Javascript е моментално оневозможен во вашиот прелистувач. Некои функции на оваа веб-локација нема да работат кога Javascript е оневозможен.
Регистрирајте се со вашите специфични податоци и специфичен лек од интерес и ние ќе ги усогласиме информациите што ги давате со написите во нашата обемна база на податоци и веднаш ќе ви испратиме е-пошта во PDF копија.
Тафере Мулав Белете Катедра за фармакологија, Факултет за медицина и здравствени науки, Универзитет Гондар, Гондар, Етиопија Кореспонденција: Тафере Мулав Белете Тел +251 918045943 Е-пошта [email protected] Апстракт: Маларијата е голем глобален здравствен проблем што предизвикува значителна смртност и морталитет секоја година Опциите за лекување се ретки и во голема мера се предизвикани од појавата на резистентни паразити, кои претставуваат значителна пречка за контрола на маларијата. итно се потребни.Развојот на антималарични лекови може да следи различни пристапи, кои се движат од модификација на постоечките лекови до дизајн на нови лекови насочени кон нови цели.Современиот напредок во биологијата на паразитите и достапноста на различни геномски технологии обезбедуваат широк опсег на нови цели за развој на нови терапевти.Неколку ветувачки таргво последниве години се откриени иницијативи за интервенции со лекови. Затоа, овој преглед се фокусира на најновите научни и технолошки достигнувања во откривањето и развојот на нови антималарични лекови. Најинтересните антималарични целни протеини кои досега се проучувани вклучуваат протеази, протеински кинази, плазмодиум шеќер инхибитори на транспортери, инхибитори на аквапорин 3, инхибитори на транспорт на холин, инхибитори на дихидрооротат дехидрогеназа, инхибитор на биосинтезата на пентадиен, инхибитор на фарнезилтрансфераза и ензими вклучени во метаболизмот на липидите и репликацијата на ДНК. Овој преглед ги сумира новите цели за развој на молекуларна отпорност на лековите и нивните антималарихии лекови за развој на зборовите: , нови цели, антималарични лекови, начин на делување, паразит на маларија
Маларијата е катастрофална паразитска заразна болест, особено во субсахарска Африка, делови од Азија и Јужна Америка. И покрај неколкуте напори, денес таа е една од водечките причини за морбидитет и смртност главно кај бремени жени и деца. Според Светското здравство Организацијата (СЗО) во извештајот за 2018 година, имаше 228 милиони случаи на маларија и 405.000 смртни случаи на глобално ниво. Речиси половина од светската популација е изложена на ризик од маларија, а најголемиот дел од случаите (93%) и смртните случаи (94%) се во Африка. За 125 милиони бремени жени се изложени на ризик од маларија секоја година, а 272.000 деца на возраст под 5 години умираат од маларија.1 Маларијата е исто така причина за сиромаштија и главна пречка за економскиот развој, главно во Африка.2 Петте идентификувани видови на Плазмодиум кои предизвикуваат маларија кај луѓето се P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria и P. falciparum. Од нив, Plasmodium falciparum е најсмртоносниот и најраспространетиот вид на Plasmodium.3
Во отсуство на ефикасна вакцина, терапевтската употреба на антималарични лекови останува единствениот начин за справување и спречување на болеста на маларија. Неколку студии покажаа дека ефикасноста на повеќето антималарични лекови е загрозена од итни случаи кај Plasmodium spp отпорен на лекови.4 Отпорност на лекови е пријавено со речиси сите достапни антималарични лекови, засилувајќи го развојот на нови антималарични лекови против постојните потврдени цели и потрагата по Гаметофитната фаза на пренос, исто така, може да делува на асексуална пролиферација во еритроцитите, особено кај резистентни видови паразити.6 Неколку ензими, јонски канали, транспортери, интерактивни молекули Инвазијата на црвените крвни зрнца (РБЦ) и молекулите одговорни за оксидативниот стрес на паразитите, метаболизмот на липидите и деградацијата на хемоглобинот се клучни за развојот на нови антималарични лекови против маларијата што брзо мутира. Ветуваат нови цели за протозои.7
Потенцијалот на новите антималарични лекови се оценува според неколку барања: нов начин на дејствување, без вкрстена отпорност на сегашните антималарични лекови, третман со единечна доза, ефикасност и против асексуалната крвна фаза и против гаметоцитите одговорни за преносот. антималарични лекови треба да имаат ефикасност во спречување на инфекција (хемопротектори) и чистење на црниот дроб од хипнотици P. vivax (агенси против релапс).8
Традиционалното откритие лекови следи голем број пристапи за идентификување на нов антималаричен лек за борба против маларијата. Тоа се оптимизирање на тековните режими и формулации на лекови, модифицирање на постоечките антималарични лекови, скрининг на природни производи, изолирање на агенси за враќање на отпорот, користење комбинирани пристапи за хемотерапија и развој на лекови за други употреби.8,9
Покрај традиционалните методи за откривање лекови кои се користат за да се идентификуваат новите антималарични лекови, знаењето за клеточната биологија и геномот на Плазмодиум се покажа како моќна алатка за откривање механизми за отпорност на лекови и има потенцијал да дизајнира лекови со висока антималарична и антималарична активност.Голем потенцијал за нови лекови. Борба против потенцијалот за прекин на преносот на маларија еднаш засекогаш.10 Генетскиот скрининг на Plasmodium falciparum идентификуваше 2680 гени важни за асексуален раст во фазата на крв, со што се идентификуваа клучните клеточни процеси кои се клучни за развој на нови лекови.10,11 Ново лековите треба: (i) да се справат со отпорноста на лекови, (ii) да дејствуваат брзо, (iii) да бидат безбедни, особено кај децата и бремените жени, и (iv) да се излечи маларијата во една доза.12 Предизвикот е да се најде лек кој се однесува сите овие карактеристики.Целта на овој преглед е да даде идеја за нови цели за третман на паразити од маларија, кои ги проучуваат неколку компании, за да можат читателите да се информираат за претходната работа.
Во моментов, повеќето антималарични лекови се насочени кон асексуалниот стадиум на инфекција со маларија што предизвикува симптоматска болест. Фазата пред еритроцитна (црн дроб) останува непривлечна бидејќи не се произведуваат клинички симптоми. Антималаричните лекови покажуваат значителна фазна селективност (види слика 1). Третманот со маларија врз основа на природни производи, полусинтетички и синтетички соединенија развиени од 1940-тите.13 Постојните антималарични лекови спаѓаат во три широки категории: деривати на хинолин, антифолати и деривати на артемисинин. Сè уште не е откриен или произведен единствен лек кој може да ги искорени сите видови паразити на маларија. Затоа, за да бидат ефективни против инфекцијата со маларија, комбинациите на лекови често се администрираат истовремено. за лекување на болести во 17 век. Од средината на 1800-тите до 1940-тите, quiдевет беше стандарден третман за маларија.14 Покрај токсичноста, појавата на соеви на P. falciparum отпорни на лекови ја ограничи терапевтската употреба на кинин. Сепак, кининот сè уште се користи за лекување на тешка маларија, најчесто во комбинација со втор лек за скратување на времето на лекување и минимизирање на несаканите ефекти.15,16
Слика 1 Животниот циклус на Плазмодиумот кај луѓето. Фази и форми на паразити во кои делуваат различни видови антималарични лекови.
Во 1925 година, германските истражувачи го открија првиот синтетички антималаричен лек, памакин, со модифицирање на метиленско сино. Памакин има ограничена ефикасност и токсичност и не може да се користи за лекување на маларија. дериват на метиленско сино кој се користел за лекување на маларија за време на Втората светска војна.17
Хлорокинот е развиен за време на Втората светска војна за лекување на маларија. Хлорокинот е лек на избор за третман на маларија поради неговата ефикасност, безбедност и ниска цена. Но, неговата нерационална употреба набрзо доведе до појава на видовите P. falciparum отпорни на хлорокин. 18 Primaquine се користи терапевтски за лекување на рецидивирачки Plasmodium vivax предизвикан од хипноза. Primaquine е моќен гаметициден ефект против Plasmodium falciparum. Primaquine предизвикува хемолитична анемија кај пациенти со гликоза-6-фосфат дехидрогеназа (G6PD) поради потребата од дефицит на нов лек. -Стр.Дневна активност.19
Беа синтетизирани нови деривати на хинолин, што резултираше со нови лекови како што се пиперакин и амодијакин. По појавата на отпорност на хлорокин, амодиаквин, аналог на хлорокин супституиран со фенил, покажа одлична ефикасност против соеви на chloroquine is resistent Plarronaddium20. основен антималаричен лек развиен во Кина во 1970 година. Тој е ефикасен против соеви отпорни на лекови на P. falciparum, P. vivax, P. malaria и P. ovale. Пиронадрин сега е достапен како ACT со артесунат, кој покажа одлична ефикасност против сите паразити на маларија.21 Мефлокинот е развиен во средината на 1980-тите и во моментов се препорачува за хемопревенција на маларија предизвикана од сите видови, вклучувајќи ги и видовите отпорни на хлорокин. Сепак, неговата употреба е поврзана со некои несакани ефекти и отпорност на лекови.22 Лекови добиени од кинолин делуваат првенствено на крвната фаза на паразитот, но некои антималарични лекови делуваат на стадиумот на црниот дроб. Овие лекови инхибираат со формирање на комплекс со хем во прехранбените вакуоли на паразитот. Затоа, полимеризацијата на хем е блокирана. Како резултат на тоа, хемот ослободен при разградувањето на хемоглобинот се акумулира до токсични нивоа, убивајќи го паразитот со токсичен отпад. дваесет и три
Антифолатите се антималарични лекови кои ја инхибираат синтезата на фолна киселина, која е есенцијална за синтеза на нуклеотиди и амино киселини. (PABA), компонента на фолната киселина. Тие ја инхибираат синтезата на дихидрофолат со инхибиција на дихидрофолат синтаза, клучен ензим во биосинтезата на нуклеинската киселина. дваесет и четири
Пириметаминот и прогуанилот се шизонтни антималарични лекови кои делуваат на асексуалната форма на видовите на плазмодиум. Овие лекови го инхибираат ензимот дихидрофолат редуктаза (DHFR), кој ја инхибира редукцијата на дихидрофолат во тетрахидрофолат, кој е од суштинско значење за биосинтезата и аминокиселините. Прогуанил е пролек кој се метаболизира во цикличен гванидин. Прогуанил е првиот антифолатен лек кој се користи во лекувањето на маларијата. Причината е што ги уништува црвените крвни зрнца пред паразитот да ги нападне за време на нивното влегување во крвотокот. Исто така, прогуанилот е безбеден лек. Пириметамин главно се користи со други лекови со брзо дејство. Меѓутоа, неговата употреба е намалена поради отпорноста на лекови.24,25
Атоваквонот е првиот одобрен антималаричен лек кој ги таргетира митохондриите на паразитот Плазмодиум. Атоваквонот го инхибира транспортот на електрони со тоа што делува како аналог на убиквинон за да го блокира делот на цитохром b од комплексот цитохром bc1. Кога се комбинира со прогуанил, атоваквонот е безбеден и ефикасен за бремени жени и децата. Атоваквонот е ефикасен против сексуалниот стадиум на паразитот на домаќинот и комарецот. Така, го инхибира преносот на маларија од комарци на луѓето. Фиксна комбинација со прогуанил развиена под трговското име Malarone.24,26
Артемисининот е извлечен од Artemisia annua во 1972 година. Артемисининот и неговите деривати, вклучувајќи артеметер, дихидроартемизинин, артеметер и артесунат имаат широк спектар на дејствување. на гаметоцити од луѓето до комарците. 27 Артемизининот и неговите деривати се ефикасни против соеви отпорни на хлорокин и мефлокин. Тие се безбедни, ефикасни и брзо дејствувачки крвни шизонти против сите видови на плазмодиум. паразит. Овие лекови имаат краток полуживот и слаба биорасположивост, што доведува до отпорност на лекови, што ги прави неефикасни како монотерапија. Затоа, дериватите на артемисинин се препорачуваат во комбинација со други антималарични лекови.28
Антималаричното дејство на артемизининот може да се должи на генерирањето слободни радикали кои произлегуваат од расцепувањето на мостовите на ендопероксид на артемизинин во везикулите на храна со паразити, со што се инхибираат паразитната калциум АТП-аза и протеазомот.29,30 Артеметерот се користи како монотерапија. Брза орална апсорпција. се удвојува кога се администрира во присуство на храна. Еднаш во системската циркулација, артеметерот се хидролизира до дихидроартемисинин во цревата и црниот дроб.
Артесунатот е полусинтетички дериват поради неговиот брз антималаричен ефект, недостаток на значителна отпорност на лекови и поголема растворливост во вода. Се препорачува како лек од прва линија за тешка маларија.31
Тетрациклините и макролидите се антималарични лекови со бавно дејство што се користат како дополнителна терапија на кинин кај фалципарум маларија. Доксициклинот исто така се користи за хемопрофилакса во области со висока отпорност.32 Тековната стратегија што се користи за борба против отпорноста на антималарични лекови е терапевтска употреба на комбинации на лекови. стратегијата се користела во минатото со употреба на фиксни комбинации. СЗО препорачува комбинирана терапија базирана на артемисинин (ACT) како третман од прва линија за некомплицирана фалципарум маларија. Причината е што комбинацијата на лекови ја намалува отпорноста на лекови и несаканите ефекти.33
ACT содржи моќна артемизининска компонента која брзо ги чисти паразитите и лек со долго дејство кој ги елиминира резидуалните паразити и ја намалува отпорноста на артемизинин. АКТ препорачаните од СЗО се артесунат/амодијакин, артеметер/бензфлуоренол, артесунат/мефлокин, артесунемизинат/диролиарт пиперакин, артесунат/сулфадоксин/пириметамин, артеметер/пиперакин и артемисинин/пиперакин/примакин. Хлорокин плус примакин останува лек од прва линија за искоренување на Плазмодиум вивакс. ефекти и е контраиндициран кај деца и бремени жени34.
Мефлокин, атоваквон/прогуанил или доксициклин се препорачуваат во режимите на хемопревенција за патници од неендемични до ендемични области.35 Се застапува интермитентен превентивен третман кај високоризичните групи, вклучувајќи сулфадоксин/пириметамин за време на бременост и амодиаквин/сулфадоксимхемоксин-евентиоксин .36 Халофантрин не е погоден за терапевтска употреба поради неговата кардиотоксичност. Дапсон, мепалилин, амодијакин и сулфонамиди беа повлечени од терапевтска употреба поради нивните несакани ефекти.36,37 Некои добро познати антималарични лекови и нивните несакани ефекти се наведени во Табела 1.
Моментално достапните антималарични лекови се засноваат на разликите во главните метаболички патишта помеѓу видовите Plasmodium и нивните домаќини. Главните метаболички патишта на паразитот, вклучувајќи детоксикација на хем, синтеза на масни киселини, синтеза на нуклеинска киселина, синтеза на масни киселини и оксидативен стрес, се некои од новитетите. места за дизајнирање на лекови.38,39 Иако повеќето антималарични лекови се користат веќе неколку години, нивната употреба во моментов е ограничена поради отпорноста на лекови. Според литературата, не се пронајдени антималарични лекови кои ги инхибираат познатите цели на лекови.7,40 Спротивно на тоа, повеќето антималарични лекови се откриени во животински in vivo или in vitro моделски студии. Затоа, начинот на дејство на повеќето антималарични лекови останува неизвесен. Понатаму, механизмите на отпорност на повеќето антималарични лекови се нејасни.39
Контролата на маларијата бара координирани стратегии како што се векторска контрола, ефективни и безбедни антималарични лекови и ефективни вакцини. Со оглед на високата смртност и морбидитет од маларија, итни случаи и ширење на отпорност на лекови, неефективноста на постоечките антималарични лекови против нееритроцитни и сексуални фази , идентификација на нови антималарични лекови преку разбирање на основните метаболички патишта на маларијата.Лековите за маларија се клучни. паразити. За да се постигне оваа цел, истражувањето на лекови треба да насочи кон нови, потврдени цели за да се изолираат нови соединенија на олово.39,41
Постојат неколку причини за потребата да се идентификуваат нови метаболички цели. Прво, со исклучок на лековите добиени од атоваквон и артемисинин, повеќето антималарични лекови не се хемиски разновидни, што може да доведе до вкрстена резистенција. Второ, поради широката разновидност на наводни хемотерапевтски цели, многу допрва треба да бидат потврдени. Доколку се потврди, може да даде некои соединенија кои се ефективни и безбедни. Идентификацијата на нови цели за лекови и дизајнот на нови соединенија кои делуваат на новите цели се широко користени во светот денес за да се решат проблеми кои произлегуваат од појавата на отпорност на постоечките лекови.40,41 Затоа, студијата за нови целни протеин-специфични инхибитори на Plasmodium се користи за идентификација на целта на лекот. Од откривањето на геномот на P. falciparum, неколку нови цели за лекот се појавија интервенции. Овие потенцијални антималарични лекови се насочени кон биосинтезата на клучните метаболити, мембранскиот транспорт и сигналните системи и процесите на деградација на хемоглобинот.40,42
Плазмодиум протеазата е сеприсутен каталитички и регулаторен ензим кој игра клучна улога во преживувањето на паразитите на протозои и болестите што тие ги предизвикуваат. Ја катализира хидролизата на пептидните врски.43 Улогите на протеазите во патогенезата на болеста маларија вклучуваат пенетрација на клетки/ткиво, затајување, активирање на воспаление, инвазија на еритроцити, распаѓање на хемоглобинот и други протеини, автофагија и развој на паразити.44
Протеазите за маларија (глутаминска аспарагинска киселина, цистеин, метал, серин и треонин) се ветувачки терапевтски цели бидејќи нарушувањето на генот на протеазата на маларијата ја инхибира деградацијата на хемоглобинот и стадиумот на еритроцитите на паразитот.развој.45
Ова распаѓање на еритроцитите и последователната инвазија на мерозоитите бара протеази од маларија. Синтетички пептид (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) го инхибира Plasmodium falciparum schizont цистеин протеазата во развојот на Pf 68.I. сугерира дека протеазите играат клучна улога во инвазијата на црвените крвни зрнца од паразитот. Затоа, протеазите се ветувачка цел за развој на антималарични лекови.46
Во прехранбените вакуоли на Plasmodium falciparum, неколку аспарагински протеази (плазма протеази I, II, III, IV) и цистеински протеази (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) се изолирани, кои се користат за деградирање на хемоглобинот, како што е прикажано на слика 2.
Инкубацијата на култивирани паразити на P. falciparum со инхибиторите на протеазата леупептин и Е-64 резултираше со акумулација на неразграден глобин. од паразити со инхибитор на аспартат протеаза, пепстатин, глобинот не се акумулира. Неколку студии покажаа дека инхибиторите на цистатин не само што ја инхибираат деградацијата на глобинот, туку исто така ги инхибираат раните чекори на распаѓањето на хемоглобинот, како што се денатурација на хемоглобинот, ослободување на хем од производството на глобин и хем .49 Овие резултати сугерираат дека цистеинските протеази се потребни за почетната фаза. Чекори во разградувањето на хемоглобинот со Plasmodium falciparum. И Е-64 и пепстатин синергистички го блокираат развојот на P. falciparum. Сепак, само Е-64 ја блокираше хидролизата на глобинот. 48,49 Неколку инхибитори на цистеин протеаза, како што се флуорометил кетон и винил сулфон, го инхибираат растот на P. falciparum и хемоглобин деграВо животински модел на маларија, флуорометил кетонот ја инхибира активноста на протеазата на P. vinckei и лекува 80% од инфекциите со маларија кај глувци. Затоа, инхибиторите на протеазата се ветувачки кандидати за антималарични лекови. Последователната работа идентификуваше биолошки активни фалципаин инхибитори и p. кои го блокираат метаболизмот и развојот на паразитите.50
Серинските протеази се вклучени во руптурата на шизонтот и реинвазијата на еритроцитите за време на животниот циклус на Plasmodium falciparum. Тоа може да биде блокирано од неколку инхибитори на серин протеазата и е најдобриот избор бидејќи не е достапен човечки ензимски хомолог. Инхибиторот на протеазата LK3 изолиран од Streptomyces sp.ја разградува серин протеазата од маларија.51 Маслинската киселина е природен пентацикличен тритерпеноид кој го инхибира созревањето на паразитите од стадиумот на прстенот до стадиумот на шизонт, со што го прекинува ослободувањето на мерозоитите и нивната инвазија. Серија моќна 2-пиримидин нитрилна инхибиција на falcipa Статините -2 и фалципаин-3.52 и инхибицијата на плазма протеазите од инхибиторите базирани на алофеностатин спречуваат деградација на хемоглобинот и убиваат паразити. Достапни се неколку блокатори на цистеин протеазата, вклучувајќи ги Епоксомицин, лактацистин, MG132, WEHI, WEHI-891, .
Фосфоинозитидните липидни кинази (PIKs) се сеприсутни ензими кои ги фосфорилираат липидите за да ја регулираат пролиферацијата, преживувањето, трговијата со луѓе и интрацелуларното сигнализирање. Најшироко проучуваните PIK класи во 53 паразити се фосфоинозитид 3-киназа (PI3sphaolitoskindy) и. Инхибицијата на овие ензими е идентификувана како потенцијална цел за развој на антималарични лекови со посакувани профили на активност за превенција, третман и елиминација на маларија. (4)К и го инхибираат интрацелуларниот развој на повеќе видови Плазмодиум во секоја фаза на инфекција на домаќинот. Затоа, таргетирањето (PI3K) и PI(4)K може да отворат нови патишта засновани на насочено откривање на лекови за да се идентификуваат новите антималарични лекови. KAF156 во моментов е во фаза II клинички испитувања.55,56 MMV048 е соединение со добра in vivo профилактичка активност против P. cynomolgi и потенцијалене лек за блокирање на преносот. MMV048 моментално е на клинички испитувања Фаза IIа во Етиопија.
За брз раст на заразените црвени крвни зрнца, видовите на плазмодиум бараат доволно количество супстрати за да се олесни нивниот енергичен метаболизам. Така, паразитите ги подготвуваат еритроцитите на домаќинот со индуцирање специјализирани транспортери кои значително се разликуваат од транспортерите на клетките домаќини во навлегувањето и отстранувањето на метаболитите. Затоа, транспортерите како носечките протеини и канали се потенцијални цели поради нивните важни улоги во транспортот на метаболити, електролити и хранливи материи.57 Тоа се површинскиот анјонски канал на Плазмодиум (PSAC) и паразитската вакуоларна мембрана (PVM), кои обезбедуваат континуирана дифузна патека за хранливите материи. во интрацелуларниот паразит.58
PSAC е најперспективната цел бидејќи се наоѓа во различни видови хранливи материи (хипоксантин, цистеин, глутамин, глутамат, изолеуцин, метионин, пролин, тирозин, пантотенска киселина и холин) за да се здобијат со клучни улоги во интрацелуларните паразити. PSAC немаат јасна хомологија на познати гени на каналот домаќин.58,59 Флоридизин, дантролен, фуросемид и нифлуномид се моќни анјонски транспортери блокатори. Лековите како што се глибурид, меглитинид и толбутамид го инхибираат приливот на холин во црвените крвни зрнца инфицирани со паразити.
Крвната форма на Plasmodium falciparum речиси целосно се потпира на гликолиза за производство на енергија, без складирање енергија;тој се потпира на постојаното навлегување на гликоза. Паразитот го претвора пируватот во лактат за да произведе АТП, кој е потребен за репликација во црвените крвни зрнца. мембраната на еритроцитите и „нова патека на пробивање“ индуцирана од паразити.63 Гликозата се транспортира во паразити со транспортерот на хексоза на Plasmodium falciparum (PFHT). PFHT има некои типични карактеристики на транспортерот на шеќер. D-гликоза и D-фруктоза. Така, разликите во GLUT1 и PFHT интеракциите со супстратите сугерираат дека селективната инхибиција на PFHT е ветувачка нова цел за развој на нови антималарични лекови.64 Дериват на О-3-хексоза со долг ланец (соединение 3361) го инхибира навлегувањето на гликоза и фруктоза од PFHT, но не го инхибира транспортот на хексоза од главните транспортери на гликоза и фруктоза кај цицачите (GLUT1 и 5). Соединение 3361, исто така, го инхибираше навлегувањето на гликоза од P. vivax на PFHT. Во претходните студии, соединението 3361 го уби P. falciparum во културата и ја намали репродукцијата на P. berghei кај моделите на глувци.65
Крвната групација на плазмодиумот е во голема мера зависна од анаеробната гликолиза за раст и развој.60 Црвените крвни зрнца инфицирани со паразити апсорбираат гликоза 100 пати побрзо од неинфицираните црвени крвни зрнца. Паразитот ја метаболизира гликозата преку гликолиза до лактат, кој се извезува од паразитот преку лактат: механизам на H+ симпортер во надворешното опкружување.66 Извозот на лактат и апсорпцијата на гликоза се клучни за одржување на потребите за енергија, интрацелуларната pH вредност и осмотската стабилност на паразитите.Инхибицијата на лактат: H+ symporter систем е ветувачка нова цел за развој на нови лекови. Неколку соединенија, како што се MMV007839 и MMV000972, ги убиваат паразитите на асексуален крвен стадиум P. falciparum со инхибиција на лактат:H+ транспортерот.67
Како и другите типови клетки, црвените крвни зрнца одржуваат ниски внатрешни нивоа на Na +. Сепак, паразитите ја зголемуваат пропустливоста на мембраната на еритроцитите и го олеснуваат влегувањето на Na +, што доведува до зголемување на еритроцитната цитоплазматска концентрација на Na + до нивото на екстрацелуларниот медиум. Така, паразитите се наоѓаат во медиум со висока содржина на Na+ и мора да ги исфрлат јоните на Na+ од нивната плазматска мембрана за да одржат ниски цитоплазматски нивоа на Na+ за да преживеат и покрај нивното присуство во интрацелуларните места. Во овој случај, приливот на Na+ во паразитот е регулиран со користење на АТП-аза од P-тип. транспортер (PfATP4), кој делува како примарниот механизам за пумпање на Na+ на паразитот, како што е прикажано на слика 3.68, инхибирајќи го овој транспортер. Тоа ќе доведе до зголемување на количината на Na+ внатре во паразитот, што на крајот ќе доведе до смрт на паразит на маларија. Неколку соединенија, вклучувајќи сипагамин во фаза 2, (+)-SJ733 во фаза 1 и KAE609 во фаза 2, имаат механизам на дејство што го таргетира PfATP4.67,69
Слика 3. Предложен механизам на паразит-индуциран PfATP4 и V-тип H+-ATP-аза кај инфицираната смрт на еритроцитите по инхибиција на ципаргамин.
Видовите на плазмодиум ги контролираат нивните нивоа на Na+ со користење на транспортерот на P-тип на ATP-аза. Исто така, увезуваат H+ преку сличен пат. исфрли H+. Развојот на нов лек е ветувачка цел. MMV253 ја инхибира V-типот H+ ATP-аза како нејзин механизам на дејство со селекција на мутации и секвенционирање на целиот геном.70,71
Аквапорин-3 (AQP3) е протеин од акваглицерол канал кој го олеснува движењето на водата и глицеролот во клетките на цицачите. berghei и ја олеснува репликацијата на паразитот во асексуалниот стадиум на еритроцитите.72 Генетското осиромашување на AQP3 значително го потисна оптоварувањето со паразити во стадиумот на црниот дроб на P. berghei. Понатаму, третманот со AQP3 инхибиторот auphen го намали товарот на P. berghei паразитемија и P. berghei кај тој. falciparum паразитемија во еритроцитите, што сугерира дека протеините на домаќините играат критична улога во различни животни фази на паразитот.73 Најинтригантно е што нарушувањето на AQP3 кај генетските глувци не е смртоносно, што сугерира дека протеинот домаќин има потенцијална нова терапевтска цел. Оваа работа ја зголемува нашата разбирање на процесите на црниот дроб на домаќинот погодени од плазмодиумската инфекција и го нагласува потенцијалот на овие процеси како идни антималарични лекови.71,72
Фосфолипидите играат клучна улога во интраеритроцитниот животен циклус на Plasmodium falciparum, и како структурни компоненти на мембраните и како регулаторни молекули кои ги регулираат активностите на различните ензими. Овие молекули се неопходни за репродукција на паразити во црвените крвни зрнца. По инвазијата на еритроцитите, нивоата на фосфолипидите се зголемуваат, од кои фосфатидилхолинот е главниот липид во компонентите на нивната клеточна мембрана. Паразитите синтетизираат фосфатидилхолин de novo користејќи холин како претходник. што резултира со смрт од паразит.74 Албитиазолиум, лек кој влезе во фаза II испитувања, делува првенствено со инхибиција на транспортот на холин во паразитот. Албитиазолиумот се акумулира до 1000 пати во Плазмодиумот и го инхибира растот на паразитот без релапс. услови.Забележително, една инјекција излечи висока стрнивоа на араситемија.75,76
Фосфохолин цитидилтрансферазата е чекор со ограничување на брзината во de novo биосинтезата на фосфатидилхолин.77 Двокватернарното амониумско соединение G25 и дидикатното соединение Т3 ја инхибираат синтезата на фосфатидилхолин кај паразитите. соединенија во откривањето и развојот на антималарични лекови.78,79
Клучен чекор во ширењето на видовите Plasmodium кај човечките домаќини е обемната и брза поделба на ДНК на паразитот, што зависи од достапноста на есенцијалните метаболити како што се пиримидините. Во Плазмодиумот, пиримидинските нуклеотиди играат критична улога во синтезата на ДНК, фосфолипидите и гликопротеини. Синтезата на нуклеотидите следи два главни патеки: патеката за спасување и патеката de novo. претставува потенцијално ветувачка цел за развој на антималарични лекови.80 Човечките клетки добиваат пиримидини со спасување на веќе формираните пиримидини или со де ново синтеза. Сепак, инхибицијата на de novo биосинтезата на пиримидин кај паразитите резултира со смрт на овие клетки бидејќиПаразитот на маларија нема патека за спасување на пиримидин, што го прави паразитот ранлив на инхибиција од страна на DHODH.81 DSM190 и DSM265 се селективни инхибитори на паразитот DHODH ензим, кој моментално е во фаза 2 клинички испитувања. резистентни соеви моментално во фаза 1. КАФ156 (Ганаплацид) моментално е во фаза 2б клиничко испитување со фенилфлуоренол.82
Изопреноидите се потребни за пост-транслациска липидна модификација на протеините и асексуална репликација на Plasmodium falciparum. Изопреноидите се синтетизираат од пет-јаглеродниот прекурсор изопентил дифосфат (IPP) или неговиот изомер, диметилалил дифосфат (DMAPP), по еден од два независен пат. патека и патека на 2C-метил-D-еритритол 4-фосфат (MEP). Во повеќето микроорганизми, овие два патишта меѓусебно се исклучуваат. Бактериите и Plasmodium falciparum се целосно зависни од MEP патеката, додека луѓето не се. Затоа, ензимите во MEP патеката се истражува како потенцијални нови терапевтски цели. Plasmodium falciparum 1-деокси-ксилулоза-5-фосфат редуктоизомераза (pfDxr) го катализира чекорот за ограничување на стапката во MEP патеката, правејќи го овој паразит ензим ветувачка цел за развој на нов антималариален лек .83,84 PfDXR инхибиторите го инхибираат Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum расте и е нетоксичен за човечките клетки. PfDXR е потенцијална нова цел воРазвој на антималарични лекови.83 Фосмидомицин, MMV019313 и MMV008138 ја инхибираат DOXP редуктоизомеразата, клучен ензим на патеката DOXP кој е отсутен кај луѓето.
Пренилираните протеини играат клучна улога во различни клеточни процеси, вклучително и трговија со везикули, трансдукција на сигнал, регулација на репликацијата на ДНК и клеточна делба. трансфер на фарнесил групата, 15-јаглеродна изопреноидна липидна единица, од фарнезил пирофосфат до Ц-крајот на протеините што го содржат мотивот CaaX.
Претходно, еволуцијата на отпорноста кон паразити од страна на инхибиторот на фарнесилтрансфераза BMS-388,891 тетрахидрохинолин покажа мутации во протеинот на доменот што врзува супстрат на пептид. Во друга студија, пронајдени се мутации во фарнесилтрансферазата бета подединица на сој на P. falciparum отпорен на MMV019066. Студиите за моделирање покажаа дека мутацијата го нарушува клучното место на интеракција на малата молекула со активното место на фарнезилација, што резултира со отпорност на лекови .87
Една од ветувачките цели за развој на нови лекови е да се блокира рибозомот на P. falciparum, како и други делови од преведувачката машина одговорна за синтезата на протеините. Видовите на плазмодиум имаат три геноми: јадро, митохондрии и акропласти (од преостанати хлоропласти). Сите геноми бараат преведувачки машини за да функционираат. Инхибиторите на протеинската синтеза имаат значителен клинички успех како ефективни антибиотици. Доксициклинот, клиндамицинот и азитромицинот имаат антималарична терапевтска корист бидејќи ги инхибираат рибозомите во паразитските митохондрии и апластопластите, правејќи ги овие органели8 најиноперативни8. Рибозомот на P. falciparum зазема еволутивна средина помеѓу прокариотите и еукариотите, што значително го разликува од човечкиот рибозом и на тој начин обезбедува важна ветувачка нова цел. Факторот на издолжување на плазмодиум falciparum 2 (pfEF2) е компонента на рибозомот што ја катализира транслокацијата зависна од GTP на рибозоми по нередenger RNA и е од суштинско значење за синтезата на протеините кај еукариотите. PfEF2 беше изолиран како нова цел за развој на антималарични лекови.87,89
Инхибиција на протеинската синтеза Земете го откритието на сордарин, природен производ кој селективно ја блокира синтезата на габични протеини со инхибиција на еукариотскиот фактор на издолжување на квасецот 2. 1 студии, потврдувајќи го потенцијалот на PfEF2 како ефикасна цел за антималарични лекови.88,90
Главните карактеристики на тешката маларија се секвестрација на еритроцити инфицирани со паразити, воспаление и блокада на микроваскулатурата. Plasmodium falciparum користи хепаран сулфат додека се прицврстува на ендотелот и другите крвни клетки, предизвикувајќи опструкција на протокот на крв. Инхибиција на овие абнормални клетки и патоген -интеракциите со лекови го враќаат блокираниот проток на крв и влијае на растот на паразитите.91
Неколку студии покажаа дека севупаринот, полисахарид против адхезија направен од хепарин, има ефекти кои го елиминираат антитромбинот. на N-терминалната екстрацелуларна структура за врзување на хепаран сулфат на мембранскиот протеин на еритроцитите 1 на Plasmodium falciparum, домен 1а сличен на врзување на Дафи (DBL1α) и се смета дека е важен фактор во секвестерирањето на инфицираните еритроцити.92,93 Некои Табела 2 резимира клинички испитувања во различни фази.
Време на објавување: Мар-24-2022