Javascript хәзерге вакытта сезнең браузерда сүндерелгән. Javascript сүндерелгәндә бу сайтның кайбер үзенчәлекләре эшләмәячәк.
Сезнең конкрет детальләрегез һәм кызыклы препаратларыгыз белән теркәлегез, һәм без сезнең мәгълүмат базасында мәкаләләр белән тәэмин иткән мәгълүматка туры килербез һәм тиз арада сезгә PDF күчермәсен җибәрербез.
Тафере Мулав Белете Фармакология бүлеге, Медицина һәм Сәламәтлек Фәннәре Факультеты, Гондар Университеты, Гондар, Эфиопия Корреспонденция: Тафере Мулав Белет Теле +251 918045943 Электрон почта [электрон почта белән сакланган] Аннотация: Безгек ел саен зур үлем һәм авыру китереп чыгаручы глобаль сәламәтлек проблемасы. .Мазарияне контрольдә тоту өчен зур киртә булып торучы чыдам чыдам паразит штаммнары барлыкка килү белән дәвалау вариантлары бик аз һәм бик авыр. Халык сәламәтлегенең потенциаль гадәттән тыш хәлләрен булдырмау өчен, бер дозалы терапия белән антималарияле препаратлар, киң терапевтик потенциал, һәм яңа эш механизмнары. Антималарияле наркотиклар үсеше төрле препаратларны куллана ала, булган препаратларны модификацияләүдән алып, яңа максатларга юнәлтелгән яңа препаратлар дизайнына кадәр. Паразит биологиясендә заманча алгарышлар һәм төрле геномик технологияләр булуы яңа максатларның киң ассортиментын тәэмин итә. яңа терапевтика үсеше өченНаркотикларга интервенция өчен соңгы елларда ачылды. Шуңа күрә, бу рецензиядә антималария препаратларын табу һәм үстерүдәге соңгы фәнни-технологик казанышларга игътибар ителә. транспортер ингибиторы, аквапорин 3 ингибиторы, холин транспорт ингибиторы, дихидрооротат дегидроэназ ингибиторы, пентадиен биосинтез ингибиторы, фарнезилтрансфераз ингибиторы һәм липид метаболизмы һәм ДНК репликасы катнашындагы ферментлар. , яңа максатлар, антималария препаратлары, эш режимы, безгек паразиты
Безгек зарарлы паразитик йогышлы авыру, аеруча Сахара Сахара Африка илләрендә, Азия һәм Көньяк Америка өлешләрендә. Берничә тырышлыкка карамастан, бүгенге көндә ул авыру хатын-кызларда һәм балаларда авыру һәм үлемнең төп сәбәпләренең берсе. Бөтендөнья сәламәтлеге мәгълүматлары буенча. Оешма (БСО) 2018 отчеты буенча, бөтен дөнья буенча 228 миллион бездә малярия очрагы һәм 405,000 үлем булган. Дөнья халкының яртысы бездә малярия куркынычы яный, күпчелек очраклар (93%) һәм үлүчеләр (94%) Африкада. Ел саен 125 миллион йөкле хатын-кыз малярия куркынычы астында, һәм 5 яшькә кадәр 272,000 бала маляриядән үлә.1 Малярия шулай ук ярлылыкның сәбәбе һәм икътисадый үсеш өчен төп киртә, нигездә Африкада.2 Ачыкланган биш төр Кешеләрдә безгеләргә китерә торган плазмодиум - P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria һәм P. falciparum. Болардан Пласмодиум фальципарумы Плазмодиумның иң үлемгә китерүче һәм таралган төре.
Эффектив вакцина булмаганда, антималария препаратларын терапевтик куллану малярия авыруларын идарә итү һәм профилактикалау өчен бердәнбер ысул булып кала. Кайбер тикшеренүләр күрсәткәнчә, күпчелек антималария препаратларының эффективлыгы наркоманиягә каршы торучы Плазмодиум спп.4 Наркотикларга каршы тору. Барлык антималария препаратлары белән диярлек хәбәр ителде, яңа антималария препаратлары булган расланган максатларга каршы үсешне көчәйтте һәм тапшыруның гаметофитик этабы эритроцитлар эчендә, аеруча чыдам паразит төрләрендә, эксексуаль таралуга ярдәм итә ала. Берничә фермент, ион. каналлар, ташучылар, үзара тәэсир итүче молекулалар Кызыл кан күзәнәкләренә (РБК) һөҗүм, һәм паразит оксидиатив стресс, липид метаболизмы һәм гемоглобин деградациясе өчен җаваплы молекулалар тиз арада мутациягә каршы яңа антималария препаратлары үсеше өчен ачкыч булып торалар.
Яңа антималария препаратларының потенциалы берничә таләп белән бәяләнә: яңа эш режимы, хәзерге антималария препаратларына каршы тору юк, бер дозалы дәвалау, эксексуаль кан этапларына каршы эффективлык һәм тапшыру өчен җаваплы гаметоцитлар. Моннан тыш, яңа антималария препаратлары инфекцияне (химопротектантлар) профилактикалауда һәм P. vivax гипнотикасының бавырын чистартуда эффектив булырга тиеш .8
Традицион наркотиклар табу бездә маляриягә каршы көрәшү өчен яңа антималария препаратын табу өчен берничә ысул белән эш итә. Болар хәзерге наркотиклар режимын һәм формулаларын оптимальләштерәләр, булган антималария препаратларын үзгәртәләр, табигый продуктларны тикшерәләр, каршы торучы агентларны изоляциялиләр, химия терапиясен кулланалар, һәм даруларны үстерәләр. бүтән куллану өчен.8,9
Яңа антималария препаратларын ачыклау өчен кулланылган традицион наркотиклар табу ысулларына өстәп, Плазмодиум күзәнәк биологиясен һәм геномын белү наркоманиягә каршы тору механизмнарын ачу өчен көчле корал булып күрсәтелде, һәм антималария һәм антималария активлыгы булган препаратлар ясау мөмкинлеге бар.Яңа препаратлар өчен зур потенциал. Маляриянең таралу потенциалына каршы көрәшү.10 Плазмодиум фальципарумын генетик тикшерү канның фазалы үсүе өчен мөһим булган 2680 генны билгеләде, шуның белән яңа дарулар үсеше өчен мөһим булган кәрәзле процессларны ачыклады.10,11 Яңа Наркотиклар: Бу рецензиянең максаты - берничә компания тарафыннан өйрәнелә торган малярия паразитларын дәвалауның яңа максатлары турында идея бирү, укучыларга алдагы эш турында хәбәр итү.
Хәзерге вакытта күпчелек антималария препаратлары симптоматик авыруга китерә торган безгек инфекциясенең эксексуаль этабын максат итеп куялар. Эритроцитка кадәрге (бавыр) этап кызыксыз булып кала, чөнки клиник симптомнар барлыкка килми. табигый продуктлар, ярым синтетик һәм синтетик кушылмалар 1940-нчы еллардан бирле эшләнгән.13 Хәзерге антималария препаратлары өч киң категориягә керәләр: хинолин туемнары, антифолатлар һәм артемисинин туемнары. Бездә бер генә препарат та табылмады һәм бездә малярия паразитларының барлык төрләрен бетерә алмады. Шуңа күрә, безгек инфекциясенә каршы эффектив булыр өчен, наркотиклар комбинациясе бер үк вакытта кулланыла. Квинолин - безгеләрне дәвалау өчен иң киң кулланылган антималария препараты. XVII гасырда авыруны дәвалау. 1800-нче еллар уртасыннан 1940-нчы елларга кадәртугызы безгеләрне стандарт дәвалау иде.14 Агулануга өстәп, П.Фальципарумның наркотикларга чыдам штаммнары барлыкка килү хинин терапевтик куллануны чикләде. Шулай да, хинин авыр малярияне дәвалау өчен кулланыла, еш кына а белән берлектә. дәвалау вакытын кыскарту һәм начар йогынтысын киметү өчен икенче препарат.15,16
Рәсем 1 Кешеләрдә Плазмодиумның яшәү циклы. Төрле антималария препаратлары эшләгән паразитларның этаплары һәм формалары.
1925-нче елда, немец тикшерүчеләре метилен зәңгәрен үзгәртеп, беренче синтетик антималария препаратын таптылар. Памакин эффективлыгы һәм токсиклылыгы чикләнгән һәм безгеләрне дәвалау өчен кулланылмый. Ләкин памакин антималария препаратларын яхшырак үстерү өчен кургаш кушылмалары бирә. Икенче бөтендөнья сугышы вакытында безгеләрне дәвалау өчен кулланылган метилен зәңгәр туемы
Хлорокин Икенче бөтендөнья сугышы вакытында безгеләрне дәвалау өчен эшләнде. Хлорокин - малярияне эффективлыгы, куркынычсызлыгы һәм аз чыгымнары аркасында дәвалау өчен сайлау препараты. Ләкин тиз арада аны акылсыз куллану хлорокинга чыдам П фальципарум төрләренең барлыкка килүенә китерде. 18 Примакин терапевтик рәвештә гипноз аркасында килеп чыккан Пласмодиум виваксын дәвалау өчен кулланыла. Примакин Пласмодиум фальципарумына каршы көчле гаметицид. Примакин глюкоза-6-фосфат дегидроэназ (G6PD) җитешсезлеге булган пациентларда гемолитик анемиягә китерә. Көндәлек эшчәнлек.19
Яңа хинолин туемнары синтезланган, нәтиҗәдә пиперакин һәм амодиакин кебек яңа препаратлар барлыкка килгән. Хлорокинга каршы тору барлыкка килгәннән соң, хлорокинның фенил белән алмаштырылган аналогы, Пласмодиум фальципарумының хлорокинга чыдам чыганакларына каршы яхшы эффективлык күрсәтте. төп антималария препараты Кытайда 1970-нче елда эшләнгән. Бу P. falciparum, P. vivax, P. малярия һәм P. ovale наркоманиясенә каршы эффектив. малярия паразитлары.21 Мефлокин 1980-нче еллар уртасында эшләнде һәм хәзерге вакытта барлык төрләр, шул исәптән хлорокинга чыдам чыганаклар китереп чыгарган малярияне химопревенцияләү өчен тәкъдим ителә. Шулай да, аны куллану кайбер начар йогынты һәм наркоманиягә бәйле. беренче чиратта паразитның кан стадиясендә эшләгез, ләкин кайбер антималария препаратлары бавыр стадиясендә эшлиләр.элеккеге гем белән паразитның азык вакуолларында. Шуңа күрә гем полимеризациясе блокланган. Нәтиҗәдә, гемоглобин ватылу вакытында чыгарылган гем агулы дәрәҗәгә җыела, паразитны агулы калдыклар белән үтерә. Егерме өч
Антифолатлар - нуклеотидлар һәм аминокислоталар синтезы өчен кирәк булган фолик кислотасы синтезын тоткарлаучы антималарияле препаратлар. (ПАБА), фолик кислотасы компоненты. Алар дихидрофолат синтезын тыялар, нуклеин кислотасы биосинтезының төп ферменты.
Пириметамин һәм прогуанил - шизонт антималария препаратлары, алар Пласмодиум төрләренең асексуаль формасында эш итәләр. Бу препаратлар дихидрофолат редуктивы (DHFR) ферментын тыя, бу аминокислоталар һәм нуклеин кислоталарының биосинтезы өчен кирәк. Прогуанил - цикллы гуанидинга метаболизацияләнгән продукт. Прогуанил безгеләрне дәвалауда кулланылган беренче антифолат препарат булды. Сәбәбе - кызыл кан күзәнәкләрен паразит аларга кергәнче юкка чыгара. Моннан тыш, прогуанил - куркынычсыз әйбер. препарат. Пириметамин, нигездә, башка тиз эш итүче препаратлар белән кулланыла. Шулай да, наркотикларга каршы тору аркасында аны куллану кимеде.24,25
Атовакон - Пласмодиум паразитының митохондриясенә каршы беренче расланган антималария препараты. Атовакон bc1 цитохромының цитохром б өлешен блоклау өчен электрон транспортны тыя. Прогуанил белән кушылгач, атовакон куркынычсыз һәм эффектив. һәм балалар.Атовакон хуҗа һәм чикерткә паразитының сексуаль этабына каршы эффектив. Шуңа күрә ул малярияне чикерткәләрдән кешеләргә таратуны тыя. Маларон сәүдә исеме астында эшләнгән прогуанил белән тотрыклы кушылма.24,26
Артемисинин 1972-нче елда Artemisia annua-дан алынган. Артемисинин һәм аннан ясалган әйберләр, шул исәптән артеметер, дихидроартемисинин, артеметер һәм артезунат киң спектр активлыгына ия. кешеләрдән чебиләргә кадәр гаметоцитлар.27 Артемисинин һәм аннан ясалган әйберләр хлорокинга һәм мефлокинга чыдам чыганакларга каршы эффектив. Алар барлык Плазмодиум төрләренә каршы куркынычсыз, эффектив һәм тиз эш итүче кан шизонтлары. Шулай да, артемисинин бавырның яшеренлеген чистартмады. паразит. Бу препаратларның кыска ярты гомере һәм биоавеллылыгы начар, бу наркотикларга каршы тора, монотерапия кебек нәтиҗәсез итә. Шуңа күрә, артемисинин туемнары башка антималария препаратлары белән берлектә тәкъдим ителә.28
Артемисининның антималарияле эффекты паразит азык весикулаларында артемисинин эндопероксид күперләренең ярылуы нәтиҗәсендә ирекле радикаллар барлыкка килү аркасында булырга мөмкин, шуның белән паразит кальций ATPase һәм протеазома тыела.29,30 Артеметер монотерапия буларак кулланыла. Тиз авызны үзләштерү. Азык булганда кулланылганда икеләтә. Системалы әйләнештә артеметер эчәк һәм бавырдагы диhидроартемисининга гидролизацияләнә.
Артезунат - антималария тизлеге, наркотикларга каршы торуның зурлыгы һәм суда эретүчәнлеге аркасында ярым синтетик тудыру. Каты малярия өчен беренче чираттагы дару буларак тәкъдим ителә.31
Тетрациклиннар һәм макролидлар әкрен эш итүче антималария препаратлары, фальципарум маляриясендә хининга кушылучы терапия буларак кулланыла. Доксициклин шулай ук югары каршылыклы өлкәләрдә химопрофилаксия өчен кулланыла.32 Антималариягә каршы наркотикларга каршы көрәшү өчен кулланылган хәзерге стратегия - наркоманиянең терапевтик куллануы. Стратегия үткәндә тоташтырылган комбинацияләр ярдәмендә кулланылган. Кем артемисининга нигезләнгән комбинация терапиясен (ACT) катлаулы фальципарум маляриясен дәвалау өчен тәкъдим итә. Сәбәбе - наркотикларның кушылуы наркоманиягә һәм начар йогынтыга китерә.33
ACT үз эчендә паразитларны тиз арада чистарта торган көчле артемисинин компонентын һәм калдыклы паразитларны юкка чыгаручы һәм артемисинин каршылыгын киметүче озак вакытлы препаратны үз эченә ала. БСО тәкъдим иткән ACTлар артезунат / амодиакин, артеметер / бензфлуоренол, артезунат / мефлокин, артесунат / пирролидин пиперакин, Артезунат / сульфадоксин / пириметамин, артеметер / пиперакин һәм артемисинин / пиперакин / примакин. Хлорокин плюс примакин Плазмодиум виваксын юкка чыгару өчен беренче чираттагы дару булып кала. эффектлар һәм балаларда һәм йөкле хатын-кызларда контраинацияләнә34.
Химопревенция режимында эндемик булмаган эндемик өлкәләргә сәяхәт итүчеләр өчен мефлукин, атовакон / прогуанил яки доксиклин тәкъдим ителә.35 riskгары куркыныч төркемнәрдә арадаш профилактик дәвалау, шул исәптән йөклелек вакытында сульфадоксин / пириметамин һәм амодиакин / сульфадоксин-пириметамин. .36 Халофантрин кардиотоксиклыгы аркасында терапевтик куллану өчен яраксыз. Дапсон, мепалин, амодиакин һәм сульфонамидлар начар йогынтысы аркасында терапевтик кулланудан алындылар.36,37 Кайбер танылган антималария препаратлары һәм аларның йогынтысы таблицада күрсәтелгән. 1.
Хәзерге вакытта булган антималария препаратлары Плазмодиум төрләре һәм аларның хуҗалары арасында төп метаболик юллардагы аермаларга нигезләнә. Паразитның төп метаболик юллары, шул исәптән гем детоксификациясе, май кислотасы синтезы, нуклеин кислотасы синтезы, май кислотасы синтезы һәм оксидиатив стресс. Наркотиклар ясау өчен сайтлар.38,39 Антималария препаратларының күбесе берничә ел кулланылса да, хәзерге вакытта наркотикларга каршы тору аркасында аларны куллану чикләнгән. Әдәбият буенча, билгеле наркотикларга каршы торучы антималарияле дарулар табылмады.7,40 киресенчә, күпчелек антималария препаратлары вивода яки витро модель тикшеренүләрендә хайваннарда табыла. Шуңа күрә, антималария препаратларының күбесенең эш режимы билгесез кала. Моннан тыш, күпчелек антималария препаратларына каршы тору механизмнары аңлашылмый.39
Безгеләрне контрольдә тоту вектор контроле, эффектив һәм куркынычсыз антималария препаратлары, эффектив вакциналар кебек координацияләнгән стратегияләрне таләп итә. Безгеләрнең үлеме һәм авыруы, гадәттән тыш хәлләр һәм наркоманиягә каршы тору, эритроцит булмаган һәм сексуаль этапларга каршы антималария препаратларының эффективлыгы. , маляриянең төп метаболик юлларын аңлап, яңа антималария препаратларын ачыклау.Безгеләргә каршы дарулар бик мөһим.
Яңа метаболик максатларны ачыклау зарурлыгының берничә сәбәбе бар. Беренчедән, атовакон һәм артемисининнан алынган препаратлардан кала, күпчелек антималария препаратлары химик яктан күптөрле түгел, бу үзара каршылыкка китерергә мөмкин. Икенче, күптөрлелеге аркасында. путатив химотерапевтик максатлар, күпләре әле расланырга тиеш түгел. Әгәр дә расланган булса, ул эффектив һәм куркынычсыз кушылмалар китерергә мөмкин. Яңа наркотикларның максатларын ачыклау һәм яңа максатларда эш итүче яңа кушылмалар дизайны бүген бөтен дөньяда киң кулланыла. булган препаратларга каршы тору барлыкка килгән проблемалар. интервенция барлыкка килде. Бу потенциаль антималария препаратлары төп метаболит биосинтезын, мембрананы ташу һәм сигнал системаларын, һәм гемоглобинның деградация процессларын максат итеп куялар.40,42
Плазмодиум протеазы - протозоан паразитларының һәм алар китергән авыруларның яшәвендә төп роль уйнаучы катализатор һәм көйләүче фермент. Бу пептид бәйләнешләренең гидролизын катализацияли.43 Безгек авыру патогенезында протеазларның роле күзәнәк / тукымаларның үтеп керүе, иммун. качу, ялкынсынуны активлаштыру, эритроцитлар һөҗүме, гемоглобин һәм башка протеиннарның ватылуы, автопагай һәм паразит үсеше.44
Безгек протеазлары (глутамик аспартик кислотасы, цистин, металл, серин һәм тронин) терапевтик максатларга өметләнә, чөнки бездә малярия протеаз генының бозылуы гемоглобинның һәм паразитның эритроцит этапларының бозылуына комачаулый.үсеш.45
Эритроцитларның ватылуы һәм мерозоитларның соңрак һөҗүме бездә малярия протеазлары таләп ителә. Синтетик пептид (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) Плазмодиум фальципарум шизонт цистин протеазы Pf 68. Ул эритроцитлар һөҗүмен һәм паразит үсешен тоткарлый. протеазларның паразитның кызыл кан күзәнәкләренә һөҗүмендә төп роль уйнавын тәкъдим итә. Шуңа күрә, протеазлар антималарияле дарулар үсеше өчен өметле максат булып тора.46
Плазмодиум фальципарум азык вакуолларында берничә аспартик протеаз (I, II, III, IV плазмалы протеазлар) һәм цистин протеазлары (фальципейн-1 / фальципейн-3) изоляцияләнгән, гемоглобинны киметү өчен кулланылган. 2 нче рәсемдә.
Мәдәниятле P. falciparum паразитларын лейпептин һәм E-64 протеаз ингибиторы белән инкубацияләү деградацияләнмәгән глобин туплануга китерде. Люпептин цистинны һәм кайбер серин протизаларын тыя, ләкин E-64 цистин протеазларын махсус тыя. Аспартат протеаз ингибиторы булган паразитлар, глобин тупланмаган. Төрле тикшеренүләр күрсәткәнчә, цистатин ингибиторы глобин деградациясен генә түгел, ә гемоглобинның гемоглобин денатурасы, гем чыгару һәм гем җитештерү кебек гемоглобин таркалуның беренче адымнарын да тыя. .49 Бу нәтиҗәләр цистин протеазларының башлангыч этап өчен кирәклеген күрсәтә. Плазмодиум фальципарумы белән гемоглобинның деградацияләү адымнары. Ике E-64 һәм пепстатин П. 48,49 Берничә цистин протеаз ингибиторы, мәсәлән, флюорометил кетон һәм винил сульфон, П фальципарум үсешен һәм гемоглобин деграсын тоткарлый.Бездә маляриянең хайван моделендә флюорометил кетон П.Винкей протеаз эшчәнлеген тоткарлый һәм малярия маляриясенең 80% инфекциясен дәвалый. Шуңа күрә протеаз ингибиторлары антималария препаратларына кандидатлар вәгъдә итәләр. паразит матдәләр алмашын һәм үсешен блоклый.50
Плазмодиум фальципарум тормыш циклы вакытында серин протеазлары шизонтның ярылуында һәм эритроцит реинвазиясендә катнаша. Бу берничә серин протеаз ингибиторы белән блокланырга мөмкин, һәм кеше ферменты гомологы булмаганга, иң яхшы сайлау. Стрептомиз сп.безгек серин протеазын киметә.51 Маслин кислотасы - табигый пентацик тритерпеноид, ул паразитларның боҗра этапыннан шизонт этапына кадәр җитүен тыя, шуның белән мерозоитлар чыгаруны һәм аларның һөҗүмен туктата. -2 һәм фальципейн-3.52 статиннары һәм аллопеностатинга нигезләнгән ингибиторлар плазмалы протеазларны тыю гемоглобин деградациясен кисәтәләр һәм паразитларны үтерәләр. Эпоксомицин, лактацистин, MG132, WEHI-842, химостатин кебек цистин протеаз блокерлары бар. .
Фосфоинозитид липид киназалары (PIKs) - таралуны, яшәүне, сатуны һәм күзәнәкләр эчендәге сигналны көйләү өчен фосфорилат липидларның киң таралган ферментлары. 53 паразитта иң киң өйрәнелгән PIK класслары фосфоинозит 3-киназ (PI3K) һәм фосфатидилинозит 4 (PI4K). Бу ферментларны тыю, безгеләрне профилактикалау, дәвалау һәм бетерү өчен кирәкле активлык профиле булган антималария препаратларын үстерү өчен потенциаль максат итеп билгеләнде.54 UCT943, имидазопиразин (KAF156) һәм аминопиридиннар PIга каршы антималария кушылмаларының яңа классы. (4) К. II этапта клиник сынауларда.55,56 MMV048 - П.Синомолгига каршы виво профилактик активлыгы һәм потенциалы а.ММВ048 хәзерге вакытта Эфиопиядә IIа Фаза клиник сынауларын уза.
Вируслы кызыл кан күзәнәкләренең тиз үсүе өчен, Плазмодиум төрләре көчле матдәләр алмашын җиңеләйтү өчен җитәрлек күләмдә субстратлар таләп итәләр. Шуңа күрә, паразитлар хуҗа эритроцитлар әзерлиләр, метаболиталарны алуда һәм алып ташлауда күзәнәк транспортерларыннан аерылып торалар. йөртүче протеиннары һәм каналлары метаболитлар, электролитлар һәм туклыклы матдәләр ташуда мөһим роль уйнаганлыктан потенциаль максат булып торалар.57 Болар - Плазмодиум өслеге анион каналы (PSAC) һәм туклыклы матдәләр өчен өзлексез диффузия юлын тәэмин итүче паразитик вакуоллар мембранасы (PVM). күзәнәк паразитына.58
PSAC - иң перспектив максат, чөнки ул төрле туклыклы матдәләрдә (гипоксантин, цистин, глютамин, глютамат, изолецин, метионин, пролин, тиросин, пантотен кислотасы һәм холин) күзәнәкләр эчендәге паразитларда төп рольләргә ия. PSACларның ачык гомологиясе юк. билгеле хуҗа канал геннарына.58,59 Флоридизин, дантролен, фуросемид, һәм нифлуномид - көчле анион ташучы блокерлар.
Плазмодиум фальципарумының кан формасы тулысынча диярлек энергия җитештерү өчен гликолизга таяна, энергия сакламый;ул глюкозаның даими эләгүенә таяна. Паразит пируватны ATP чыгару өчен лактатка әйләндерә, бу кызыл кан күзәнәкләре эчендә күчерү өчен кирәк. эритроцит мембранасы һәм паразитлар китереп чыгарган 'яңа үтеп керү юлы' .63 Глюкоза Плазмодиум фальципарум гексоза ташучы (PFHT) белән паразитларга ташыла .PFHT кайбер шикәр ташучы характеристикаларга ия. Д-глюкоза һәм Д-фруктоза. Шуңа күрә, GLUT1 һәм PFHT субстратлары белән үзара бәйләнештәге аермалар шуны күрсәтә: PFHT-ны сайлап алу яңа антималария препаратлары үсеше өчен өметле яңа максат. 64 Озын чылбырлы O-3-гексоза туемы (кушылма) 3361) PFHT тарафыннан глюкоза һәм фруктоза алуны тыя, ләкин төп имезүчеләрнең глюкозасы һәм фруктоза ташучылары (ГЛУТ1 һәм 5) гексоза транспортын тыя алмый.361 шулай ук PFHTның P. vivax тарафыннан глюкоза алуын тыя. Алдагы тикшеренүләрдә 3361 кушылмасы культурада П.Фальципарумны үтерә һәм тычкан модельләрендә П.Бергей үрчүен киметә.65
Плазмодиум кан группасы күбесенчә үсү һәм үсеш өчен анаероб гликолизына бәйле. 60 Паразит белән зарарланган кызыл кан күзәнәкләре зарарланмаган кызыл кан күзәнәкләренә караганда 100 тапкыр тизрәк глюкозаны үзләштерә. Тышкы мохиткә H + ярдәмче механизм.66 Лактат экспорт һәм глюкозаны алу энергия таләпләрен, күзәнәкләр эчендәге рН һәм паразит осмотик тотрыклылыкны саклау өчен бик мөһим.Лактат: H + симпортер системасы ингибиясе - яңа препаратлар үстерү өчен өметле яңа максат. MMV007839 һәм MMV000972 кебек төрле кушылмалар, лактатны тыеп, эксексуаль кан этаплары P. falciparum паразитларын үтерәләр: H + transporter.67
Башка күзәнәк төрләре кебек, кызыл кан күзәнәкләре дә түбән эчке Na + дәрәҗәсен саклыйлар. Ләкин, паразитлар эритроцит мембранасының үткәрүчәнлеген арттыралар һәм Na + керүне җиңеләйтәләр, бу эритроцит цитоплазмик Na + концентрациясенең күзәнәктән тыш дәрәҗәгә күтәрелүенә китерә. Бу, паразитлар. Naгары Na + массакүләм мәгълүмат чараларында үзләрен табалар һәм күзәнәкләр эчендә булган урыннарда яшәсәләр дә, аз цитоплазмик Na + дәрәҗәсен саклап калу өчен, Na + ионнарын плазма мембранасыннан чыгарырга тиешләр. Бу очракта, паразитка Na + агымы P тибындагы ATPase ярдәмендә көйләнә. Транспортер (PfATP4), паразитның төп Na + -efflux насос механизмы ролен башкара, 3.68-нче рәсемдә күрсәтелгәнчә, бу ташучыны тоткарлый Бу паразит эчендә Na + күләменең артуына китерәчәк, ахыр чиктә үлемгә китерәчәк. безгек паразиты. Төрле кушылмалар, шул исәптән 2-нче этапта сипагамин, (+) - 1-нче этапта SJ733, һәм 2-нче этапта KAE609, PfATP4.67,69-га каршы эш механизмы бар.
Рәсем.
Плазмодиум төрләре үзләренең Na + дәрәҗәләрен P тибындагы ATPase транспортеры белән контрольдә тоталар. Ул шулай ук H + ны шундый ук юл аша кертә. H + концентрациясенең артуын көйләү һәм күзәнәкләр эчендәге pH 7.3 саклау өчен, безгек паразиты V тибындагы ATPase ташучысын куллана. H + куып чыгару. Яңа препаратны үстерү - өметле максат. MMV253 V тибындагы H + ATPase-ны мутация сайлау һәм бөтен геном эзлеклелеге белән эш механизмы итеп тыя. 70,71
Аквапорин-3 (AQP3) - имезүчеләр күзәнәкләрендә су һәм глицерол хәрәкәтен җиңеләйтә торган акваглицерол каналы протеины. AQP3 паразит инфекциясенә җавап итеп кеше гепатоцитларына кертелә һәм паразит репликациясендә мөһим роль уйный. . эритроцитларда фальципарум паразитемиясе, хуҗа белгечләр паразитның төрле этапларында мөһим роль уйныйлар .73 Иң кызыгы, генетик тычканнарда AQP3 өзелүе үлемгә китерми, бу протеинның яңа терапевтик максаты булуын күрсәтә. Бу эш безнең эшне арттыра. Плазмодиум инфекциясеннән зарарланган бавыр процессларын аңлау һәм бу про потенциалын күрсәтәкиләчәк антималария препаратлары буларак туктатыла.71,72
Фосфолипидлар Плазмодиум фальципарумның эритроцитлар тормыш циклында мөһим роль уйныйлар, мембраналарның структур компонентлары буларак та, төрле ферментларның эшчәнлеген җайга салучы көйләүче молекулалар. Бу молекулалар кызыл кан күзәнәкләре эчендә паразит үрчү өчен бик мөһим. Эритроцитлар һөҗүменнән соң, фосфолипид дәрәҗәсе арта, шуларның фосфатидилхолин аларның күзәнәк мембранасы компонентларында төп липид. Паразитлар фосфатидилхолин де-новоны синтезлыйлар. Бу ново юл паразитлар үсеше һәм яшәве өчен бик мөһим. паразит үлеменә китерә.74 Альбитиазолий, II Фаза сынауларына кергән препарат, беренче чиратта, холинны паразитка ташуны тыя. Шартлар. Игътибар белән, бер инъекция югары раразитемия дәрәҗәсе.75,76
Фосфохолин цитидилтрансферасы - фосфатидилхолинның яңа биосинтезында тизлекне чикләүче адым.77 G25 икеләтелгән аммиак кушылмасы һәм T3 кушылмасы паразитларда фосфатидилхолин синтезын тоткарлый. антималарияле наркотиклар табу һәм эшкәртүдә катнашмалар.78,79
Плазмодиум төрләренең кеше хуҗаларында таралуында төп адым - паразит ДНКның киң һәм тиз бүленеше, бу пиримидин кебек мөһим метаболиталарның булуына бәйле. Плазмодиумда пиримидин нуклеотидлары ДНК, фосфолипидлар һәм синтезда мөһим роль уйныйлар. гликопротеиннар. Нуклеотид синтезы ике төп юлдан бара: коткару юлы һәм де-ново юлы. Антималария препаратларын үстерү өчен потенциаль перспективалы максатны күрсәтә.80 Кеше күзәнәкләре пиримидиннарны инде барлыкка килгән пиримидиннарны коткару яисә де-ново синтезы ярдәмендә алалар. Әгәр дә яңа биосинтетик юл тыелса, күзәнәк коткару юлына таяначак һәм күзәнәк үлмәячәк. Ләкин, паразитларда де-ново пиримидин биосинтезын тыю бу күзәнәкләрнең үлеменә китерә, чөнкибезгек паразитында пиримидин коткару юлы җитми, бу паразитны DHODH.81 DSM190 һәм DSM265 ингибиясенә китерә, паразит DHODH ферментының сайлап алу ингибиторы, ул хәзерге вакытта 2-нче этапта клиник сынауларда. Хәзерге вакытта 1.KAF156 (Ганаплацид) этапта чыдам чыганаклар фенилфлуоренол белән 2б этапта клиник сынауда.
Белгечләрне тәрҗемә итүдән соң липид модификациясе һәм Пласмодиум фальципарумының эксексуаль репликасы өчен изопреноидлар кирәк. Изопреноидлар биш углеродлы прекурсор изопентил дифосфат (IPP) яки аның изомеры, диметилал дифосфаты (DMAPP) ике мөстәкыйль юлның берсендә синтезланалар. юл һәм 2C-метил-Д-эритрит 4-фосфат (MEP) юлы. Күпчелек микроорганизмнарда бу ике юл бер-берсеннән аерылып тора. Бактерияләр һәм Пласмодиум фальципарумы тулысынча MEP юлына бәйле, ә кешеләр юк. Шуңа күрә ферментлар. MEP юлы потенциаль яңа терапевтик максатлар буларак өйрәнелә. .83,84 PfDXR ингибиторы Пласмодиум фальципарумын тоткарлый. Пласмодиум фальципарум үсә һәм кеше күзәнәкләренә токсыз була.антималария препаратлары үсеше.83 Фосмидомицин, MMV019313 һәм MMV008138 DOXP редуктивоузомеразын тыялар, DOXP юлының төп ферменты кешеләрдә юк. Плазмодиумда протеин прениляциясен тыю сәбәпле, антималарияле максат.
Пренилатланган протеиннар төрле кәрәзле процессларда мөһим роль уйныйлар, весикулалар сату, сигнал трансдуктивлыгы, ДНК репликасын көйләү һәм күзәнәк бүленеше. Бу тәрҗемәдән соң модификация күзәнәкләр эчендәге протеиннарны мембраналарга бәйләүне җиңеләйтә һәм протеин-протеинның үзара бәйләнешен җиңеләйтә. фарнезил группасын, 15 углеродлы изопреноид липид берәмлеген, фарнезил пирофосфатыннан C-терминусына CaaX мотивы булган протеиннарның C-терминалына күчү.
Элегерәк, фарнезилтрансфераз ингибиторы BMS-388,891 тетрахидрокинолин белән паразитларга каршы эволюция пептид субстратын бәйләүче домен протеинында мутацияләр күрсәтте. Тагын бер тикшеренүдә, P. falciparumның MMV019066 чыдам чыдамлыгының фарнезилтрансфераз бета субунитында мутацияләр табылды. .87
Яңа препаратлар эшләүнең перспективалы максатларының берсе - P. falciparum рибосомасын, шулай ук протеин синтезы өчен җаваплы тәрҗемә техникасының бүтән өлешләрен блоклау. Плазмодиум төрләренең өч геномы бар: ядро, митохондрия һәм акропластлар (калдык хлоропластлардан). Барлык геномнар да эшләү өчен тәрҗемә техникасын таләп итәләр. Протеин синтезы ингибиторлары эффектив антибиотиклар кебек зур клиник уңышларга ирешәләр. Доксициклин, клиндамицин һәм азитромицин антималария терапевтик ярдәменә ия, чөнки алар митохондрия һәм апластопластлардагы рибосомаларны тыялар, бу органеллларны эшләмиләр. P. falciparum ribosome прокариотлар һәм эукариотлар арасында эволюцион урта җирне били, аны кеше рибосомасыннан аерып тора һәм шулай итеп мөһим перспективалы яңа максат бирә. тәртипсезлек буенча рибосомаларРНКны эшләгез һәм эукариотларда протеин синтезы өчен бик кирәк. PfEF2 антималарияле дарулар үсеше өчен яңа максат итеп изоляцияләнде.87,89
Белок синтезын тыю Сордаринны табыгыз, табигый продукт, чүпрә эукариотик озынлык факторын тыеп, гөмбә белок синтезын сайлап блоклый. Шул ук вакытта, 80S рибосома-үзара тәэсир итүче PfEF2 ингибиторы M5717 (элеккеге DDD107498), хәзерге вакытта фазада. 1 тикшерү, антималария препаратлары өчен эффектив максат итеп PfEF2 потенциалын раслау.88,90
Каты маляриянең төп үзенчәлекләре - паразит белән зарарланган эритроцитларның секвестриясе, ялкынлану һәм микроваскульатураның блоклануы. - наркотикларның үзара бәйләнеше блокланган кан агымын торгыза һәм паразит үсешенә тәэсир итә.91
Берничә тикшеренүләр күрсәткәнчә, сепупарин, гепариннан ясалган ябыштыргыч полисахарид, антитромбинны юкка чыгаручы эффектларга ия. Севупарин мерозоитның эритроцитларга керүен тыя, зарарланган эритроцитларны зарарланмаган һәм зарарланган эритроцитлар белән бәйли. N-терминалдан тыш гепаран сульфат бәйләүче структурасына Плазмодиум фальципарум эритроцит мембранасы протеины 1, Duffy-бәйләүче охшаш домен 1α (DBL1α), һәм зарарланган эритроцитларны эзләүдә мөһим фактор булып санала.92,93 Кайбер таблицада 2 йомгак ясала. төрле этапларда клиник сынаулар.
Пост вакыты: 24-2022 март