Novos avances na investigación e desenvolvemento de novos fármacos antipalúdicos

Javascript está actualmente desactivado no teu navegador. Algunhas funcións deste sitio web non funcionarán cando estea desactivado.
Rexístrese cos seus datos específicos e o medicamento específico de interese e relacionaremos a información que proporcione cos artigos da nosa extensa base de datos e enviarémosche unha copia en PDF de inmediato.
Tafere Mulaw Belete Departamento de Farmacoloxía, Facultade de Medicina e Ciencias da Saúde, Universidade de Gondar, Gondar, Etiopía. .As opcións de tratamento son escasas e son moi desafiadas pola aparición de cepas de parasitos resistentes, que supoñen un importante obstáculo para o control da malaria. Para previr potenciais emerxencias de saúde pública, novos fármacos antipalúdicos con terapia en dose única, amplo potencial terapéutico e novos mecanismos de acción. son necesarios con urxencia. O desenvolvemento de fármacos antipalúdicos pode seguir unha variedade de enfoques, que van desde a modificación de fármacos existentes ata o deseño de novos fármacos dirixidos a novos obxectivos. Os avances modernos na bioloxía do parasito e a dispoñibilidade de diferentes tecnoloxías xenómicas proporcionan unha ampla gama de novas dianas. para o desenvolvemento de novas terapéuticas.Varios obxectivos prometedoresNos últimos anos reveláronse técnicas para a intervención de medicamentos. Polo tanto, esta revisión céntrase nos últimos avances científicos e tecnolóxicos no descubrimento e desenvolvemento de novos fármacos antipalúdicos. As proteínas diana antipalúdicas máis interesantes estudadas ata agora inclúen proteasas, proteína quinases, azucre plasmodico. inhibidores do transportador, inhibidores da aquaporina 3, inhibidores do transporte de colina, inhibidores da dihidroorotato deshidroxenase, inhibidor da biosíntese do pentadieno, inhibidor da farnesiltransferase e encimas implicados no metabolismo dos lípidos e na replicación do ADN. Esta revisión resume novos obxectivos moleculares para o desenvolvemento de fármacos antipalúdicos e os seus inhibidores. Palabras clave: , novas dianas, fármacos antipalúdicos, modo de acción, parasito da malaria
A malaria é unha enfermidade infecciosa parasitaria devastadora, especialmente en África subsahariana, partes de Asia e América do Sur.A pesar de varios esforzos, hoxe en día é unha das principais causas de morbilidade e mortalidade principalmente en mulleres embarazadas e nenos.Segundo o World Health Segundo o informe da Organización Mundial da Saúde (OMS) de 2018, houbo 228 millóns de casos de malaria e 405.000 mortes no mundo. 125 millóns de mulleres embarazadas corren o risco de padecer malaria cada ano, e 272.000 nenos menores de 5 anos morren a causa da malaria.1 A malaria tamén é unha causa de pobreza e un importante obstáculo para o desenvolvemento económico, principalmente en África.2 As cinco especies identificadas de Os plasmodios que causan a malaria en humanos son P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria e P. falciparum. Deles, Plasmodium falciparum é a especie máis letal e prevalente de Plasmodium.3
A falta dunha vacina eficaz, o uso terapéutico de fármacos antipalúdicos segue sendo o único xeito de xestionar e previr a enfermidade da malaria. Varios estudos demostraron que a eficacia da maioría dos fármacos antipalúdicos vese comprometida polas emerxencias en Plasmodium spp.4 resistentes aos fármacos. informouse con case todos os fármacos antipalúdicos dispoñibles, reforzando o desenvolvemento de novos fármacos antipalúdicos fronte a dianas validadas existentes e a busca de A fase gametofítica da transmisión tamén pode actuar sobre a proliferación asexual dentro dos eritrocitos, especialmente en especies de parasitos resistentes.6 Varios encimas, ións canles, transportadores, moléculas que interactúan A invasión de glóbulos vermellos (RBC) e as moléculas responsables do estrés oxidativo do parasito, o metabolismo dos lípidos e a degradación da hemoglobina son fundamentais para o desenvolvemento de novos fármacos antipalúdicos contra a malaria que muta rapidamente Novos obxectivos prometedores para os protozoos.7
O potencial dos novos fármacos antipalúdicos xulgase por varios requisitos: un novo modo de acción, sen resistencia cruzada aos actuais fármacos antipalúdicos, tratamento en dose única, eficacia tanto contra a fase sanguínea asexual como contra os gametocitos responsables da transmisión. os fármacos antipalúdicos deberían ser eficaces para previr a infección (quimioprotectores) e eliminar o fígado dos hipnóticos de P. vivax (axentes anti-recaídas).8
O descubrimento de fármacos tradicionais segue unha serie de enfoques para identificar un novo fármaco antipalúdico para combater a malaria. Estes son a optimización dos réximes e formulacións de fármacos actuais, a modificación dos fármacos antipalúdicos existentes, a selección de produtos naturais, o illamento de axentes que inverten a resistencia, a utilización de enfoques de quimioterapia combinada e o desenvolvemento de fármacos. para outros usos.8,9
Ademais dos métodos tradicionais de descubrimento de fármacos utilizados para identificar novos fármacos antipalúdicos, o coñecemento da bioloxía celular e do xenoma de Plasmodium demostrou ser unha poderosa ferramenta para descubrir mecanismos de resistencia a fármacos, e ten o potencial de deseñar fármacos con alta actividade antipalúdica e antipalúdica.Gran potencial para novos fármacos. Loita contra o potencial de interrupción da transmisión da malaria dunha vez por todas.10 O cribado xenético de Plasmodium falciparum identificou 2680 xenes importantes para o crecemento da fase sanguínea asexual, identificando así os procesos celulares clave que son críticos para o desenvolvemento de novos fármacos.10,11 Novos. Os fármacos deben: (i) abordar a resistencia aos medicamentos, (ii) actuar con rapidez, (iii) ser seguros, especialmente en nenos e mulleres embarazadas, e (iv) curar a malaria nunha única dose.12 O desafío é atopar un medicamento que aborde todas estas características.O propósito desta revisión é dar unha idea de novos obxectivos para o tratamento dos parasitos da malaria, que están a ser estudados por varias empresas, para que os lectores poidan estar informados dos traballos anteriores.
Actualmente, a maioría dos fármacos antipalúdicos diríxense á fase asexual da infección da malaria que causa a enfermidade sintomática. A fase preeritrocítica (fígado) segue sendo pouco atractiva porque non se producen síntomas clínicos. Os fármacos antipalúdicos presentan unha selectividade de fase considerable (ver figura 1). O tratamento da malaria baseado no produtos naturais, compostos semisintéticos e sintéticos desenvolvidos dende a década de 1940.13 Os fármacos antipalúdicos existentes divídense en tres grandes categorías: derivados da quinolina, antifolatos e derivados da artemisinina. Aínda non se descubriu nin se fabricou ningún fármaco único que poida erradicar todas as especies de parasitos da malaria. Polo tanto, para ser eficaces contra a infección por malaria, adoitan administrarse combinacións de fármacos simultaneamente. A quinolina é o fármaco antipalúdico máis utilizado para o tratamento da malaria. A quinina, un alcaloide illado da cortiza da árbore de quina, foi o primeiro fármaco antipalúdico utilizado. para tratar enfermidades no século XVII.Desde mediados do século XIX ata os anos corenta, quinove era o tratamento estándar para a malaria.14 Ademais da toxicidade, a aparición de cepas resistentes aos fármacos de P. falciparum limitou o uso terapéutico da quinina. Non obstante, a quinina aínda se usa para tratar a malaria grave, a maioría das veces en combinación con segundo fármaco para acurtar o tempo de tratamento e minimizar os efectos secundarios.15,16
Figura 1 O ciclo de vida do Plasmodium en humanos. Etapas e formas de parasitos nas que actúan diferentes tipos de fármacos antipalúdicos.
En 1925, os investigadores alemáns descubriron o primeiro fármaco antipalúdico sintético, o pamaquin, modificando o azul de metileno. O pamaquin ten unha eficacia e toxicidade limitadas e non se pode usar para tratar a malaria. Pero pamaquin proporciona compostos de chumbo para desenvolver mellores medicamentos antipalúdicos. derivado do azul de metileno utilizado para tratar a malaria durante a Segunda Guerra Mundial.17
A cloroquina foi desenvolvida durante a Segunda Guerra Mundial para tratar a malaria. A cloroquina é o fármaco de elección para o tratamento da malaria debido á súa eficacia, seguridade e baixo custo. Pero o seu uso irracional pronto provocou a aparición de especies de P. falciparum resistentes á cloroquina. 18 A primaquina úsase terapéuticamente para tratar o Plasmodium vivax recurrente causado pola hipnose. A primaquina é un potente gameticida contra o Plasmodium falciparum. A primaquina causa anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glicosa-6-fosfato deshidroxenase (G6PD). -P.Actividade diurna.19
Sintetizáronse novos derivados da quinolina, dando como resultado novos fármacos como a piperaquina e a amodiaquina. Despois da aparición da resistencia á cloroquina, a amodiaquina, un análogo da cloroquina substituído por fenilo, mostrou unha excelente eficacia contra as cepas de Plasmodium falciparum resistentes á cloroquina. fármaco antipalúdico de base desenvolvido en China en 1970. É eficaz contra cepas resistentes aos fármacos de P. falciparum, P. vivax, P. malaria e P. ovale. A pironadrina agora está dispoñible como ACT con artesunato, que demostrou unha excelente eficacia contra todos parasitos da malaria.21 A mefloquina foi desenvolvida a mediados dos anos 80 e actualmente recoméndase para a quimioprevención da malaria causada por todas as especies, incluídas as cepas resistentes á cloroquina. Non obstante, o seu uso está asociado con algúns efectos secundarios e resistencia a medicamentos.22 Medicamentos derivados da quinolina. actúan principalmente na fase sanguínea do parasito, pero algúns antipalúdicos actúan na fase hepática.Estes fármacos inhiben formando un complex con hemo nas vacúolas alimentarias do parasito. Polo tanto, a polimerización do heme está bloqueada. Como resultado, o hemo liberado durante a descomposición da hemoglobina acumúlase a niveis tóxicos, matando o parasito con residuos tóxicos. vinte e tres
Os antifolatos son fármacos antipalúdicos que inhiben a síntese de ácido fólico, que é esencial para a síntese de nucleótidos e aminoácidos. Os antifolatos bloquean a división nuclear das especies de Plasmodium durante a fase de esquizonte nos eritrocitos e hepatocitos. A sulfadoxina ten unha estrutura similar á do ácido para-aminobenzoico. (PABA), un compoñente do ácido fólico. Inhiben a síntese de dihidrofolato ao inhibir a dihidrofolato sintase, un encima clave na biosíntese de ácidos nucleicos. vinte e catro
A pirimetamina e o proguanil son fármacos antipalúdicos esquizontes que actúan na forma asexual das especies de Plasmodium. Estes fármacos inhiben a enzima dihidrofolato reductase (DHFR), que inhibe a redución do dihidrofolato a tetrahidrofolato, que é esencial para a biosíntese de aminoácidos e ácidos nucleicos. O proguanil é un profármaco metabolizado a guanidina cíclica. O proguanil foi o primeiro antifolato usado no tratamento da malaria. O motivo é que destrúe os glóbulos vermellos antes de que o parasito os invada durante a súa entrada no torrente sanguíneo. Ademais, o proguanil é un medicamento seguro. droga. A pirimetamina úsase principalmente con outros fármacos de acción rápida. Non obstante, o seu uso diminuíu debido á resistencia aos medicamentos.24,25
Atovacuona é o primeiro fármaco antipalúdico aprobado que se dirixe ás mitocondrias do parasito Plasmodium. Atovacuona inhibe o transporte de electróns actuando como un análogo da ubiquinona para bloquear a porción do citocromo b do complexo do citocromo bc1. Cando se combina con proguanil, a atovacuona é segura e eficaz para as mulleres embarazadas. e nenos.Atovaquone é eficaz contra a fase sexual do parasito do hóspede e do mosquito.Así, inhibe a transmisión da malaria dos mosquitos aos humanos.Unha combinación fixa con proguanil desenvolvida baixo o nome comercial Malarone.24,26.
A artemisinina foi extraída de Artemisia annua en 1972. A artemisinina e os seus derivados, incluíndo arteméter, dihidroartemisinina, arteméter e artesunato teñen unha actividade de amplo espectro. A artemisinina inhibe todas as fases do parasito dentro dos glóbulos vermellos, especialmente nas primeiras fases do seu desenvolvemento. Tamén inhibe a transmisión. de gametocitos desde humanos ata mosquitos.27 A artemisinina e os seus derivados son eficaces contra cepas resistentes á cloroquina e á mefloquina. Son esquizontes sanguíneos seguros, eficaces e de acción rápida contra todas as especies de Plasmodium. Non obstante, a artemisinina non elimina a latencia hepática do parasitos. Estes fármacos teñen unha vida media curta e unha biodisponibilidade escasa, o que provoca resistencia aos fármacos, o que os fai ineficaces como monoterapia. Polo tanto, recoméndase os derivados da artemisinina en combinación con outros fármacos antipalúdicos.28
O efecto antipalúdico da artemisinina pode deberse á xeración de radicais libres que resultan da escisión das pontes de endoperóxido de artemisinina nas vesículas dos alimentos parasitarios, inhibindo así a ATPase cálcica do parasito e o proteasoma.29,30 O arteméter úsase como monoterapia. Absorción oral rápida. Biodisponibilidade. duplicáronse cando se administran en presenza de alimentos.Unha vez na circulación sistémica, o arteméter hidrolízase a dihidroartemisinina no intestino e no fígado.
O artesunato é un derivado semisintético debido ao seu rápido efecto antipalúdico, a falta de resistencia significativa aos medicamentos e a maior solubilidade en auga. Recomendado como fármaco de primeira liña para a malaria grave.31
As tetraciclinas e os macrólidos son fármacos antipalúdicos de acción lenta que se usan como terapia adxunta á quinina na malaria por falciparum. A OMS recomenda a terapia combinada baseada en artemisinina (ACT) como o tratamento de primeira liña para a malaria por Falciparum sen complicacións. A razón é que a combinación de fármacos reduce a resistencia aos medicamentos e os efectos secundarios.33
ACT contén un potente compoñente de artemisinina que elimina rapidamente os parasitos e un fármaco de acción prolongada que elimina os parasitos residuais e reduce a resistencia á artemisinina. Os ACT recomendados pola OMS son artesunato/amodiaquina, arteméter/benzfluorenol, artesunato/mefloquina, artesunato/pirrolidina/dihidroartemisinina. piperaquina, artesunato/sulfadoxina/pirimetamina, arteméter/piperaquina e artemisinina/piperaquina/primaquina. A cloroquina máis a primaquina segue sendo o fármaco de primeira liña para a erradicación de Plasmodium vivax. A quinina + tetraciclina/doxiciclina ten unha alta taxa de curación efectos e está contraindicado en nenos e mulleres embarazadas34.
Recoméndase mefloquina, atovacuona/proguanil ou doxiciclina nos réximes de quimioprevención para viaxeiros de áreas non endémicas a endémicas.35 Recoméndase o tratamento preventivo intermitente en grupos de alto risco, incluíndo sulfadoxina/pirimetamina durante o embarazo e amodiaquina/sulfadoxina-pirimetamina como quimioprevención estacional. .36 A halofantrina non é apta para uso terapéutico debido á súa cardiotoxicidade. A dapsona, a mepalilina, amodiaquina e as sulfonamidas foron retiradas do uso terapéutico debido aos seus efectos secundarios.36,37 Algúns fármacos antipalúdicos coñecidos e os seus efectos secundarios están enumerados na táboa. 1.
Os medicamentos antipalúdicos dispoñibles actualmente baséanse nas diferenzas nas principais vías metabólicas entre as especies de Plasmodium e os seus hóspedes. As principais vías metabólicas do parasito, incluíndo a desintoxicación do hemo, a síntese de ácidos graxos, a síntese de ácidos nucleicos, a síntese de ácidos graxos e o estrés oxidativo, son algunhas das novidades. sitios para o deseño de fármacos.38,39 Aínda que a maioría dos fármacos antipalúdicos utilízanse durante varios anos, o seu uso está actualmente limitado debido á resistencia aos fármacos. Segundo a literatura, non se atoparon fármacos antipalúdicos que inhiban as dianas fármacos coñecidas.7,40 En En cambio, a maioría dos fármacos antipalúdicos descubríronse en estudos de modelos in vivo ou in vitro con animais. Polo tanto, o modo de acción da maioría dos fármacos antipalúdicos segue sendo incerto. Ademais, os mecanismos de resistencia á maioría dos fármacos antipalúdicos non están claros.39
O control da malaria require estratexias coordinadas como o control de vectores, medicamentos antipalúdicos eficaces e seguros e vacinas eficaces. Tendo en conta a alta mortalidade e morbilidade da malaria, as emerxencias e a propagación da resistencia aos medicamentos, a ineficacia dos antipalúdicos existentes contra as fases non eritrocitarias e sexuais. , identificación de novos fármacos antipalúdicos mediante a comprensión das vías metabólicas básicas da malaria.Os medicamentos contra a malaria son cruciais.parasitos. Para acadar este obxectivo, a investigación sobre medicamentos debe orientarse a novos obxectivos validados para illar novos compostos de chumbo.39,41
Hai varias razóns para a necesidade de identificar novas dianas metabólicas. En primeiro lugar, coa excepción dos fármacos derivados da atovacuona e da artemisinina, a maioría dos fármacos antipalúdicos non son químicamente diversos, o que pode provocar resistencias cruzadas. En segundo lugar, debido á gran variedade de posibles dianas quimioterapéuticas, moitas aínda teñen que ser validadas. Se se validan, pode producir algúns compostos que son eficaces e seguros. A identificación de novas dianas de fármacos e o deseño de novos compostos que actúen sobre as novas dianas úsanse amplamente en todo o mundo na actualidade para abordar problemas derivados da aparición de resistencia aos fármacos existentes.40,41 Polo tanto, o estudo de novos inhibidores específicos da proteína diana de Plasmodium utilizouse para a identificación de dianas de fármacos. Desde a revelación do xenoma de P. falciparum, varias novas dianas Estes potenciais medicamentos antipalúdicos teñen como obxectivo a biosíntese de metabolitos clave, os sistemas de transporte e sinalización de membrana e os procesos de degradación da hemoglobina.40,42
A protease de plasmodio é unha encima catalítica e reguladora ubicua que xoga un papel fundamental na supervivencia dos parasitos protozoarios e nas enfermidades que causan. Cataliza a hidrólise dos enlaces peptídicos.43 As funcións das proteases na patoxénese da enfermidade da malaria inclúen a penetración celular/tecido, o sistema inmune. evasión, activación da inflamación, invasión de eritrocitos, descomposición da hemoglobina e outras proteínas, autofaxia e desenvolvemento de parasitos.44
As proteases da malaria (ácido aspártico glutámico, cisteína, metal, serina e treonina) son dianas terapéuticas prometedoras porque a interrupción do xene da protease da malaria inhibe a degradación da hemoglobina e a fase eritrocitaria do parasito.desenvolvemento.45
A descomposición dos eritrocitos e a posterior invasión de merozoítos requiren proteases da malaria. Un péptido sintético (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) inhibe a cisteína protease Pf 68 de Plasmodium falciparum schizont. Inhibe o desenvolvemento de eritrocitos e parasitos na invasión. suxire que as proteases xogan un papel fundamental na invasión do parasito dos glóbulos vermellos. Polo tanto, as proteases son un obxectivo prometedor para o desenvolvemento de fármacos antipalúdicos.46
Nas vacúolas alimentarias de Plasmodium falciparum, illaronse varias proteases aspárticas (proteases plasmáticas I, II, III, IV) e cisteína proteases (falcipaina-1, falcipaina-2/, falcipaina-3), utilizadas para degradar a hemoglobina, como se mostra. na figura 2.
A incubación dos parasitos cultivados de P. falciparum cos inhibidores da protease leupeptina e E-64 deu lugar á acumulación de globina non degradada. A leupeptina inhibe a cisteína e algunhas serina proteases, pero E-64 inhibe especificamente as cisteína proteases.47,48 Despois da incubación de parasitos co inhibidor da aspartato protease pepstatina, a globina non se acumulou. Varios estudos demostraron que os inhibidores de cistatina non só inhiben a degradación da globina, senón que tamén inhiben os primeiros pasos da degradación da hemoglobina, como a desnaturalización da hemoglobina, a liberación de hemo da globina e a produción de hemo. .49 Estes resultados suxiren que as cisteína proteases son necesarias para a fase inicial. Pasos da degradación da hemoglobina por Plasmodium falciparum. Tanto a E-64 como a pepstatina bloquean sinérxicamente o desenvolvemento de P. falciparum. Non obstante, só E-64 bloqueou a hidrólise da globina. 48,49 Varios inhibidores da cisteína protease, como a fluorometil cetona e a vinil sulfona, inhiben o crecemento de P. falciparum e a degradación da hemoglobina.Nun modelo animal de malaria, a fluorometilcetona inhibe a actividade da protease de P. vinckei e cura o 80% das infeccións de malaria murina. Polo tanto, os inhibidores da protease son candidatos prometedores para os medicamentos antipalúdicos. Os traballos posteriores identificaron inhibidores da falcipína bioloxicamente activos, incluíndo a calcona e a fenotiazina, que bloquean o metabolismo e o desenvolvemento do parasito.50
As serina proteases están implicadas na ruptura do esquizonte e na reinvasión dos eritrocitos durante o ciclo de vida de Plasmodium falciparum. Pode ser bloqueada por varios inhibidores da serina protease e é a mellor opción xa que non hai homólogos de encimas humanos dispoñibles. O inhibidor de protease LK3 illado de Streptomyces sp.degrada a serina protease da malaria.51 O ácido maslínico é un triterpenoide pentacíclico natural que inhibe a maduración dos parasitos desde o estadio de anel ata o estadio esquizonte, terminando así a liberación de merozoítos e a súa invasión. Unha serie de potentes inhibidores de 2-pirimidina nitrilo da falcipína As estatinas -2 e falcipína-3.52 e a inhibición das proteases plasmáticas por inhibidores baseados na alofenostatina evitan a degradación da hemoglobina e matan os parasitos. Hai varios bloqueadores da cisteína proteasa dispoñibles, incluíndo epoxomicina, lactacistina, MG132, WEHI-842, WEHI-916 e mostatina. .
As fosfoinosítido lípido quinases (PIK) son encimas omnipresentes que fosforilan lípidos para regular a proliferación, a supervivencia, o tráfico e a sinalización intracelular. As clases de PIK máis estudadas en 53 parasitos son a fosfoinosítido 3-quinase (PI3K) e a fosfatidilinositol (PI4K-kinase). A inhibición destes encimas identificouse como unha diana potencial para o desenvolvemento de fármacos antipalúdicos con perfís de actividade desexables para a prevención, o tratamento e a eliminación da malaria.54 UCT943, a imidazopirazina (KAF156) e as aminopiridinas son unha nova clase de compostos antipalúdicos que teñen como obxectivo o IP. (4)K e inhiben o desenvolvemento intracelular de múltiples especies de Plasmodium en todas as fases da infección do hóspede. Polo tanto, a orientación (PI3K) e PI(4)K poden abrir novas vías baseadas no descubrimento de fármacos dirixidos para identificar novos fármacos antipalúdicos. KAF156 está actualmente en ensaios clínicos de Fase II.55,56 MMV048 é un composto con boa actividade profiláctica in vivo contra P. cynomolgi e potencialmente uné un fármaco bloqueador da transmisión. O MMV048 está en fase de ensaios clínicos de Fase IIa en Etiopía.11
Para o crecemento rápido dos glóbulos vermellos infectados, as especies de Plasmodium requiren cantidades suficientes de substratos para facilitar o seu metabolismo vigoroso. Así, os parasitos preparan os eritrocitos do hóspede induciendo transportadores especializados que difieren significativamente dos transportadores das células hóspedes na captación e eliminación de metabolitos. Polo tanto, os transportadores como as proteínas e canles transportadoras son dianas potenciais debido ao seu importante papel no transporte de metabolitos, electrólitos e nutrientes.57 Estes son a canle anión superficial de Plasmodium (PSAC) e a membrana vacuolar parasitaria (PVM), que proporcionan unha vía de difusión continua dos nutrientes. no parasito intracelular.58
O PSAC é o obxectivo máis prometedor porque se atopa en diferentes tipos de nutrientes (hipoxantina, cisteína, glutamina, glutamato, isoleucina, metionina, prolina, tirosina, ácido pantoténico e colina) para adquirir funcións clave nos parasitos intracelulares. Os PSAC non teñen unha homoloxía clara. aos xenes coñecidos da canle do hóspede.58,59 A floridizina, o dantroleno, a furosemida e a niflunomida son potentes bloqueadores do transportador de aniones.Fármacos como a gliburida, a meglitinida e a tolbutamida inhiben a entrada de colina nos glóbulos vermellos infectados por parasitos.60,61
A forma sanguínea de Plasmodium falciparum depende case enteiramente da glicólise para a produción de enerxía, sen almacenamento de enerxía;depende da captación constante de glicosa.O parasito converte o piruvato en lactato para producir ATP, que é necesario para a replicación dentro dos glóbulos vermellos.62 A glicosa transpórtase primeiro aos eritrocitos parasitados mediante unha combinación do transportador de glicosa da célula hóspede, GLUT1, en a membrana dos eritrocitos e unha "nova vía de permeación" inducida por parasitos.63 A glicosa transpórtase aos parasitos polo transportador de hexosa de Plasmodium falciparum (PFHT). PFHT ten algunhas características típicas do transportador de azucres. GLUT1 é selectivo para D-glicosa, mentres que PFHT pode transportar. D-glicosa e D-fructosa. Así, as diferenzas nas interaccións GLUT1 e PFHT cos substratos suxiren que a inhibición selectiva de PFHT é un novo obxectivo prometedor para o desenvolvemento de novos fármacos antipalúdicos.64 Un derivado de O-3-hexosa de cadea longa (composto 3361) inhibe a captación de glicosa e frutosa polo PFHT, pero non inhibe o transporte de hexosa polos principais transportadores de glicosa e frutosa dos mamíferos (GLUT1 e 5). Composto 3361 tamén inhibiu a captación de glicosa por P. vivax de PFHT. En estudos anteriores, o composto 3361 matou a P. falciparum en cultivo e reduciu a reprodución de P. berghei en modelos de rato.65
O grupo sanguíneo do plasmodio depende en gran medida da glicólise anaeróbica para o crecemento e o desenvolvemento.60 Os glóbulos vermellos infectados por parasitos absorben a glicosa 100 veces máis rápido que os glóbulos vermellos non infectados. O parasito metaboliza a glicosa mediante a glicólise a lactato, que se exporta do parasito a través do lactato: un mecanismo simportador de H+ ao medio externo.66 A exportación de lactato e a captación de glicosa son fundamentais para manter as necesidades enerxéticas, o pH intracelular e a estabilidade osmótica do parasito.A inhibición do sistema simportador de lactato:H+ é un novo obxectivo prometedor para o desenvolvemento de novos fármacos. Varios compostos, como MMV007839 e MMV000972, matan os parasitos de P. falciparum en fase sanguínea asexuada inhibindo o transportador de lactato:H+.67
Como outros tipos de células, os glóbulos vermellos manteñen niveis internos de Na+ baixos. Non obstante, os parasitos aumentan a permeabilidade da membrana dos eritrocitos e facilitan a entrada de Na+, o que leva a un aumento da concentración de Na+ citoplasmática dos eritrocitos ata o nivel do medio extracelular. Así, os parasitos. atópanse en medios altos en Na+ e deben expulsar os ións Na+ da súa membrana plasmática para manter baixos niveis de Na+ no citoplasma para poder sobrevivir a pesar da súa presenza en sitios intracelulares. Neste caso, o fluxo de Na+ ao parasito está regulado mediante o uso da ATPasa de tipo P. transportador (PfATP4), que actúa como mecanismo de bomba de efluxo de Na+ primario do parasito, como se mostra na Figura 3.68, inhibindo este transportador. Provocará un aumento da cantidade de Na+ no interior do parasito, o que acabará provocando a morte do Parasito da malaria. Varios compostos, incluíndo sipagamina na fase 2, (+)-SJ733 na fase 1 e KAE609 na fase 2, teñen un mecanismo de acción que se dirixe á PfATP4.67,69.
Figura 3. Mecanismo proposto de PfATP4 e H+-ATPase de tipo V inducidos por parasitos na morte de eritrocitos infectados despois da inhibición da cipargamina.
As especies de Plasmodium controlan os seus niveis de Na+ usando o transportador de ATPasa de tipo P. Tamén importa H+ por unha vía similar. Para regular a concentración crecente de H+ e manter un pH intracelular de 7,3, o parasito da malaria usa un transportador de ATPasa de tipo V complementario para expulsar H+.Desenvolver un novo fármaco é un obxectivo prometedor. A MMV253 inhibe a H+ ATPasa de tipo V como o seu mecanismo de acción mediante a selección de mutacións e a secuenciación do xenoma completo.70,71
A acuaporina-3 (AQP3) é unha proteína da canle de acuaglicerol que facilita o movemento de auga e glicerol nas células de mamíferos. AQP3 indúcese nos hepatocitos humanos en resposta á infección do parasito e ten un papel importante na replicación do parasito. AQP3 proporciona acceso ao glicerol en P. . berghei e facilita a replicación do parasito na fase de eritrocitos asexuales.72 O esgotamento xenético de AQP3 suprimiu significativamente a carga parasitaria na fase hepática de P. berghei. Ademais, o tratamento co inhibidor de AQP3 auphen reduciu a carga de parasitemia de P. berghei nos hepatocitos e P. falciparum nos eritrocitos, o que suxire que as proteínas do hóspede xogan un papel crítico nas diferentes etapas da vida do parasito.73 O máis curioso é que a interrupción de AQP3 en ratos xenéticos non é letal, o que suxire que a proteína do hóspede ten un novo obxectivo terapéutico potencial. comprensión dos procesos hepáticos do hóspede afectados pola infección por Plasmodium e destaca o potencial destes procesa como futuros fármacos antipalúdicos.71,72
Os fosfolípidos xogan un papel fundamental no ciclo de vida intraeritrocitario de Plasmodium falciparum, tanto como compoñentes estruturais das membranas como como moléculas reguladoras que regulan as actividades de varios encimas. Estas moléculas son esenciais para a reprodución do parasito dentro dos glóbulos vermellos. Despois da invasión dos eritrocitos, aumentan os niveis de fosfolípidos, dos cales a fosfatidilcolina é o principal lípido nos seus compoñentes da membrana celular. Os parasitos sintetizan fosfatidilcolina de novo usando a colina como precursor. Esta vía de novo é fundamental para o crecemento e a supervivencia dos parasitos. resultando na morte do parasito.74 O albitiazolium, un fármaco que entrou en probas de Fase II, funciona principalmente inhibindo o transporte de colina ao parasito. O albitiazolium acumúlase ata 1000 veces en Plasmodium e inhibe o crecemento do parasito sen recaída. condicións.Notablemente, unha única inxección curada alta pniveis de arasitemia.75,76
A fosfocolina citidiltransferase é o paso que limita a velocidade na biosíntese de novo da fosfatidilcolina.77 O composto de amonio dicuaternario G25 e o composto dicatiónico T3 inhiben a síntese de fosfatidilcolina nos parasitos. G25 é 1000 veces menos tóxico para as células de mamíferos. compostos no descubrimento e desenvolvemento de fármacos antipalúdicos.78,79
Un paso clave na propagación das especies de Plasmodium en hóspedes humanos é a división extensa e rápida do ADN do parasito, que depende da dispoñibilidade de metabolitos esenciais como as pirimidinas. glicoproteínas. A síntese de nucleótidos segue dúas vías principais: a vía de salvamento e a vía de novo. A dihidroorotato deshidroxenase (DHODH) é un encima importante que cataliza a oxidación do dihidroorotato a orotato, o paso limitante na síntese de pirimidina de novo. Polo tanto, DHODH representa un obxectivo potencialmente prometedor para o desenvolvemento de fármacos antipalúdicos.80 As células humanas adquiren pirimidinas rescatando pirimidinas xa formadas ou mediante síntese de novo. Se se inhibe a vía biosintética de novo, a célula dependerá da vía de rescate e a célula non morrerá. Non obstante, a inhibición da biosíntese de novo de pirimidina nos parasitos provoca a morte destas células porque oO parasito da malaria carece dunha vía de rescate da pirimidina, o que fai que o parasito sexa vulnerable á inhibición por DHODH.81 DSM190 e DSM265 son inhibidores selectivos do encima DHODH do parasito, que se atopa actualmente en fase 2 de ensaios clínicos. P218 é un inhibidor de DHODH eficaz contra todas as pirimetaminas. cepas resistentes actualmente na Fase 1. KAF156 (Ganaplacide) está actualmente nun ensaio clínico de Fase 2b con fenilfluorenol.82
Os isoprenoides son necesarios para a modificación postraducional dos lípidos das proteínas e a replicación asexual de Plasmodium falciparum. Os isoprenoides sintetízanse a partir do precursor de cinco carbonos isopentil difosfato (IPP) ou o seu isómero, o dimetilalilo difosfato (DMAPP), por unha das dúas vías independentes. e a vía do 2C-metil-D-eritritol 4-fosfato (MEP). Na maioría dos microorganismos, estas dúas vías son mutuamente excluíntes. As bacterias e o Plasmodium falciparum dependen completamente da vía MEP, mentres que os humanos non. Polo tanto, os encimas do A vía MEP son exploradas como novas dianas terapéuticas potenciais. A plasmodium falciparum 1-desoxi-xilulosa-5-fosfato reductoisomerase (pfDxr) cataliza o paso limitante na vía MEP, facendo deste encima parasito un obxectivo prometedor para o desenvolvemento de novos fármacos antipalúdicos. .83,84 Os inhibidores de PfDXR inhiben a Plasmodium falciparum. O Plasmodium falciparum crece e non é tóxico para as células humanas. O PfDXR é un novo obxectivo potencial endesenvolvemento de fármacos antipalúdicos.83 A fosmidomicina, MMV019313 e MMV008138 inhiben a DOXP reductoisomerase, un encima clave da vía DOXP que está ausente en humanos. Debido a que a inhibición da prenilación de proteínas en Plasmodium perturba o crecemento dos parasitos asexuados, esta é unha diana potencial antimalárica.85
As proteínas preniladas xogan un papel crucial nunha variedade de procesos celulares, incluíndo o tráfico de vesículas, a transdución de sinais, a regulación da replicación do ADN e a división celular. Esta modificación postraducional facilita a unión das proteínas intracelulares ás membranas e facilita as interaccións proteína-proteína. A farnesiltransferase cataliza transferencia do grupo farnesil, unha unidade lipídica isoprenoide de 15 carbonos, do farnesil pirofosfato ao extremo C-terminal das proteínas que conteñen o motivo CaaX. A farnesiltransferase é un novo obxectivo prometedor para o desenvolvemento de fármacos antipalúdicos porque a súa inhibición mata o parasito.86
Anteriormente, a evolución da resistencia aos parasitos polo inhibidor da farnesiltransferase BMS-388.891 tetrahidroquinolina mostrou mutacións na proteína do dominio de unión ao substrato peptídico. Na selección doutra tetrahidroquinolina con BMS-339.941, atopouse unha mutación no pirofosfato de unión ao farnesil. .Noutro estudo, atopáronse mutacións na subunidade beta da farnesiltransferase dunha cepa resistente a MMV019066 de P. falciparum. Os estudos de modelización demostraron que a mutación distorsiona o sitio de interacción clave da pequena molécula co sitio activo da farnesilación, o que resulta na resistencia ao fármaco. .87
Un dos obxectivos prometedores para o desenvolvemento de novos fármacos é bloquear o ribosoma de P. falciparum, así como outras partes da maquinaria de tradución responsable da síntese de proteínas. As especies de Plasmodium teñen tres xenomas: núcleo, mitocondrias e acroplastos (procedentes de cloroplastos residuais). Todos os xenomas requiren maquinaria de tradución para funcionar. Os inhibidores da síntese de proteínas teñen un éxito clínico significativo como antibióticos eficaces. A doxiciclina, a clindamicina e a azitromicina teñen utilidade terapéutica antipalúdica porque inhiben os ribosomas das mitocondrias e dos aplastoplastos do parasito, facendo que estes orgánulos sexan inoperantes.88 O ribosoma de P. falciparum ocupa un punto medio evolutivo entre procariotas e eucariotas, distinguíndoo marcadamente do ribosoma humano e proporcionando así un novo obxectivo importante e prometedor. O factor de alongamento 2 de Plasmodium falciparum (pfEF2) é un compoñente do ribosoma que cataliza a translocación dependente do GTP. de ribosomas ao longo da desordeEnxer ARN e é esencial para a síntese de proteínas en eucariotas. PfEF2 illouse como unha nova diana para o desenvolvemento de fármacos antipalúdicos.87,89
Inhibición da síntese de proteínas Tome o descubrimento da sordarina, un produto natural que bloquea selectivamente a síntese de proteínas fúngicas inhibindo o factor de elongación eucariota do lévedo 2. Do mesmo xeito, M5717 (anteriormente DDD107498), un inhibidor selectivo do PfEF2 que interactúa co ribosoma 80S, está actualmente en fase de interacción con ribosomas. 1, validando o potencial de PfEF2 como diana eficaz para os fármacos antipalúdicos.88,90
As principais características da malaria grave son o secuestro de eritrocitos infectados con parasitos, a inflamación e o bloqueo da microvasculatura.Plasmodium falciparum usa sulfato de heparán xa que se une ao endotelio e outras células sanguíneas, causando a obstrución do fluxo sanguíneo. Inhibindo estas células anormais e patóxenos. -as interaccións medicamentosas restablecen o fluxo sanguíneo bloqueado e afectan ao crecemento do parasito.91
Varios estudos demostraron que a sevuparina, un polisacárido antiadherente feito a partir de heparina, ten efectos antitrombinas. A sevuparina inhibe a invasión dos merozoitos nos eritrocitos, a unión dos eritrocitos infectados a eritrocitos infectados e non infectados e a unión ás células vasculares, sevuparinthers, sevuparinther, sevuparinthers. á estrutura de unión ao heparán sulfato extracelular N-terminal da proteína 1 da membrana dos eritrocitos de Plasmodium falciparum, o dominio 1α tipo Duffy-binding-like (DBL1α), e pénsase que é un factor importante no secuestro de eritrocitos infectados. ensaios clínicos en varias fases.