Јавасцрипт је тренутно онемогућен у вашем претраживачу. Неке функције ове веб странице неће радити када је ЈаваСцрипт онемогућен.
Региструјте се са својим специфичним детаљима и одређеним леком који вас интересује и ми ћемо упарити информације које дате са чланцима у нашој обимној бази података и одмах ћемо вам послати ПДФ копију е-поштом.
Тафере Мулав Белете Одељење за фармакологију, Факултет медицинских и здравствених наука, Универзитет Гондар, Гондар, Етиопија Кореспонденција: Тафере Мулав Белете Тел +251 918045943Емаил [емаил протецтед] Апстракт: Маларија је велики глобални здравствени проблем који сваке године узрокује значајну смртност Раби .Могућности лечења су оскудне и у великој мери отежане појавом резистентних сојева паразита, који представљају значајну препреку за контролу маларије. Да би се спречиле потенцијалне ванредне ситуације у јавном здравству, нови антималаријски лекови са терапијом у једној дози, широким терапеутским потенцијалом и новим механизмима деловања хитно су потребни.Развој антималаријских лекова може да прати различите приступе, у распону од модификације постојећих лекова до дизајна нових лекова који циљају на нове циљеве.Савремени напредак у биологији паразита и доступност различитих геномских технологија пружају широк спектар нових циљева за развој нових терапеутика.Неколико обећавајућих таргети за интервенцију лекова су откривени последњих година. Стога се овај преглед фокусира на најновија научна и технолошка достигнућа у откривању и развоју нових антималаријских лекова. Најинтересантнији антималаријски циљни протеини који су до сада проучавани укључују протеазе, протеин киназе, плазмодијум шећер инхибитори транспортера, инхибитори аквапорина 3, инхибитори транспорта холина, инхибитори дихидрооротат дехидрогеназе, инхибитор биосинтезе пентадиена, инхибитор фарнезилтрансферазе и ензими укључени у метаболизам липида и репликацију ДНК. Овај преглед сумира нове молекуларне циљеве за развој антималаријских лекова и њихове речи: инхибитори отпорности на лекове. , нове мете, лекови против маларије, начин деловања, паразит маларије
Маларија је разорна паразитска заразна болест, посебно у субсахарској Африци, деловима Азије и Јужне Америке. Упркос бројним напорима, данас је један од водећих узрока оболевања и морталитета углавном код трудница и деце.Према Светском здрављу У извештају Организације (СЗО) за 2018. било је 228 милиона случајева маларије и 405.000 смртних случајева широм света. Скоро половина светске популације је у опасности од маларије, при чему се већина случајева (93%) и смрти (94%) дешавају у Африци. 125 милиона трудница је у опасности од маларије сваке године, а 272.000 деце млађе од 5 година умре од маларије.1 Маларија је такође узрок сиромаштва и главна препрека економском развоју, углавном у Африци.2 Пет идентификованих врста Плазмодијум који изазива маларију код људи су П. вивак, П. кновлеси, П. овале, П. малариа и П. фалципарум. Од њих, Пласмодиум фалципарум је најсмртоноснија и најзаступљенија врста плазмодијума.3
У недостатку ефикасне вакцине, терапеутска употреба антималаријских лекова остаје једини начин за управљање и превенцију болести маларије. Неколико студија је показало да је ефикасност већине антималаријских лекова угрожена хитним случајевима код Пласмодиум спп.4 отпорних на лекове. је пријављено са скоро свим доступним антималаријским лековима, појачавајући развој нових антималаријских лекова против постојећих валидираних циљева и потрагу за Гаметофитски стадијум преноса такође може деловати на асексуалну пролиферацију унутар еритроцита, посебно код отпорних врста паразита.6 Неколико ензима, јон канали, транспортери, молекули у интеракцији Инвазија црвених крвних зрнаца (РБЦ) и молекули одговорни за оксидативни стрес паразита, метаболизам липида и разградњу хемоглобина су кључни за развој нових антималаријских лекова против маларије која брзо мутира. Обећавају нове мете за протозое.7
Потенцијал нових антималаријских лекова се процењује на основу неколико захтева: нови начин деловања, без унакрсне резистенције на постојеће антималаријске лекове, третман са једном дозом, ефикасност против асексуалног крвног стадијума и гаметоцита одговорних за пренос. Поред тога, нови антималаријски лекови треба да буду ефикасни у превенцији инфекције (хемопротектори) и чишћењу јетре од хипнотика П. вивак (средства против релапса).8
Традиционално откривање лекова прати бројне приступе за идентификацију новог антималаријског лека за борбу против маларије. То су оптимизација тренутних режима и формулација лекова, модификација постојећих антималаријских лекова, скрининг природних производа, изолација агенаса за поништавање резистенције, коришћење комбинованих приступа хемотерапији и развој лекова за другу употребу.8,9
Поред традиционалних метода откривања лекова који се користе за идентификацију нових антималаријских лекова, показало се да је познавање биологије и генома плазмодијумских ћелија моћно средство за откривање механизама резистенције на лекове и има потенцијал да дизајнира лекове са високом антималаријском и антималаријском активношћу.Велики потенцијал за нове лекове. Борба против потенцијала прекида трансмисије маларије једном за свагда.10 Генетски скрининг Пласмодиум фалципарум идентификовао је 2680 гена важних за раст асексуалне крвне фазе, чиме су идентификовани кључни ћелијски процеси који су критични за развој нових лекова.10,11 Ново лекови треба да: (и) решавају резистенцију на лекове, (ии) делују брзо, (иии) буду безбедни, посебно код деце и трудница, и (ив) лече маларију у једној дози.12 Изазов је пронаћи лек који решава све ове карактеристике. Сврха овог прегледа је да да идеју о новим циљевима за лечење паразита маларије, које проучава неколико компанија, како би читаоци могли да се информишу о претходном раду.
Тренутно, већина антималаријских лекова циља на асексуалну фазу инфекције маларије која изазива симптоматску болест. Прееритроцитни (јетрени) стадијум остаје непривлачан јер се не производе клинички симптоми. Антималаријски лекови показују значајну фазну селективност (види слику 1). Третман маларије заснован на природни производи, полусинтетичка и синтетичка једињења развијена од 1940-их.13 Постојећи лекови против маларије спадају у три широке категорије: деривати кинолина, антифолати и деривати артемисинина. Још није откривен нити произведен ниједан лек који може да искорени све врсте паразита маларије. Због тога, да би били ефикасни против инфекције маларије, комбинације лекова се често примењују истовремено. Хинолин је најшире коришћени лек против маларије за лечење маларије. Кинин, алкалоид изолован из коре цинхона дрвета, био је први лек против маларије који се користи за лечење болести у 17. веку. Од средине 1800-их до 1940-их, куидевет је био стандардни третман за маларију.14 Поред токсичности, појава сојева П. фалципарум отпорних на лекове ограничила је терапијску употребу кинина. Међутим, кинин се и даље користи за лечење тешке маларије, најчешће у комбинацији са други лек за скраћивање времена лечења и минимизирање нежељених ефеката.15,16
Слика 1 Животни циклус плазмодијума код људи.Стадији и облици паразита у којима делују различите врсте антималаријских лекова.
1925. године, немачки истраживачи су открили први синтетички лек против маларије, памакин, модификујући метиленско плаво. Памакин има ограничену ефикасност и токсичност и не може се користити за лечење маларије. Али памакин обезбеђује оловна једињења за развој бољих антималаријских лекова. Мепакрин (кинакрин) је још један дериват метилен плавог коришћен за лечење маларије током Другог светског рата.17
Хлорокин је развијен током Другог светског рата за лечење маларије. Хлорокин је лек избора за лечење маларије због своје ефикасности, безбедности и ниске цене. Али његова нерационална употреба је убрзо довела до појаве врсте П. фалципарум отпорне на хлорокин. 18 Примакуине се користи у терапији за лечење релапса Пласмодиум вивак изазваног хипнозом. Примакуине је моћан гаметицид против Пласмодиум фалципарум. Примакуине изазива хемолитичку анемију код пацијената са глукоза-6-фосфат дехидрогеназом (Г6ПД) због недостатка овог новог лека за антицербазу. -П.Дневна активност.19
Синтетизовани су нови деривати хинолина, што је резултирало новим лековима као што су пиперахин и амодиакин. Након појаве резистенције на хлорокин, амодиахин, фенил-супституисани аналог хлорокина, показао је одличну ефикасност против сојева Пласморокин-резистентних на хлорокин. основни антималаријски лек развијен у Кини 1970. Ефикасан је против сојева П. фалципарум, П. вивак, П. малариа и П. овале. Пиронадрин је сада доступан као АЦТ са артесунатом, који је показао одличну ефикасност против свих паразити маларије.21 Мефлокин је развијен средином 1980-их и тренутно се препоручује за хемопревенцију маларије узроковане свим врстама, укључујући сојеве отпорне на хлорокин. Међутим, његова употреба је повезана са неким нежељеним ефектима и отпорношћу на лекове.22 Лекови добијени од кинолина делују првенствено на крвни стадијум паразита, али неки антималаријски лекови делују на стадијум јетре. Ови лекови инхибирају формирањем комплек са хемом у вакуолама хране паразита. Због тога је полимеризација хема блокирана. Као резултат, хем који се ослобађа током разградње хемоглобина акумулира се до токсичних нивоа, убијајући паразита токсичним отпадом.двадесет три
Антифолати су антималаријски лекови који инхибирају синтезу фолне киселине, која је неопходна за синтезу нуклеотида и аминокиселина. Антифолати блокирају нуклеарну поделу врста Пласмодиум током шизонтне фазе у еритроцитима и хепатоцитима. Сулфадоксин има сличну структуру као пара-аминобензо киселина (ПАБА), компонента фолне киселине. Они инхибирају синтезу дихидрофолата инхибирањем дихидрофолат синтазе, кључног ензима у биосинтези нуклеинске киселине.двадесет четири
Пириметамин и прогуанил су шизонтни антималаријски лекови који делују на асексуалну форму врсте Пласмодиум. Ови лекови инхибирају ензим дихидрофолат редуктазу (ДХФР), који инхибира редукцију дихидрофолата у тетрахидрофолат, који је неопходан за биосинтезу аминокиселина и нуклеинске киселине. Прогуанил је пролек који се метаболише у циклични гванидин. Прогуанил је био први антифолат лек који се користи у лечењу маларије. Разлог је тај што уништава црвена крвна зрнца пре него што паразит нападне на њих током њиховог уласка у крвоток. Такође, прогуанил је безбедан лек. Пириметамин се углавном користи са другим брзоделујућим лековима. Међутим, његова употреба је смањена због резистенције на лекове.24,25
Атовакуоне је први одобрени лек против маларије који циља на митохондрије паразита Пласмодиум. Атовакуоне инхибира транспорт електрона делујући као аналог убихинона да блокира део цитохрома б комплекса цитокрома бц1. Када се комбинује са прогуанилом, атовакуоне је безбедан и ефикасан за жене пре трудноће. и деца. Атовакуоне је ефикасан против сексуалног стадијума паразита домаћина и комараца. Дакле, инхибира преношење маларије са комараца на људе. Фиксна комбинација са прогуанилом развијена је под трговачким именом Малароне.24,26
Артемисинин је екстрахован из Артемисиа аннуа 1972. Артемисинин и његови деривати укључујући артеметер, дихидроартемисинин, артеметер и артесунате имају широк спектар активности. Артемисинин инхибира све стадијуме паразита у црвеним крвним зрнцима, посебно у раним фазама њиховог развоја. Такође инхибира пренос гаметоцита од људи до комараца.27 Артемисинин и његови деривати су ефикасни против сојева отпорних на хлорокин и мефлокин. Они су безбедни, ефикасни и брзо делујући шизонти крви против свих врста Пласмодиум. Међутим, артемисинин није уклонио хепатичку латенцију паразита. Ови лекови имају кратак полуживот и лошу биорасположивост, што доводи до резистенције на лекове, што их чини неефикасним као монотерапија. Због тога се деривати артемисинина препоручују у комбинацији са другим антималаријским лековима.28
Антималаријски ефекат артемисинина може бити последица стварања слободних радикала који настају услед цепања артемисинин ендопероксидних мостова у везикулама хране паразита, чиме се инхибира паразитска калцијум АТПаза и протеазом.29,30 Артеметер се користи као монотерапија. Брза орална апсорпција. удвостручује се када се даје у присуству хране. Једном у системској циркулацији, артеметер се хидролизује у дихидроартемизинин у цревима и јетри.
Артесунат је полусинтетички дериват због брзог антималаријског дејства, недостатка значајне резистенције на лекове и веће растворљивости у води. Препоручује се као лек прве линије за тешку маларију.31
Тетрациклини и макролиди су споро делујући антималаријски лекови који се користе као додатна терапија кинину код фалципарум маларије. Доксициклин се такође користи за хемопрофилаксију у областима са високом резистенцијом.32 Тренутна стратегија која се користи за борбу против резистенције на антималаријске лекове је терапеутска употреба комбинација лекова. стратегија је коришћена у прошлости коришћењем фиксних комбинација. СЗО препоручује комбиновану терапију засновану на артемисинину (АЦТ) као третман прве линије за некомпликовану фалципарум маларију. Разлог је тај што комбинација лекова смањује отпорност на лекове и нежељене ефекте.33
АЦТ садржи моћну компоненту артемисинина која брзо уклања паразите и лек са дуготрајним дејством који елиминише резидуалне паразите и смањује отпорност на артемисинин. АЦТ које препоручује СЗО су артесунат/амодијакин, артеметер/бензфлуоренол, артезунат/мефлокин, артесунат/пиролидинмис. пиперакин, артесунат/сулфадоксин/пириметамин, артеметер/пиперахин и артемисинин/пиперахин/примакин.Хлорокин плус примакин остаје лек прве линије за искорењивање Пласмодиум вивак.Квинин + тетрациклин има озбиљну стопу/доксициклин, али има високу стопу/доксициклин ефеката и контраиндикована је код деце и трудница34.
Мефлокин, атовакон/прогуанил или доксициклин се препоручују у режимима хемопревенције за путнике из неендемских у ендемска подручја.35 Заговара се повремени превентивни третман у групама високог ризика, укључујући сулфадоксин/пириметамин током трудноће и амодијакин/сулфадоксин као сезонски пириметамин. .36 Халофантрин није погодан за терапијску употребу због своје кардиотоксичности. Дапсон, мепалилин, амодијакин и сулфонамиди су повучени из терапијске употребе због њихових нежељених ефеката.36,37 Неки добро познати антималаријски лекови и њихови нежељени ефекти су наведени у табели. 1.
Тренутно доступни лекови против маларије засновани су на разликама у главним метаболичким путевима између врста Пласмодиум и њихових домаћина. Главни метаболички путеви паразита, укључујући детоксикацију хема, синтезу масних киселина, синтезу нуклеинских киселина, синтезу масних киселина и оксидативни стрес, су неки од нових сајтова за дизајн лекова.38,39 Иако се већина антималаријских лекова користи неколико година, њихова употреба је тренутно ограничена због резистенције на лекове. Према литератури, нису пронађени антималаријски лекови који инхибирају познате мете лека.7,40 У За разлику од тога, већина антималаријских лекова је откривена у студијама ин виво или ин витро на животињама. Стога, начин деловања већине антималаријских лекова остаје неизвестан. Штавише, механизми резистенције на већину антималаријских лекова су нејасни.39
Контрола маларије захтева координисане стратегије као што су контрола вектора, ефикасни и безбедни лекови против маларије и ефикасне вакцине. С обзиром на висок морталитет и морбидитет од маларије, хитне случајеве и ширење резистенције на лекове, неефикасност постојећих антималаријских лекова против нееритроцитних и сексуалних стадијума , идентификација нових антималаријских лекова разумевањем основних метаболичких путева маларије.Лекови против маларије су кључни.паразити.Да би се постигао овај циљ, истраживање лекова треба да буде усмерено на нове, валидиране циљеве за изоловање нових једињења олова.39,41
Постоји неколико разлога за потребу да се идентификују нови метаболички циљеви. Прво, са изузетком атовакона и лекова који потичу од артемисинина, већина лекова против маларије није хемијски разнолика, што може довести до унакрсне резистенције. Друго, због великог броја наводне хемотерапеутске мете, многи тек треба да буду валидирани. Ако се потврди, може дати нека једињења која су ефикасна и безбедна. Идентификација нових мета лекова и дизајн нових једињења која делују на нове циљеве данас се широко користе широм света за решавање проблема проблеми који произилазе из појаве резистенције на постојеће лекове.40,41 Стога је студија нових циљних протеин-специфичних инхибитора плазмодијума коришћена за идентификацију циља лека. Од откривања генома П. фалципарум, неколико нових мета за лекове појавиле су се интервенције. Ови потенцијални антималаријски лекови циљају биосинтезу кључних метаболита, мембрански транспорт и сигналне системе и процесе деградације хемоглобина.40,42
Плазмодијум протеаза је свеприсутни каталитички и регулаторни ензим који игра кључну улогу у преживљавању протозојских паразита и болести које они изазивају. Она катализује хидролизу пептидних веза.43 Улога протеаза у патогенези болести маларије укључује продирање ћелија/имуног ткива, избегавање, активација инфламације, инвазија еритроцита, разградња хемоглобина и других протеина, аутофагија и развој паразита.44
Протеазе маларије (глутаминска аспарагинска киселина, цистеин, метал, серин и треонин) су обећавајуће терапијске мете јер поремећај гена протеазе маларије инхибира деградацију хемоглобина и стадијума еритроцита паразита.развој.45
За разградњу еритроцита и каснију инвазију мерозоита потребне су протеазе маларије. Синтетички пептид (ГлцА-Вал-Леу-Гли-Лис-НХЦ2Х5) инхибира Пласмодиум фалципарум сцхизонт цистеин протеазу Пф 68. Овај пептид инхибира и троцизит инхибира сугерише да протеазе играју кључну улогу у паразитској инвазији црвених крвних зрнаца. Стога су протеазе обећавајућа мета за развој лекова против маларије.46
У вакуолама хране Пласмодиум фалципарум изоловано је неколико аспарагинских протеаза (протеазе плазме И, ИИ, ИИИ, ИВ) и цистеин протеаза (фалципаин-1, фалципаин-2/, фалципаин-3), које се користе за разградњу хемоглобина, као што је приказано на слици 2.
Инкубација култивисаних паразита П. фалципарум са инхибиторима протеазе леупептином и Е-64 довела је до акумулације неразграђеног глобина. Леупептин инхибира цистеин и неке серинске протеазе, али Е-64 специфично инхибира цистеинске протеазе.47,48 Након инкубације од паразита са инхибитором аспартат протеазе пепстатином, глобин се није акумулирао. Неколико студија је показало да инхибитори цистатина не само да инхибирају разградњу глобина, већ и инхибирају ране кораке разградње хемоглобина, као што је денатурација хемоглобина, ослобађање хема из глобина и производња хема .49 Ови резултати сугеришу да су цистеинске протеазе потребне за почетну фазу. Кораци у разградњи хемоглобина Пласмодиум фалципарум. И Е-64 и пепстатин синергистички блокирају развој П. фалципарум. Међутим, само Е-64 блокира хидролизу глобина. 48,49 Неколико инхибитора цистеин протеазе, као што су флуорометил кетон и винил сулфон, инхибирају раст П. фалципарум и деградацију хемоглобинаУ животињском моделу маларије, флуорометил кетон инхибира активност протеазе П. винцкеи и лечи 80% инфекција маларије код мишева. Због тога су инхибитори протеазе обећавајући кандидати за лекове против маларије. Накнадним радом су идентификовани биолошки активни инхибитори фалципаина, укључујући халкон и халкон и који блокирају метаболизам и развој паразита.50
Серинске протеазе су укључене у руптуру шизонта и реинвазију еритроцита током животног циклуса Пласмодиум фалципарум. Може се блокирати са неколико инхибитора серинске протеазе и најбољи је избор пошто није доступан хомолог хуманог ензима. Инхибитор протеазе ЛК3 изолован из Стрептомицес сп.разграђује серинску протеазу маларије.51 Маслинска киселина је природни пентациклични тритерпеноид који инхибира сазревање паразита од стадијума прстена до стадијума шизонта, чиме се прекида ослобађање мерозоита и њихова инвазија. Серија моћне 2-пиримидин нитрилне инхибиције фалципаина -2 и фалципаин-3,52 статини и инхибиција плазма протеаза инхибиторима заснованим на алофеностатину спречавају деградацију хемоглобина и убијају паразите. Доступно је неколико блокатора цистеин протеазе, укључујући епоксицин, лактацистин, МГ132, ВЕХИнцхимо-842 .
Фосфоинозитидне липидне киназе (ПИКс) су свеприсутни ензими који фосфорилишу липиде да би регулисали пролиферацију, преживљавање, промет и интрацелуларну сигнализацију. Најшире проучаване класе ПИК-а у 53 паразита су фосфоинозитид 3-киназа и-ПИ3К-лифокиназа (ПИ3К-лифокиназа4) Инхибиција ових ензима је идентификована као потенцијална мета за развој антималаријских лекова са пожељним профилима активности за превенцију, лечење и елиминацију маларије.54 УЦТ943, имидазопиразин (КАФ156) и аминопиридини су нова класа антималаријских једињења која циљају на ПИ. (4)К и инхибирају интрацелуларни развој више врста Пласмодиум у свакој фази инфекције домаћина. Стога, циљање (ПИ3К) и ПИ(4)К могу отворити нове путеве засноване на циљаном откривању лекова за идентификацију нових антималаријских лекова.КАФ156 је тренутно у клиничким испитивањима фазе ИИ.55,56 ММВ048 је једињење са добром ин виво профилактичком активношћу против П. циномолги и потенцијалним аје лек који блокира трансмисију. ММВ048 је тренутно у фази клиничких испитивања фазе ИИа у Етиопији.11
За брзи раст инфицираних црвених крвних зрнаца, врстама плазмодијума су потребне довољне количине супстрата да би се олакшао њихов снажан метаболизам. Дакле, паразити припремају еритроците домаћина индукујући специјализоване транспортере који се значајно разликују од транспортера ћелије домаћина у преузимању и уклањању метаболита. Према томе, транспортери попут протеини и канали носачи су потенцијалне мете због своје важне улоге у транспорту метаболита, електролита и хранљивих материја.57 То су плазмодијум површински ањонски канал (ПСАЦ) и паразитска вакуоларна мембрана (ПВМ), који обезбеђују континуирани пут дифузије за хранљиве материје. у интрацелуларни паразит.58
ПСАЦ је циљ који највише обећава јер се налази у различитим врстама хранљивих материја (хипоксантин, цистеин, глутамин, глутамат, изолеуцин, метионин, пролин, тирозин, пантотенска киселина и холин) за преузимање кључне улоге у интрацелуларним паразитима. ПСАЦ немају јасну хомологију познатим генима канала домаћина.58,59 Флоридизин, дантролен, фуросемид и нифлуномид су моћни блокатори ањонских транспортера. Лекови као што су глибурид, меглитинид и толбутамид инхибирају прилив холина у црвена крвна зрнца инфицирана паразитима.60,61
Крвни облик Пласмодиум фалципарум се скоро у потпуности ослања на гликолизу за производњу енергије, без складиштења енергије;ослања се на константно узимање глукозе. Паразит претвара пируват у лактат да би произвео АТП, који је неопходан за репликацију унутар црвених крвних зрнаца.62 Глукоза се прво транспортује у паразитизоване еритроците комбинацијом транспортера глукозе ћелије домаћина, ГЛУТ1, у мембрану еритроцита и 'нови пут пермеације' изазван паразитима.63 Глукоза се транспортује до паразита помоћу транспортера хексозе Пласмодиум фалципарум (ПФХТ). ПФХТ има неке типичне карактеристике транспортера шећера. ГЛУТ1 је селективан за Д-глукозу, док ПФХТ може да транспортује Д-глукоза и Д-фруктоза. Дакле, разлике у интеракцијама ГЛУТ1 и ПФХТ са супстратима сугеришу да је селективна инхибиција ПФХТ обећавајућа нова мета за развој нових антималаријских лекова.64 Дериват О-3-хексозе дугог ланца (једињење 3361) инхибира унос глукозе и фруктозе од стране ПФХТ, али не инхибира транспорт хексозе главним транспортерима глукозе и фруктозе код сисара (ГЛУТ1 и 5). Једињење 3361 је такође инхибирао унос глукозе од стране П. вивак ПФХТ-а. У претходним студијама, једињење 3361 је убило П. фалципарум у култури и смањило репродукцију П. бергхеи на моделима миша.65
Крвна група плазмодијума у великој мери зависи од анаеробне гликолизе за раст и развој.60 Црвена крвна зрнца заражена паразитима апсорбују глукозу 100 пута брже од неинфицираних црвених крвних зрнаца. Паразит метаболизира глукозу кроз гликолизу до лактата, који се извози из паразита преко лактата: механизам Х+ симпортера у спољашњу средину.66 Извоз лактата и унос глукозе су критични за одржавање енергетских потреба, интрацелуларног пХ и осмотске стабилности паразита.Инхибиција система лактат:Х+ симпортер је обећавајућа нова мета за развој нових лекова. Неколико једињења, као што су ММВ007839 и ММВ000972, убијају асексуалне паразите П. фалципарум у крвном стадијуму инхибирањем транспортера лактат:Х+.67
Као и други типови ћелија, црвена крвна зрнца одржавају ниске унутрашње нивое На+. Међутим, паразити повећавају пропустљивост мембране еритроцита и олакшавају улазак На+, што доводи до повећања концентрације На+ у цитоплазми еритроцита до нивоа екстрацелуларног медијума. Дакле, паразити се нађу у медијуму са високим садржајем На+ и морају да избаце На+ јоне из своје плазма мембране да би одржали ниске нивое На+ у цитоплазми да би преживели упркос њиховом присуству у интрацелуларним местима. У овом случају, прилив На+ до паразита се регулише коришћењем АТПазе П-типа транспортер (ПфАТП4), који делује као примарни механизам пумпе На+-ефлукса паразита, као што је приказано на слици 3.68, инхибирајући овај транспортер. То ће довести до повећања количине На+ унутар паразита, што ће на крају довести до смрти паразита. паразит маларије. Неколико једињења, укључујући сипагамин у фази 2, (+)-СЈ733 у фази 1 и КАЕ609 у фази 2, имају механизам деловања који циља на ПфАТП4.67,69
Слика 3. Предложени механизам ПфАТП4 и В-типа Х+-АТПазе изазваног паразитима у смрти инфицираних еритроцита након инхибиције ципаргамина.
Врсте плазмодијума контролишу своје нивое На+ коришћењем транспортера АТПазе П-типа. Такође увозе Х+ на сличан пут. Да би регулисали повећану концентрацију Х+ и одржали интрацелуларни пХ од 7,3, паразит маларије користи комплементарни транспортер АТПазе типа В за избацити Х+. Развој новог лека је обећавајући циљ. ММВ253 инхибира В-тип Х+ АТПазе као свог механизма деловања селекцијом мутација и секвенцирањем целог генома.70,71
Аквапорин-3 (АКП3) је протеин канала акваглицерола који олакшава кретање воде и глицерола у ћелијама сисара. АКП3 се индукује у људским хепатоцитима као одговор на инфекцију паразитима и има важну улогу у репликацији паразита. АКП3 обезбеђује приступ глицеролу у П бергхеи и олакшава репликацију паразита у стадијуму асексуалних еритроцита.72 Генетско исцрпљивање АКП3 значајно је потиснуло оптерећење паразитима у стадијуму јетре код П. бергхеи. Штавише, третман са инхибитором АКП3 ауфен смањио је П. бергхеи паразитемију и оптерећење П. бергхеи паразитом у јетри. фалципарум паразитемија у еритроцитима, што сугерише да протеини домаћина играју критичну улогу у различитим животним фазама паразита.73 Најинтригантније је да поремећај АКП3 код генетских мишева није смртоносан, што сугерише да протеин домаћина има потенцијални нови терапеутски циљ. Овај рад повећава наше разумевање процеса у јетри домаћина на које утиче инфекција плазмодијумом и наглашава потенцијал ових процесе као будући антималаријски лекови.71,72
Фосфолипиди играју кључну улогу у животном циклусу интраеритроцита Пласмодиум фалципарум, и као структурне компоненте мембрана и као регулаторни молекули који регулишу активности различитих ензима. Ови молекули су неопходни за репродукцију паразита унутар црвених крвних зрнаца. Након инвазије еритроцита, нивои фосфолипида се повећавају, од којих је фосфатидилхолин главни липид у њиховим компонентама ћелијске мембране. Паразити синтетишу фосфатидилхолин де ново користећи холин као прекурсор. Овај де ново пут је критичан за раст и опстанак паразита. Инхибира транспорт холина у паразите и инхибира биофатидинхолин што доводи до смрти паразита.74 Албитазолијум, лек који је ушао у фазу ИИ испитивања, делује првенствено тако што инхибира транспорт холина у паразит. Албитиазолијум се акумулира до 1000 пута у плазмодијуму и инхибира раст паразита без релапса. Ефикасан је у тешким случајевима. услови. Посебно, једна ињекција је излечила висок пнивои араситемије.75,76
Фосфохолин цитидилтрансфераза је корак који ограничава брзину у де ново биосинтези фосфатидилхолина.77 Дикватернарно амонијум једињење Г25 и дикацијско једињење Т3 инхибирају синтезу фосфатидилхолина код паразита. Г25 је 1000 до мамноструко мање токсична линија лека за олово. једињења у откривању и развоју лекова против маларије.78,79
Кључни корак у ширењу врста Пласмодиум код људских домаћина је екстензивна и брза подела ДНК паразита, која зависи од доступности есенцијалних метаболита као што су пиримидини. У плазмодијуму, пиримидински нуклеотиди играју кључну улогу у синтези ДНК, фосфолипида и гликопротеини. Синтеза нуклеотида прати два главна пута: пут спасавања и де ново пут. Дихидрооротат дехидрогеназа (ДХОДХ) је важан ензим који катализује оксидацију дихидрооротата у оротат, корак који ограничава брзину у де ново синтези пиримидина. представља потенцијално обећавајућу мету за развој антималаријских лекова.80 Људске ћелије добијају пиримидине спасавањем већ формираних пиримидина или де ново синтезом. Ако је де ново биосинтетички пут инхибиран, ћелија ће се ослањати на пут спасавања и ћелија неће умрети. Међутим, инхибиција де ново биосинтезе пиримидина код паразита доводи до смрти ових ћелија јерпаразиту маларије недостаје пут спасавања пиримидина, што га чини подложним инхибицији од стране ДХОДХ.81 ДСМ190 и ДСМ265 су селективни инхибитори ензима паразита ДХОДХ, који је тренутно у фази 2 клиничких испитивања. П218 је инхибитор ДХОДХ ефикасан против свих пириметамина. резистентни сојеви који су тренутно у фази 1.КАФ156 (Ганаплацид) је тренутно у фази 2б клиничког испитивања са фенилфлуоренолом.82
Изопреноиди су потребни за посттранслациону липидну модификацију протеина и асексуалну репликацију Пласмодиум фалципарум. Изопреноиди се синтетишу из петоугљеничног прекурсора изопентил дифосфата (ИПП) или његовог изомера, диметилалил дифосфата (ДМАПП), једним од два независна пута. и 2Ц-метил-Д-еритритол 4-фосфат (МЕП). Код већине микроорганизама, ова два пута се међусобно искључују. Бактерије и Пласмодиум фалципарум у потпуности зависе од МЕП пута, док људи нису. Стога, ензими у МЕП пут се истражује као потенцијални нови терапеутски циљеви. Пласмодиум фалципарум 1-деокси-ксилулоза-5-фосфат редуктоизомераза (пфДкр) катализује корак који ограничава брзину у МЕП путу, чинећи овај паразитски ензим обећавајућом метом за развој нових лекова против болести. .83,84 ПфДКСР инхибитори инхибирају Пласмодиум фалципарум. Пласмодиум фалципарум расте и није токсичан за људске ћелије. ПфДКСР је потенцијална нова мета уразвој антималаријских лекова.83 Фосмидомицин, ММВ019313 и ММВ008138 инхибирају ДОКСП редуктоизомеразу, кључни ензим ДОКСП пута који је одсутан код људи. Пошто инхибиција пренилације протеина у плазмодијуму омета раст асексуалних паразита5, ово је потенцијална мета паразита58.
Прениловани протеини играју кључну улогу у различитим ћелијским процесима укључујући промет везикула, трансдукцију сигнала, регулацију репликације ДНК и деобу ћелија. Ова посттранслациона модификација олакшава везивање интрацелуларних протеина за мембране и олакшава интеракције протеин-протеин. Фарнезилтрансфераза катализује трансфер фарнезил групе, изопреноидне јединице од 15 угљеника, са фарнезил пирофосфата на Ц-терминус протеина који садрже ЦааКс мотив. Фарнезилтрансфераза је обећавајућа нова мета за развој антималаријских лекова јер њена инхибиција убија паразита.86
Раније је еволуција резистенције на паразите инхибитора фарнезилтрансферазе БМС-388,891 тетрахидрокинолина показала мутације у протеину домена који везује пептидни супстрат. У селекцији другог тетрахидрокинолина са БМС-339,941, пронађена је мутација у попидрофнокезил фарнезил пептиду. .У другој студији, пронађене су мутације у фарнезилтрансферази бета подјединици соја П. фалципарум отпорног на ММВ019066. Студије моделирања су показале да мутација искривљује кључно место интеракције малог молекула са активним местом фарнезилације, што доводи до резистенције на лекове. .87
Један од обећавајућих циљева за развој нових лекова је блокирање рибозома П. фалципарум, као и других делова транслационе машинерије одговорне за синтезу протеина. Врсте плазмодија имају три генома: језгро, митохондрије и акропласте (од резидуалних хлоропласта). Сви геноми захтевају транслациону машинерију да би функционисали. Инхибитори синтезе протеина имају значајан клинички успех као ефикасни антибиотици. Доксициклин, клиндамицин и азитромицин имају антималаријску терапеутску корист јер инхибирају рибозоме у митохондријама паразита и апластопластима, чинећи ове органеле занимљиво неоперативним,88. Рибозом П. фалципарум заузима еволуциону средину између прокариота и еукариота, што га уочљиво разликује од људског рибозома и на тај начин пружа важну обећавајућу нову мету. Фактор елонгације плазмодијум фалципарум 2 (пфЕФ2) је компонента рибозома која катализује транслозацију зависну од ГТП рибозома у нередуЕнгер РНК и неопходан је за синтезу протеина код еукариота. ПфЕФ2 је изолован као нова мета за развој антималаријских лекова.87,89
Инхибиција синтезе протеина Узмимо откриће сордарина, природног производа који селективно блокира синтезу гљивичних протеина инхибирањем еукариотског фактора елонгације 2 квасца. Слично, М5717 (раније ДДД107498), селективни инхибитор 80С П рибозома, тренутно је у интеракцији 1 студија, која потврђују потенцијал ПфЕФ2 као ефикасне мете за лекове против маларије.88,90
Главне карактеристике тешке маларије су секвестрација еритроцита инфицираних паразитима, запаљење и блокада микроваскулатуре. Пласмодиум фалципарум користи хепаран сулфат док се везује за ендотел и друге крвне ћелије, изазивајући опструкцију крвотока. Инхибицију ових абнормалних ћелија и патогена -интеракције са лековима обнављају блокирани проток крви и утичу на раст паразита.91
Неколико студија је показало да севупарин, полисахарид против адхезије направљен од хепарина, има ефекте елиминације антитромбина. Севупарин инхибира инвазију мерозоита у еритроците, везивање инфицираних еритроцита за неинфициране и инфициране еритроците и везивање за васкуларне ендофуринске ћелије и више васкуларних ћелија. на Н-терминалну екстрацелуларну везујућу структуру хепаран сулфата мембранског протеина еритроцита Пласмодиум фалципарум 1, домен 1α сличан Дуффи-јевом везивању (ДБЛ1α), и сматра се да је важан фактор у секвестрирању инфицираних еритроцита.92,93 Неке табеле 2 сумира клиничка испитивања у различитим фазама.
Време поста: 24.03.2022