymostatin .
Mae cinesau lipid ffosphoinositide (PIKs) yn ensymau hollbresennol sy'n ffosfforyleiddio lipidau i reoleiddio amlhau, goroesiad, masnachu mewn pobl, a signalau mewngellol. Mae atal yr ensymau hyn wedi'i nodi fel targed posibl ar gyfer datblygu cyffuriau gwrthfalaria gyda phroffiliau gweithgaredd dymunol ar gyfer atal, trin a dileu malaria.54 Mae UCT943, imidazopyrazine (KAF156) ac aminopyridinau yn ddosbarth newydd o gyfansoddion antimalarial sy'n targedu PI. (4)K ac yn atal datblygiad mewngellol rhywogaethau Plasmodium lluosog ar bob cam o'r haint cynhaliol. mewn treialon clinigol Cam II.55,56 Mae MMV048 yn gyfansoddyn gyda gweithgaredd proffylactig in vivo da yn erbyn P. cynomolgi a photensial as cyffur blocio trawsyrru.MMV048 ar hyn o bryd yn cael treialon clinigol Cam IIa yn Ethiopia.11
Ar gyfer twf cyflym mewn celloedd gwaed coch heintiedig, mae angen digon o swbstradau ar rywogaethau Plasmodium i hwyluso eu metaboledd egnïol. mae proteinau a sianeli cludo yn dargedau posibl oherwydd eu rolau pwysig wrth gludo metabolion, electrolytau a maetholion.57 Y rhain yw sianel anion arwyneb Plasmodium (PSAC) a'r bilen wagolar parasitig (PVM), sy'n darparu llwybr tryledu parhaus ar gyfer maetholion i mewn i'r paraseit mewngellol.58
PSAC yw'r targed mwyaf addawol oherwydd ei fod i'w gael mewn gwahanol fathau o faetholion (hypoxanthine, cystein, glutamine, glutamate, isoleucine, methionine, proline, tyrosine, asid pantothenig a cholin) i gaffael rolau allweddol mewn parasitiaid mewngellol. Nid oes ganPSACs homoleg glir i genynnau sianel gwesteiwr hysbys.58,59 Mae Phloridizin, dantrolene, furosemide, a niflunomide yn atalwyr cludwyr anion cryf.
Mae ffurf gwaed Plasmodium falciparum yn dibynnu bron yn gyfan gwbl ar glycolysis ar gyfer cynhyrchu ynni, heb unrhyw storio ynni;mae'n dibynnu ar gymryd glwcos yn gyson. y bilen erythrocyte a 'llwybr treiddiad newydd' a achosir gan barasit.63 Mae'r cludwr hecsos Plasmodium falciparum (PFHT) yn cludo glwcos i barasitiaid (PFHT).Mae gan PFHT rai nodweddion cludwr siwgr nodweddiadol. D-glwcos a D-ffrwctos. Felly, mae gwahaniaethau mewn rhyngweithiadau GLUT1 a PFHT â swbstradau yn awgrymu bod ataliad detholus o PFHT yn darged newydd addawol ar gyfer datblygu cyffuriau gwrthfalaria newydd.64 Deilliad cadwyn hir O-3-hecsos (cyfansoddyn 3361) yn atal cymeriant glwcos a ffrwctos gan PFHT, ond nid yw'n atal cludo hecsos gan y prif gludwyr glwcos a ffrwctos mamalaidd (GLUT1 a 5). Cyfansoddyn 3Roedd 361 hefyd yn atal cymeriant glwcos gan P. vivax o PFHT.Mewn astudiaethau blaenorol, lladdodd cyfansawdd 3361 P. falciparum mewn diwylliant a lleihau atgenhedlu P. bergei mewn modelau llygoden.65
Mae grwpio gwaed Plasmodium yn dibynnu i raddau helaeth ar glycolysis anaerobig ar gyfer twf a datblygiad.60 Mae celloedd coch y gwaed sydd wedi'u heintio â pharasitiaid yn amsugno glwcos 100 gwaith yn gyflymach na chelloedd coch y gwaed heb eu heintio. mecanwaith symporter H+ i'r amgylchedd allanol.66 Mae allforio lactad a chymeriant glwcos yn hanfodol ar gyfer cynnal gofynion egni, pH mewngellol, a sefydlogrwydd osmotig parasitiaid.Lactate:H+ ataliad system symporter yn darged newydd addawol ar gyfer datblygu cyffuriau newydd.
Fel mathau eraill o gelloedd, mae celloedd coch y gwaed yn cynnal lefelau Na+ mewnol isel. Fodd bynnag, mae parasitiaid yn cynyddu athreiddedd y bilen erythrocyte ac yn hwyluso mynediad Na+, gan arwain at gynnydd yn y crynodiad Na+ sytoplasmig erythrocyte i lefel y cyfrwng allgellog. Felly, parasitiaid cael eu hunain mewn cyfryngau Na+ uchel a rhaid iddynt ddiarddel ïonau Na+ o'u pilen plasma i gynnal lefelau cytoplasmig Na+ isel er mwyn goroesi er gwaethaf eu presenoldeb mewn safleoedd mewngellol. cludwr (PfATP4), sy'n gweithredu fel prif fecanwaith pwmp Na+-efflux y parasit, fel y dangosir yn Ffigur 3.68, atal y cludwr hwn Bydd yn arwain at gynnydd yn y swm o Na+ y tu mewn i'r paraseit, a fydd yn y pen draw yn arwain at farwolaeth y parasit malaria.Mae gan nifer o gyfansoddion, gan gynnwys sipagamin yng ngham 2, (+) -SJ733 yng ngham 1, a KAE609 yng ngham 2, fecanwaith gweithredu sy'n targedu PfATP4.67,69
Ffigur 3. Mecanwaith arfaethedig PfATP4 a achosir gan barasit a H+-ATPase math-V mewn marwolaethau erythrocyte heintiedig yn dilyn ataliad cipargamin.
Mae rhywogaethau Plasmodium yn rheoli eu lefelau Na+ trwy ddefnyddio cludwr ATPase math-P. Mae hefyd yn mewnforio H+ trwy lwybr tebyg. diarddel H+.Mae datblygu cyffur newydd yn nod addawol.MMV253 yn atal math V H+ ATPase fel ei fecanwaith gweithredu trwy ddetholiad treiglo a dilyniannu genom cyfan.70,71
Mae Aquaporin-3 (AQP3) yn brotein sianel aquaglycerol sy'n hwyluso symudiad dŵr a glyserol mewn celloedd mamalaidd.AQP3 yn cael ei achosi mewn hepatocytes dynol mewn ymateb i haint parasitiaid ac mae ganddo rôl bwysig mewn ail-greu parasitiaid. Mae AQP3 yn darparu mynediad i glyserol i P bergei ac yn hwyluso atgynhyrchu'r parasit yn y cyfnod erythrocyte anrhywiol.72 Roedd disbyddiad genetig o AQP3 yn atal baich parasitiaid yn sylweddol yng nghyfnod iau P. bergei. Ymhellach, roedd triniaeth â'r atalydd AQP3 auphen wedi lleihau'r baich parasitemia P. bergei mewn hepatocytes a P. parasitemia falciparum mewn erythrocytes, sy'n awgrymu bod proteinau lletyol yn chwarae rhan hanfodol yng nghyfnodau bywyd gwahanol y parasit .73 Yn fwyaf diddorol, nid yw tarfu ar AQP3 mewn llygod genetig yn angheuol, sy'n awgrymu bod gan y protein lletyol darged therapiwtig newydd posibl. dealltwriaeth o brosesau iau lletyol y mae haint Plasmodium yn effeithio arnynt ac yn amlygu potensial y rhain proyn dod i ben fel cyffuriau gwrthfalaria yn y dyfodol.71,72
Mae ffosffolipidau yn chwarae rhan allweddol yng nghylch bywyd mewn-erythrocyte Plasmodium falciparum, fel cydrannau strwythurol pilenni ac fel moleciwlau rheoleiddiol sy'n rheoleiddio gweithgareddau amrywiol foleciwlau ensymau.Mae'r rhain yn hanfodol ar gyfer atgenhedlu parasitiaid y tu mewn i gelloedd coch y gwaed. lefelau ffosffolipid yn cynyddu, a phosphatidylcholine yw'r lipid mawr yn eu cydrannau cellbilen.Parasites syntheseiddio phosphatidylcholine de novo gan ddefnyddio colin fel rhagflaenydd. gan arwain at farwolaeth parasitiaid.74 Mae Albitiazolium, cyffur sydd wedi mynd i mewn i dreialon Cam II, yn gweithio'n bennaf trwy atal cludo colin i'r parasit. conditions.Notably, pigiad sengl halltu uchel tlefelau arasitemia.75,76
Phosphocholine cytidyltransferase yw'r cam sy'n cyfyngu ar gyfraddau yn y biosynthesis de novo o phosphatidylcholine.77 Mae'r cyfansoddyn amoniwm dequaternary G25 a'r cyfansoddyn dicationic T3 yn atal synthesis phosphatidylcholine mewn parasites.G25 yn 1000-plyg yn llai gwenwynig i linellau celloedd mamalaidd arweiniol. cyfansoddion mewn darganfod a datblygu cyffuriau antimalarial.78,79
Cam allweddol yn lledaeniad rhywogaethau Plasmodium mewn gwesteiwyr dynol yw rhaniad helaeth a chyflym o DNA parasitiaid, sy'n dibynnu ar argaeledd metabolion hanfodol megis pyrimidinau.Yn Plasmodium, mae niwcleotidau pyrimidine yn chwarae rhan hanfodol yn y synthesis o DNA, ffosffolipidau a Mae synthesis glycoproteins.Nucleotide yn dilyn dau brif lwybr: mae'r llwybr achub a'r llwybr de novo.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) yn ensym pwysig sy'n cataleiddio ocsidiad dihydroorotate i orotate, y cam sy'n cyfyngu ar gyfradd yn de novo pyrimidine synthesis.Therefore, DHODHHODH cynrychioli targed addawol posibl ar gyfer datblygu cyffuriau gwrthfalaria.80 Mae celloedd dynol yn caffael pyrimidinau trwy achub pyrimidinau sydd eisoes wedi'u ffurfio neu drwy synthesis de novo. Os caiff y llwybr biosynthetig de novo ei atal, bydd y gell yn dibynnu ar y llwybr achub ac ni fydd y gell yn marw. Fodd bynnag, mae atal biosynthesis de novo pyrimidine mewn parasitiaid yn arwain at farwolaeth y celloedd hyn oherwydd bod ynid oes gan barasit malaria lwybr achub pyrimidine, sy'n gwneud y parasit yn agored i gael ei atal gan DHODH.81 Mae DSM190 a DSM265 yn atalyddion detholus o'r ensym DHODH parasit, sydd ar hyn o bryd mewn treialon clinigol Cam 2. Mae P218 yn atalydd DHODH sy'n effeithiol yn erbyn pob pyrimethamine- straenau gwrthiannol ar hyn o bryd yng Ngham 1.KAF156 (Ganaplacide) ar hyn o bryd mewn treial clinigol Cam 2b gyda ffenylfluorenol.82
Mae angen Isoprenoidau ar gyfer addasu lipid ôl-gyfieithu o broteinau ac atgynhyrchu anrhywiol o Plasmodium falciparum.Isoprenoids yn cael eu syntheseiddio o'r pum-carbon rhagflaenydd isopentyl diphosphate (IPP) neu ei isomer, dimethylallyl diphosphate (DMAPP), gan un o ddau llwybrau annibynnol.Mevalonate llwybr a llwybr 2C-methyl-D-erythritol 4-ffosffad (MEP).Yn y rhan fwyaf o ficro-organebau, mae'r ddau lwybr hyn yn annibynnol ar ei gilydd. Mae bacteria a Plasmodium falciparum yn gwbl ddibynnol ar y llwybr MYA, tra nad yw pobl yn. Mae llwybr MYA yn cael ei archwilio fel targedau therapiwtig newydd posibl. Mae Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) yn cataleiddio'r cam sy'n cyfyngu ar gyfradd yn y llwybr MEP, gan wneud yr ensym parasit hwn yn darged addawol ar gyfer datblygu cyffuriau antimalarial newydd .83,84 atalyddion PfDXR atal Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum yn tyfu ac yn nontoxic i gelloedd dynol.PfDXR yn darged newydd posibl yndatblygiad cyffuriau antimalarial.83 Mae Fosmidomycin, MMV019313 a MMV008138 yn atal DOXP reductoisomerase, ensym allweddol o'r llwybr DOXP sy'n absennol mewn bodau dynol. Oherwydd bod ataliad rhag cynyliad protein yn Plasmodium yn amharu ar dwf parasitiaid anrhywiol, mae hwn yn darged antimalarial posibl.85
Mae proteinau wedi'u rhag-gyfieithu yn chwarae rhan hanfodol mewn amrywiaeth o brosesau cellog gan gynnwys masnachu mewn fesiglau, trawsgludiad signal, rheoleiddio atgynhyrchu DNA, a rhannu celloedd. trosglwyddo'r grŵp farnesyl, uned lipid isoprenoid 15-carbon, o farnesyl pyrophosphate i'r C-terminus o broteinau sy'n cynnwys y motif CaaX.Farnesyltransferase yn darged newydd addawol ar gyfer datblygu cyffuriau antimalarial oherwydd ei ataliad lladd y parasit.86
Yn flaenorol, dangosodd esblygiad ymwrthedd i barasitiaid gan yr atalydd farnesyltransferase BMS-388,891 tetrahydroquinoline treigladau yn y protein y parth peptid swbstrad-rhwymo.Yn y dewis o tetrahydroquinoline arall gyda BMS-339,941, darganfuwyd treiglad yn y poced rhwymo pyrophosphate farnesyl .Mewn astudiaeth arall, canfuwyd treigladau yn yr is-uned beta farnesyltransferase o straen sy'n gwrthsefyll MMV019066 o P. falciparum.Mae astudiaethau modelu wedi dangos bod y treiglad yn ystumio safle rhyngweithio allweddol y moleciwl bach gyda'r safle gweithredol farnesylation, gan arwain at ymwrthedd i gyffuriau .87
Un o'r nodau addawol ar gyfer datblygu cyffuriau newydd yw rhwystro'r ribosome P. falciparum, yn ogystal â rhannau eraill o'r peiriannau cyfieithu sy'n gyfrifol am synthesis protein.Mae gan rywogaethau Plasmodium dri genom: cnewyllyn, mitocondria, ac acroplastau (o gloroplastau gweddilliol). Mae angen peiriannau cyfieithu ar bob genom i atalyddion synthesis protein function.Protein yn cael llwyddiant clinigol sylweddol fel gwrthfiotigau effeithiol.Doxycycline, clindamycin, ac azithromycin wedi antimalarial ddefnyddioldeb therapiwtig oherwydd eu bod yn atal y ribosomau yn y mitocondria parasit ac aplastoplastau, gan wneud yr organynnau hyn anweithredol.88 Yn ddiddorol, mae'r Mae ribosom P. falciparum yn meddiannu tir canol esblygiadol rhwng procaryotes ac ewcaryotau, gan ei wahaniaethu'n amlwg oddi wrth y ribosom dynol ac felly'n darparu targed newydd addawol pwysig. o ribosomau ar hyd llanastenger RNA ac mae'n hanfodol ar gyfer synthesis protein yn eukaryotes.PfEF2 ei hynysu fel targed newydd ar gyfer datblygu cyffuriau gwrthfalaria.87,89
Atal synthesis protein Cymerwch ddarganfyddiad sordarin, cynnyrch naturiol sy'n blocio synthesis protein ffwngaidd yn ddetholus trwy atal ffactor ymestyniad ewcaryotig burum 2.Yn yr un modd, mae M5717 (DDD107498 gynt), atalydd dethol o'r 80S sy'n rhyngweithio â ribosom PfEF2, mewn cyfnod ar hyn o bryd. 1 astudiaeth, gan ddilysu potensial PfEF2 fel targed effeithiol ar gyfer cyffuriau gwrth-falaria.88,90
Prif nodweddion malaria difrifol yw atafaelu erythrocytes sydd wedi'u heintio â pharasitiaid, llid, a rhwystr microvasculature.Plasmodium falciparum yn defnyddio sylffad heparan wrth iddo lynu wrth yr endotheliwm a chelloedd gwaed eraill, gan achosi rhwystr i lif y gwaed. Atal y celloedd annormal a'r pathogenau hyn -rhyngweithiadau cyffuriau yn adfer llif gwaed rhwystredig ac yn effeithio ar dwf parasitiaid.91
Mae nifer o astudiaethau wedi dangos bod sevuparin, sef polysacarid gwrth-adlyniad a wneir o heparin, wedi antithrombin-dileu effeithiau.Sevuparin atal ymlediad merozoite i erythrocytes, rhwymo erythrocytes heintiedig i erythrocytes heb eu heintio a heintiedig, a rhwymo i gelloedd endothelaidd fasgwlaidd. i strwythur rhwymo sylffad heparan allgellog N o brotein bilen erythrocyte Plasmodium falciparum 1, parth tebyg i 1α (DBL1α) sy'n rhwymo Duffy, a chredir ei fod yn ffactor pwysig wrth atafaelu erythrocytes heintiedig.92,93 Mae rhai Tabl 2 yn crynhoi treialon clinigol ar wahanol gamau.