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Tafere Mulaw Belete 약리학부, Gondar University, Gondar, Ethiopia, Gondar 통신: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] 요약: 말라리아는 매년 심각한 사망률과 이환율을 유발하는 주요 글로벌 건강 문제입니다. .치료 옵션은 드물고 말라리아 통제에 중대한 장애물이 되는 내성 기생충 균주의 출현으로 인해 크게 도전받습니다. 잠재적인 공중 보건 비상 사태를 예방하기 위해 단일 용량 요법, 광범위한 치료 가능성 및 새로운 작용 메커니즘을 갖춘 새로운 항말라리아 약물 항말라리아 약물 개발은 기존 약물의 변형에서 새로운 표적을 표적으로 하는 새로운 약물의 설계에 이르기까지 다양한 접근 방식을 따를 수 있습니다. 기생충 생물학의 현대적 발전과 다양한 게놈 기술의 이용 가능성은 광범위한 새로운 표적을 제공합니다 새로운 치료제 개발을 위해. 몇 가지 유망한 표적최근 몇 년 동안 약물 개입에 대한 ets가 밝혀졌습니다. 따라서 이 리뷰는 새로운 항말라리아 약물의 발견 및 개발에 있어 최신 과학 및 기술 발전에 초점을 맞추고 있습니다. 지금까지 연구된 가장 흥미로운 항말라리아 표적 단백질에는 프로테아제, 단백질 키나제, 변형체 설탕이 포함됩니다. 트랜스포터 억제제, 아쿠아포린 3 억제제, 콜린 수송 억제제, 디하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제, 펜타디엔 생합성 억제제, 파르네실트랜스퍼라제 억제제 및 지질 대사 및 DNA 복제에 관여하는 효소. 이 리뷰는 항말라리아 약물 개발을 위한 새로운 분자 표적과 그 억제제를 요약합니다.키워드: 약물 내성 , 새로운 표적, 항말라리아제, 작용기전, 말라리아 기생충
말라리아는 특히 사하라 사막 이남의 아프리카, 아시아 및 남미 일부 지역에서 발생하는 치명적인 기생충 전염병입니다. 여러 노력에도 불구하고 오늘날 말라리아는 주로 임산부와 어린이의 이환율과 사망률의 주요 원인 중 하나입니다. 세계 보건 자료에 따르면 기구(WHO) 2018 보고서에 따르면 전 세계적으로 2억 2,800만 건의 말라리아 사례와 405,000명이 사망했습니다. 세계 인구의 거의 절반이 말라리아 위험에 처해 있으며 대부분의 사례(93%)와 사망(94%)이 아프리카에서 발생합니다. 매년 1억 2,500만 명의 임산부가 말라리아에 걸릴 위험이 있으며 272,000명의 5세 미만 어린이가 말라리아로 사망합니다.1 말라리아는 빈곤의 원인이자 주로 아프리카에서 경제 발전의 주요 장애물이기도 합니다.2 인간에게 말라리아를 일으키는 변형체는 P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria 및 P. falciparum입니다. 이 중 Plasmodium falciparum은 가장 치명적이고 널리 퍼진 변형체입니다.3
효과적인 백신이 없으면 항말라리아 약물의 치료적 사용이 말라리아 질병을 관리하고 예방하는 유일한 방법으로 남아 있습니다. 여러 연구에 따르면 대부분의 항말라리아 약물의 효능은 약물 내성 Plasmodium spp.4의 응급 상황으로 인해 손상되는 것으로 나타났습니다. 거의 모든 이용 가능한 항말라리아 약물에 대해 보고되었으며, 기존의 검증된 표적에 대한 새로운 항말라리아 약물의 개발을 강화하고 전달의 gametophytic 단계에 대한 검색은 또한 적혈구 내, 특히 내성 기생충 종에서 무성 증식에 작용할 수 있습니다.6 여러 효소, 이온 채널, 수송체, 상호작용 분자 적혈구(RBC) 침입 및 기생충 산화 스트레스, 지질 대사 및 헤모글로빈 분해를 담당하는 분자는 빠르게 돌연변이되는 말라리아에 대한 새로운 항말라리아 약물 개발의 핵심입니다. 원생동물에 대한 유망한 새로운 표적7
새로운 항말라리아 약물의 잠재력은 새로운 작용 방식, 현재의 항말라리아 약물에 대한 교차 내성 없음, 단일 용량 치료, 무성 혈액 단계 및 전염을 담당하는 배우자 세포 모두에 대한 효능과 같은 몇 가지 요구 사항에 의해 판단됩니다. 항말라리아제는 감염을 예방하고(화학보호제) P. vivax 최면제(항재발제)의 간을 제거하는 효능이 있어야 합니다.8
전통적인 약물 발견은 말라리아 퇴치를 위한 새로운 항말라리아 약물을 식별하는 여러 접근 방식을 따릅니다. 이러한 접근 방식에는 현재 약물 요법 및 제형 최적화, 기존 항말라리아 약물 수정, 천연물 스크리닝, 내성 역전제 분리, 복합 화학 요법 접근 활용, 약물 개발 등이 있습니다. 다른 용도.8,9
새로운 항말라리아 약물을 식별하는 데 사용되는 전통적인 약물 발견 방법 외에도, 변형체 세포 생물학 및 게놈에 대한 지식은 약물 내성 메커니즘을 밝히는 강력한 도구인 것으로 나타났으며, 항말라리아 및 항말라리아 활성이 높은 약물을 설계할 가능성이 있습니다.신약에 대한 큰 잠재력.말라리아의 전염 중단 가능성과 싸워서 한 번에 완전히.10 Plasmodium falciparum의 유전자 스크리닝은 무성 혈액기 성장에 중요한 2680개의 유전자를 확인하여 신약 개발에 중요한 핵심 세포 과정을 확인했습니다.10,11 New 약물은 (i) 약물 내성에 대처하고, (ii) 신속하게 작용하고, (iii) 특히 어린이와 임산부에게 안전해야 하며, (iv) 단일 용량으로 말라리아를 치료해야 합니다.12 문제는 다음을 해결하는 약물을 찾는 것입니다. 이 모든 특징이 있습니다. 이 리뷰의 목적은 여러 회사에서 연구 중인 말라리아 기생충 치료에 대한 새로운 목표에 대한 아이디어를 제공하여 독자에게 이전 작업을 알릴 수 있도록 하는 것입니다.
현재 대부분의 항말라리아 약물은 증상을 유발하는 말라리아 감염의 무성 단계를 표적으로 합니다. 전적혈구(간) 단계는 임상 증상이 나타나지 않기 때문에 여전히 매력적이지 않습니다. 항말라리아 약물은 상당한 단계 선택성을 나타냅니다(그림 1 참조). 기반 말라리아 치료 1940년대 이후 개발된 천연 제품, 반합성 및 합성 화합물.13 기존 항말라리아 약물은 퀴놀린 유도체, 항엽산 및 아르테미시닌 유도체의 세 가지 범주로 나뉩니다. 모든 종류의 말라리아 기생충을 박멸할 수 있는 단일 약물은 아직 발견되거나 제조되지 않았습니다. 따라서 말라리아 감염에 효과적이기 위해 여러 약물을 동시에 투여하는 경우가 많습니다. 말라리아 치료에 가장 널리 사용되는 항말라리아제는 퀴놀린입니다. 친코나 나무 껍질에서 분리한 알칼로이드인 퀴닌이 최초로 사용된 항말라리아제입니다. 17세기에 질병을 치료하기 위해. 1800년대 중반부터 1940년대까지, qui9개는 말라리아에 대한 표준 치료법이었습니다.14 독성 외에도 P. falciparum의 약물 내성 균주의 출현으로 퀴닌의 치료적 사용이 제한되었습니다. 그러나 퀴닌은 여전히 중증 말라리아를 치료하는 데 사용되며 가장 자주는 치료 시간을 단축하고 부작용을 최소화하는 두 번째 약물.15,16
그림 1 인간의 Plasmodium의 수명주기. 다양한 종류의 항말라리아제가 작용하는 기생충의 단계와 형태.
1925년, 독일 연구원들은 메틸렌 블루를 변형하여 최초의 합성 항말라리아 약물인 pamaquin을 발견했습니다. Pamaquin은 효능과 독성이 제한되어 말라리아 치료에 사용할 수 없습니다. 그러나 pamaquin은 더 나은 항말라리아 약물을 개발하기 위한 납 화합물을 제공합니다. 2차 세계 대전 중 말라리아 치료에 사용된 메틸렌 블루의 파생물.17
클로로퀸은 제2차 세계 대전 중에 말라리아를 치료하기 위해 개발되었습니다. 클로로퀸은 효능, 안전성 및 저렴한 비용으로 인해 말라리아 치료에 선택되는 약물입니다. 그러나 이의 비합리적인 사용은 곧 클로로퀸 내성 P. falciparum 종의 출현으로 이어졌습니다. 18 Primaquine은 최면으로 인한 재발성 Plasmodium vivax를 치료하는 데 사용됩니다. Primaquine은 Plasmodium falciparum에 대한 강력한 배우자 살균제입니다. Primaquine은 G6PD(glucose-6-phosphate dehydrogenase) 결핍증 환자에서 용혈성 빈혈을 유발합니다. 이러한 용혈과 함께 새로운 약물의 필요성이 악화됩니다. -P.일과 활동.19
새로운 퀴놀린 유도체가 합성되어 피페라퀸, 아모디아퀸 등의 신약이 탄생했습니다. 클로로퀸 내성이 나타난 후 클로로퀸의 페닐 치환 유사체인 아모디아퀸은 플라스모디움 팔시파룸의 클로로퀸 내성 균주에 대해 우수한 효능을 보였습니다.20 Pyrronadrine은 Mannich입니다. 1970년 중국에서 개발된 기본 항말라리아 약물. P. falciparum, P. vivax, P. malaria 및 P. ovale의 약제 내성 균주에 효과적입니다. 현재 Pyronadrine은 artesunate와 함께 ACT로 입수 가능하며, 이는 모두에 대해 우수한 효능을 나타냈습니다. malaria parasites.21 Mefloquine은 1980년대 중반에 개발되었으며 현재 클로로퀸 내성 균주를 포함한 모든 종에 의해 유발되는 말라리아의 화학 예방에 권장됩니다. 그러나 사용은 일부 부작용 및 약물 내성과 관련이 있습니다.22 퀴놀린 유래 약물 주로 기생충의 혈액 단계에서 작용하지만 일부 항말라리아제는 간 단계에서 작용합니다. 이러한 약물은 복합물을 형성하여 억제합니다.ex) 기생충의 식품 액포에 헴이 있는 경우
항엽산제는 엽산 합성을 억제하는 항말라리아 약물로, 이는 뉴클레오타이드 및 아미노산 합성에 필수적입니다. 항엽산제는 적혈구 및 간세포에서 분열기 동안 변형체 종의 핵 분열을 차단합니다. 설파독신은 파라-아미노벤조산과 유사한 구조를 가지고 있습니다. (PABA), 엽산의 성분. 핵산 생합성의 핵심 효소인 디히드로폴레이트 합성효소를 억제하여 디히드로폴레이트 합성을 억제합니다.24
피리메타민과 프로구아닐은 무성 형태의 변형체 변형체에 작용하는 분열형 항말라리아 약물입니다. 이 약물은 디하이드로폴레이트가 아미노산과 핵산의 생합성에 필수적인 테트라하이드로폴레이트로의 환원을 억제하는 효소 디하이드로폴레이트 환원효소(DHFR)를 억제합니다. 프로구아닐은 고리형 구아니딘으로 대사되는 전구약물입니다. 프로구아닐은 말라리아 치료에 사용된 최초의 항엽산제였습니다. 그 이유는 기생충이 혈류로 들어가는 동안 적혈구를 침범하기 전에 적혈구를 파괴하기 때문입니다. 또한 프로구아닐은 안전합니다 약물.피리메타민은 주로 다른 속효성 약물과 함께 사용됩니다. 그러나 약물 내성으로 인해 사용이 감소했습니다.24,25
Atovaquone은 Plasmodium 기생충의 미토콘드리아를 표적으로 하는 최초의 승인된 항말라리아 약물입니다. Atovaquone은 유비퀴논 유사체로 작용하여 사이토크롬 bc1 복합체의 사이토크롬 b 부분을 차단함으로써 전자 수송을 억제합니다. 프로구아닐과 결합할 때 아토바쿠온은 임산부에게 안전하고 효과적입니다. 및 어린이.Atovaquone은 숙주 및 모기 기생충의 성기에 효과적입니다. 따라서 모기에서 인간으로의 말라리아 전염을 억제합니다. 상표명 Malarone으로 개발된 proguanil과의 고정 조합입니다.24,26
Artemisinin은 1972년 Artemisia annua에서 추출되었습니다. Artemether, dihydroartemisinin, artemether 및 artesunate를 포함한 Artemisinin 및 그 유도체는 광범위한 활성을 가지고 있습니다. Artemisinin은 적혈구 내의 모든 기생충 단계, 특히 발달 초기 단계를 억제합니다. 또한 전달을 억제합니다. 27 Artemisinin과 그 유도체는 chloroquine 및 mefloquine 내성 균주에 효과적입니다. 그들은 모든 Plasmodium 종에 대해 안전하고 효과적이며 빠르게 작용하는 혈액 분열제입니다. 그러나 artemisinin은 간 잠복기를 제거하지 못했습니다. 기생충. 이러한 약물은 반감기가 짧고 생체이용률이 낮아 약물 내성이 생겨 단독 요법으로는 효과가 없습니다. 따라서 아르테미시닌 유도체는 다른 항말라리아 약물과 함께 사용하는 것이 좋습니다.28
아르테미시닌의 항말라리아 효과는 기생충 음식 소포에서 아르테미시닌 엔도퍼옥사이드 다리의 절단으로 인한 자유 라디칼의 생성으로 인해 기생충 칼슘 ATPase 및 프로테아좀을 억제할 수 있기 때문일 수 있습니다.29,30 Artemether는 단독 요법으로 사용됩니다.빠른 경구 흡수.생체 이용률 음식이 있는 상태에서 투여하면 두 배가 됩니다. 일단 전신 순환에서 아르테메테르는 장과 간에서 디히드로아르테미시닌으로 가수분해됩니다.
Artesunate는 빠른 항말라리아 효과, 현저한 약물 내성 부족 및 더 큰 수용성으로 인해 반합성 유도체입니다. 중증 말라리아의 1차 치료제로 권장됩니다.31
테트라사이클린과 마크로라이드는 열방사선 말라리아에서 퀴닌의 보조 요법으로 사용되는 천천히 작용하는 항말라리아 약물입니다. 독시사이클린은 또한 내성이 높은 지역에서 화학 예방에 사용됩니다.32 항말라리아 약물 내성을 퇴치하기 위해 사용되는 현재 전략은 약물 조합의 치료적 사용입니다. 이 전략은 과거에 고정 조합을 사용하여 사용되었습니다. WHO는 단순 열성열 말라리아의 1차 치료제로 아르테미시닌 기반 조합 요법(ACT)을 권장합니다. 그 이유는 약물의 조합이 약물 내성과 부작용을 감소시키기 때문입니다.33
ACT에는 기생충을 신속하게 제거하는 강력한 아르테미시닌 성분과 잔류 기생충을 제거하고 아르테미시닌 내성을 감소시키는 지속성 약물이 포함되어 있습니다. 피페라퀸, 아르테수네이트/설파독신/피리메타민, 아르테메테르/피페라퀸 및 아르테미시닌/피페라퀸/프리마퀸 효과가 있으며 어린이와 임산부에게 금기입니다34.
메플로퀸, 아토바쿠온/프로구아닐 또는 독시사이클린은 비 풍토병 지역에서 풍토병 지역으로 여행하는 여행자를 위한 화학 예방 요법에서 권장됩니다.35 고위험군에서는 임신 중 설파독신/피리메타민 및 계절성 화학 예방으로 아모디아퀸/설파독신-피리메타민을 포함한 간헐적 예방 치료가 권장됩니다. .36 할로판트린은 심장 독성 때문에 치료 용도로 적합하지 않습니다. Dapsone, mepalyline, amodiaquine 및 sulfonamides는 부작용으로 인해 치료 사용을 중단했습니다.36,37 일부 잘 알려진 항말라리아 약물과 그 부작용은 표에 나열되어 있습니다. 1.
현재 사용 가능한 항말라리아 약물은 Plasmodium 종과 숙주 사이의 주요 대사 경로의 차이를 기반으로 합니다. 헴 해독, 지방산 합성, 핵산 합성, 지방산 합성 및 산화 스트레스를 포함한 기생충의 주요 대사 경로는 일부 새로운 것입니다. 38,39 대부분의 항말라리아 약물이 몇 년 동안 사용되어 왔지만 현재 약물 내성으로 인해 사용이 제한됩니다. 문헌에 따르면 알려진 약물 표적을 억제하는 항말라리아 약물은 발견되지 않았습니다.7,40 In 대조적으로, 대부분의 항말라리아 약물은 동물의 생체 내 또는 시험관 내 모델 연구에서 발견됩니다. 따라서 대부분의 항말라리아 약물의 작용 방식은 여전히 불확실합니다. 더욱이 대부분의 항말라리아 약물에 대한 내성 기전은 불분명합니다.39
말라리아 방제에는 매개체 방제, 효과적이고 안전한 항말라리아제, 효과적인 백신과 같은 조화된 전략이 필요합니다. 말라리아의 높은 사망률과 이환율, 응급 상황 및 약물 내성의 확산을 고려할 때, 기존 항말라리아제가 비적혈구 및 성기에 대한 효과가 없음 , 말라리아의 기본 대사 경로를 이해하여 새로운 항말라리아 약물의 식별.말라리아 치료제는 매우 중요합니다.기생충
새로운 대사 표적을 확인해야 하는 이유는 여러 가지가 있습니다. 첫째, 아토바쿠온과 아르테미시닌 유래 약물을 제외하고 대부분의 항말라리아 약물은 화학적으로 다양하지 않아 교차 내성을 유발할 수 있습니다. 둘째, 추정되는 화학요법 표적, 많은 것이 아직 검증되지 않았습니다. 검증되면 효과적이고 안전한 일부 화합물이 생성될 수 있습니다. 새로운 약물 표적의 식별 및 새로운 표적에 작용하는 새로운 화합물의 설계는 오늘날 전 세계적으로 널리 사용되어 기존 약물에 대한 내성의 출현으로 인해 문제가 발생합니다.40,41 따라서 Plasmodium의 새로운 표적 단백질 특이적 억제제에 대한 연구는 약물 표적 식별에 사용되었습니다. P. falciparum 게놈이 공개된 이후 약물에 대한 여러 새로운 표적 개입이 나타났습니다. 이러한 잠재적인 항말라리아 약물은 주요 대사산물 생합성, 막 수송 및 신호 시스템, 헤모글로빈 분해 과정을 표적으로 합니다.40,42
Plasmodium protease는 원생동물 기생충과 그들이 유발하는 질병의 생존에 핵심적인 역할을 하는 유비쿼터스 촉매 및 조절 효소입니다. 이것은 펩타이드 결합의 가수분해를 촉매합니다.43 말라리아 질병 발병에서 프로테아제의 역할에는 세포/조직 침투, 면역이 포함됩니다 회피, 염증 활성화, 적혈구 침범, 헤모글로빈 및 기타 단백질 분해, 자가포식 및 기생충 발달.44
말라리아 프로테아제(글루탐산, 시스테인, 금속, 세린 및 트레오닌)는 말라리아 프로테아제 유전자의 파괴가 헤모글로빈의 분해와 기생충의 적혈구 단계를 억제하기 때문에 유망한 치료 표적입니다.개발.45
적혈구의 분해 및 후속적인 merozoites의 침입에는 말라리아 프로테아제가 필요합니다. 합성 펩타이드(GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5)는 Plasmodium falciparum schizont cysteine protease Pf 68을 억제합니다. 이것은 적혈구 침습 및 기생충 발달을 억제합니다. 프로테아제는 기생충의 적혈구 침입에 중요한 역할을 한다는 것을 암시합니다. 따라서 프로테아제는 항말라리아 약물 개발의 유망한 표적입니다.46
Plasmodium falciparum 식품 액포에서 여러 아스파르트산 프로테아제(혈장 프로테아제 I, II, III, IV)와 시스테인 프로테아제(falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3)가 분리되었으며, 표시된 대로 헤모글로빈을 분해하는 데 사용됩니다. 그림 2.
배양된 P. falciparum 기생충을 프로테아제 억제제 류펩틴 및 E-64와 함께 배양하면 분해되지 않은 글로빈이 축적됩니다. 류펩틴은 시스테인과 일부 세린 프로테아제를 억제하지만 E-64는 시스테인 프로테아제를 특이적으로 억제합니다.47,48 배양 후 aspartate protease inhibitor pepstatin이 있는 기생충의 경우 글로빈이 축적되지 않았습니다. 여러 연구에서 시스타틴 억제제가 글로빈 분해를 억제할 뿐만 아니라 헤모글로빈 변성, 글로빈으로부터의 헴 방출 및 헴 생성과 같은 헤모글로빈 분해의 초기 단계를 억제하는 것으로 나타났습니다. .49 이러한 결과는 시스테인 프로테아제가 초기 단계에 필요함을 시사합니다. Plasmodium falciparum에 의한 헤모글로빈 분해의 단계. E-64와 pepstatin 모두 상승적으로 P. falciparum 발달을 차단합니다. 48,49 fluoromethyl ketone 및 vinyl sulfone과 같은 여러 시스테인 프로테아제 억제제는 P. falciparum 성장과 헤모글로빈 분해를 억제합니다날짜. 말라리아 동물 모델에서 플루오로메틸 케톤은 P. vinckei 프로테아제 활성을 억제하고 쥐 말라리아 감염의 80%를 치료합니다. 따라서 프로테아제 억제제는 항말라리아 약물의 유망한 후보입니다. 후속 연구에서는 칼콘과 페노티아진을 포함한 생물학적 활성 팔시파인 억제제를 확인했습니다. 기생충 대사 및 발달을 차단합니다.50
세린 프로테아제는 Plasmodium falciparum 수명 주기 동안 분열 파열 및 적혈구 재침범에 관여합니다. 이는 여러 세린 프로테아제 억제제에 의해 차단될 수 있으며 인간 효소 동족체를 사용할 수 없기 때문에 최선의 선택입니다. Streptomyces sp.에서 분리된 프로테아제 억제제 LK3.말라리아 세린 프로테아제를 분해합니다.51 Maslinic acid는 고리 단계에서 분열 단계로 기생충의 성숙을 억제하여 메로조이트의 방출 및 침입을 중단시키는 천연 5환식 트리테르페노이드입니다. 팔시파인에 대한 일련의 강력한 2-피리미딘 니트릴 억제 -2 및 falcipain-3.52 스타틴 및 알로페노스타틴 기반 억제제에 의한 혈장 프로테아제 억제는 헤모글로빈 분해를 방지하고 기생충을 죽입니다. Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-916을 비롯한 여러 시스테인 프로테아제 차단제를 사용할 수 있습니다. .
포스포이노시티드 지질 키나제(PIK)는 지질을 인산화하여 증식, 생존, 트래피킹 및 세포내 신호 전달을 조절하는 유비쿼터스 효소입니다. 53개 기생충에서 가장 널리 연구된 PIK 클래스는 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 및 포스파티딜이노시톨 4-키나제(PI4K)입니다. 이러한 효소의 억제는 말라리아의 예방, 치료 및 제거에 바람직한 활성 프로필을 가진 항말라리아 약물 개발의 잠재적 표적으로 확인되었습니다.54 UCT943, 이미다조피라진(KAF156) 및 아미노피리딘은 PI를 표적으로 하는 항말라리아 화합물의 새로운 부류입니다. (4)K 및 숙주 감염의 모든 단계에서 여러 Plasmodium 종의 세포 내 발달 억제 2상 임상 시험에서.55,56 MMV048은 P. cynomolgi에 대한 우수한 생체 내 예방 활성과 잠재적 as는 전파 차단 약물입니다.MMV048은 현재 에티오피아에서 2a상 임상 시험을 진행 중입니다.11
감염된 적혈구의 빠른 성장을 위해 Plasmodium 종은 활발한 신진 대사를 촉진하기 위해 충분한 양의 기질이 필요합니다. 따라서 기생충은 대사 산물의 흡수 및 제거에서 숙주 세포 수송체와 크게 다른 특수 수송체를 유도하여 숙주 적혈구를 준비합니다. 따라서 수송체는 다음과 같습니다. 운반체 단백질과 채널은 대사 산물, 전해질 및 영양소의 수송에서 중요한 역할을 하기 때문에 잠재적인 표적이 됩니다.57 이들은 영양소에 대한 지속적인 확산 경로를 제공하는 변형체 표면 음이온 채널(PSAC)과 기생 액포막(PVM)입니다. 세포내 기생충으로.58
PSAC는 다양한 유형의 영양소(하이포잔틴, 시스테인, 글루타민, 글루타메이트, 이소류신, 메티오닌, 프롤린, 티로신, 판토텐산 및 콜린)에서 발견되어 세포내 기생충에서 주요 역할을 획득하기 때문에 가장 유망한 표적입니다. PSAC는 명확한 상동성이 없습니다. 알려진 숙주 채널 유전자.58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide 및 niflunomide는 강력한 음이온 전달 차단제입니다. glyburide, meglitinide 및 tolbutamide와 같은 약물은 콜린이 기생충에 감염된 적혈구로 유입되는 것을 억제합니다.60,61
Plasmodium falciparum의 혈액형은 에너지 저장 없이 에너지 생산을 위한 해당과정에 거의 전적으로 의존합니다.그것은 포도당의 지속적인 흡수에 의존합니다. 기생충은 피루브산을 젖산으로 전환하여 ATP를 생성하며, 이는 적혈구 내부에서 복제하는 데 필요합니다.62 포도당은 먼저 숙주 세포의 포도당 수송체인 GLUT1의 조합에 의해 기생 적혈구로 운반됩니다. 적혈구막과 기생충에 의해 유도된 '새로운 침투 경로'63 포도당은 Plasmodium falciparum hexose transporter(PFHT)에 의해 기생충으로 운반됩니다. PFHT는 몇 가지 전형적인 당 운반체 특성을 가지고 있습니다. GLUT1은 D-포도당에 선택적인 반면 PFHT는 운반할 수 있습니다 D-포도당 및 D-과당. 따라서 기질과의 GLUT1 및 PFHT 상호작용의 차이는 PFHT의 선택적 억제가 새로운 항말라리아 약물 개발을 위한 유망한 새로운 표적임을 시사합니다. 3361) PFHT에 의한 포도당 및 과당 흡수는 억제하지만 주요 포유동물의 포도당 및 과당 수송체(GLUT1 및 5)에 의한 육탄당 수송은 억제하지 않습니다.화합물 3361은 또한 PFHT의 P. vivax에 의한 포도당 흡수를 억제했습니다. 이전 연구에서 화합물 3361은 배양물에서 P. falciparum을 죽이고 마우스 모델에서 P. berghei 번식을 감소시켰습니다.65
변형체 혈액형은 성장과 발달을 위해 혐기성 해당작용에 크게 의존합니다.60 기생충에 감염된 적혈구는 감염되지 않은 적혈구보다 100배 더 빠르게 포도당을 흡수합니다. 기생충은 해당작용을 통해 포도당을 젖산으로 대사하고, 이는 젖산을 통해 기생충에서 내보내집니다. 외부 환경으로의 H+ symporter 메커니즘.66 젖산 내보내기 및 포도당 흡수는 에너지 요구 사항, 세포 내 pH 및 기생충 삼투 안정성을 유지하는 데 중요합니다.Lactate:H+ symporter 시스템 억제는 신약 개발을 위한 유망한 새로운 표적입니다. MMV007839 및 MMV000972와 같은 여러 화합물은 lactate:H+ 수송체를 억제하여 무성 혈액 단계 P. falciparum 기생충을 죽입니다.67
다른 세포 유형과 마찬가지로 적혈구는 낮은 내부 Na+ 수준을 유지합니다. 그러나 기생충은 적혈구막의 투과성을 증가시키고 Na+ 유입을 촉진하여 적혈구 세포질 Na+ 농도를 세포외 배지 수준으로 증가시킵니다.따라서 기생충 높은 Na+ 배지에서 자신을 발견하고 세포내 위치에 존재함에도 불구하고 생존하기 위해 낮은 세포질 Na+ 수준을 유지하기 위해 원형질막에서 Na+ 이온을 배출해야 합니다. 이 경우 기생충으로의 Na+ 유입은 P형 ATPase를 사용하여 조절됩니다. 그림 3.68과 같이 기생충의 주요 Na+ 유출 펌프 메커니즘 역할을 하는 운반체(PfATP4)는 이 운반체를 억제하여 기생충 내부의 Na+ 양을 증가시켜 결국 사망에 이르게 합니다. 말라리아 기생충. 2상 시파민, 1상 (+)-SJ733, 2상 KAE609를 포함한 여러 화합물은 PfATP4.67,69를 표적으로 하는 작용 기전을 가지고 있습니다.
그림 3. 시파르가민 억제 후 감염된 적혈구 사멸에서 기생충 유도 PfATP4 및 V형 H+-ATPase의 제안된 메커니즘.
Plasmodium 종은 P형 ATPase 수송체를 사용하여 Na+ 수준을 조절합니다. 또한 유사한 경로를 통해 H+를 수입합니다. 증가하는 H+ 농도를 조절하고 세포 내 pH를 7.3으로 유지하기 위해 말라리아 기생충은 보완적인 V형 ATPase 수송체를 사용하여 다음을 수행합니다. expel H+.신약 개발은 유망한 목표입니다.MMV253은 돌연변이 선택 및 전체 게놈 시퀀싱에 의한 작용 기전으로 V형 H+ ATPase를 억제합니다.70,71
Aquaporin-3(AQP3)는 포유류 세포에서 물과 글리세롤의 이동을 촉진하는 아쿠아글리세롤 채널 단백질입니다. AQP3는 기생충 감염에 대한 반응으로 인간 간세포에서 유도되며 기생충 복제에 중요한 역할을 합니다. AQP3는 글리세롤을 P로 .berghei 및 무성 적혈구 단계에서 기생충의 복제를 촉진합니다.72 AQP3의 유전적 고갈은 P. berghei의 간 단계에서 기생충 부담을 유의하게 억제했습니다. 또한 AQP3 억제제 auphen 치료는 간세포 및 P. berghei 기생충의 부담을 감소시켰습니다. falciparum 기생충은 적혈구에서 숙주 단백질이 기생충의 다양한 생애 단계에서 중요한 역할을 한다는 것을 암시합니다.73 가장 흥미롭게도, 유전자 마우스에서 AQP3의 파괴는 치명적이지 않으며, 이는 숙주 단백질이 잠재적인 새로운 치료 표적을 가지고 있음을 시사합니다. 이 연구는 우리의 Plasmodium 감염에 의해 영향을 받는 숙주 간 과정에 대한 이해 및 이러한 프로의 잠재력 강조미래의 항말라리아 약으로의 중단.71,72
인지질은 세포막의 구조적 구성요소이자 다양한 효소의 활동을 조절하는 조절 분자로서 Plasmodium falciparum의 적혈구 내 수명 주기에서 핵심적인 역할을 합니다. 이러한 분자는 적혈구 내부의 기생충 번식에 필수적입니다. 적혈구 침범 후, 인지질 수치가 증가하며, 이 중 포스파티딜콜린은 세포막 구성 요소의 주요 지질입니다. 기생충은 콜린을 전구체로 사용하여 포스파티딜콜린을 새로 합성합니다. 이 새로운 경로는 기생충 성장 및 생존에 중요합니다. 기생충으로의 콜린 수송을 억제하고 포스파티딜콜린 생합성을 억제합니다. 결과적으로 기생충이 사망합니다.74 2상 시험에 들어간 약물인 알비티아졸륨은 주로 콜린이 기생충으로 전달되는 것을 억제하는 역할을 합니다. 알비티아졸륨은 변형체에 최대 1000배까지 축적되어 재발 없이 기생충 성장을 억제합니다. 특히, 단일 주입 경화 높은 p아라비아 혈증 수준.75,76
포스포콜린 시티딜트랜스퍼라제는 포스파티딜콜린의 새로운 생합성에서 속도 제한 단계입니다.77 2차 암모늄 화합물 G25 및 2이성 화합물 T3은 기생충에서 포스파티딜콜린 합성을 억제합니다. G25는 포유동물 세포주에 대한 독성이 1000배 낮습니다. 이러한 약물은 핵심 납입니다. 항말라리아 약물 발견 및 개발의 화합물.78,79
인간 숙주에서 Plasmodium 종의 확산의 핵심 단계는 기생충 DNA의 광범위하고 신속한 분열이며, 이는 피리미딘과 같은 필수 대사 산물의 가용성에 달려 있습니다. Plasmodium에서 피리미딘 뉴클레오티드는 DNA, 인지질 및 당단백질. 뉴클레오티드 합성은 두 가지 주요 경로를 따릅니다: 구제 경로와 새로운 경로 80 인간 세포는 이미 형성된 피리미딘을 구조하거나 새로운 합성을 통해 피리미딘을 획득합니다. 새로운 생합성 경로가 억제되면 세포는 구제 경로에 의존하고 세포는 죽지 않을 것입니다. 그러나 기생충에서 de novo pyrimidine 생합성을 억제하면 이러한 세포가 죽습니다.말라리아 기생충은 DHODH에 의한 억제에 취약하게 만드는 피리미딘 회수 경로가 없습니다.81 DSM190 및 DSM265는 현재 임상 2상 시험 중인 기생충 DHODH 효소의 선택적 억제제입니다. P218은 모든 피리메타민-에 대해 효과적인 DHODH 억제제입니다. 현재 1상 진행 중인 내성 균주. KAF156(Ganaplacide)은 현재 페닐플루오레놀을 사용한 2b상 임상 시험 중입니다.82
이소프레노이드는 단백질의 번역 후 지질 변형 및 Plasmodium falciparum의 무성 복제에 필요합니다. 이소프레노이드는 5개의 탄소 전구체 이소펜틸 이인산(IPP) 또는 이의 이성질체인 디메틸알릴 이인산(DMAPP)에서 두 가지 독립적인 경로 중 하나에 의해 합성됩니다.메발로네이트 경로 및 2C-메틸-D-에리트리톨 4-포스페이트(MEP) 경로. 대부분의 미생물에서 이 두 경로는 상호 배타적입니다. 박테리아와 열원충(Plasmodium falciparum)은 MEP 경로에 완전히 의존하지만 인간은 그렇지 않습니다. 따라서 효소 MEP 경로는 잠재적인 새로운 치료 표적으로 탐구됩니다. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase(pfDxr)는 MEP 경로의 속도 제한 단계를 촉매하여 이 기생충 효소를 새로운 항말라리아 약물 개발을 위한 유망한 표적으로 만듭니다. .83,84 PfDXR 억제제는 Plasmodium falciparum을 억제합니다. Plasmodium falciparum은 성장하며 인간 세포에 독성이 없습니다. PfDXR은 잠재적인 새로운 표적입니다.항말라리아 약물 개발.83 Fosmidomycin, MMV019313 및 MMV008138은 인간에게는 없는 DOXP 경로의 핵심 효소인 DOXP 환원 이성화효소를 억제합니다. Plasmodium에서 단백질 프레닐화의 억제는 무성 기생충의 성장을 방해하기 때문에 이것은 잠재적인 항말라리아 표적입니다.85
프레닐화 단백질은 소포 트래피킹, 신호 전달, DNA 복제 조절 및 세포 분열을 포함한 다양한 세포 과정에서 중요한 역할을 합니다. 이 번역 후 변형은 세포내 단백질이 막에 결합하는 것을 촉진하고 단백질-단백질 상호작용을 촉진합니다. 파르네실트랜스퍼라제는 촉매 작용을 합니다. 15-탄소 이소프레노이드 지질 단위인 파르네실 그룹이 파르네실 피로포스페이트에서 CaaX 모티브를 포함하는 단백질의 C-말단으로 이동하는 것입니다. 파르네실트랜스퍼라제는 억제가 기생충을 죽이기 때문에 항말라리아 약물 개발을 위한 유망한 새로운 표적입니다.86
이전에는 파르네실트랜스퍼라제 억제제 BMS-388,891 테트라히드로퀴놀린에 의한 기생충 내성의 진화는 펩타이드 기질 결합 도메인의 단백질에 돌연변이를 보였다. .또 다른 연구에서 P. falciparum의 MMV019066 내성 균주의 파르네실트랜스퍼라제 베타 서브유닛에서 돌연변이가 발견되었습니다. 모델링 연구에 따르면 돌연변이는 소분자와 파르네실화 활성 부위의 주요 상호작용 부위를 왜곡하여 약물 내성을 유발합니다 .87
신약 개발의 유망한 목표 중 하나는 P. falciparum ribosome과 단백질 합성을 담당하는 번역 기계의 다른 부분을 차단하는 것입니다. Plasmodium 종에는 핵, 미토콘드리아 및 첨체(잔류 엽록체)의 3가지 게놈이 있습니다. 모든 게놈이 기능하려면 번역 기계가 필요합니다. 단백질 합성 억제제는 효과적인 항생제로서 상당한 임상적 성공을 거두었습니다. 독시사이클린, 클린다마이신 및 아지트로마이신은 기생충 미토콘드리아 및 아플라스토플라스트의 리보솜을 억제하여 이러한 세포소기관을 작동하지 않게 하기 때문에 항말라리아 치료 유용성이 있습니다.88 흥미롭게도, P. falciparum 리보솜은 원핵생물과 진핵생물 사이의 진화적 중간 지점을 차지하여 인간 리보솜과 현저하게 구별되며 따라서 중요하고 유망한 새로운 표적을 제공합니다. 열원충 연장 인자 2(pfEF2)는 GTP 의존적 전위를 촉매하는 리보솜의 구성요소입니다 엉망을 따라 리보솜의enger RNA는 진핵생물의 단백질 합성에 필수적입니다. PfEF2는 항말라리아 약물 개발의 새로운 표적으로 분리되었습니다.87,89
단백질 합성 억제 효모 진핵생물의 신장 인자 2를 억제해 곰팡이 단백질 합성을 선택적으로 차단하는 천연물 소르다린(sordarin)을 발견했다. 이와 유사하게 80S 리보솜과 상호작용하는 PfEF2의 선택적 억제제인 M5717(구 DDD107498)은 현재 단계적으로 진행 중이다. 1개의 연구, 항말라리아 약물의 효과적인 표적으로서 PfEF2의 잠재력을 검증합니다.88,90
중증 말라리아의 주요 특징은 기생충에 감염된 적혈구의 격리, 염증 및 미세혈관의 차단입니다. Plasmodium falciparum은 헤파란 설페이트를 사용하여 내피 및 기타 혈액 세포에 부착하여 혈류를 차단합니다. 이러한 비정상 세포 및 병원체를 억제합니다. -약물 상호 작용은 차단된 혈류를 회복하고 기생충 성장에 영향을 미칩니다.91
여러 연구에서 헤파린으로 만든 항유착 다당류인 세부파린이 항트롬빈 제거 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 세부파린은 적혈구로의 merozoite 침습, 감염된 적혈구와 감염되지 않은 적혈구 및 감염된 적혈구의 결합, 혈관 내피 세포에 대한 결합을 억제합니다.더 나아가 Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1, Duffy-binding-like domain 1α(DBL1α)의 N-말단 세포외 heparan sulfate 결합 구조에 영향을 미치며, 감염된 적혈구를 격리하는 데 중요한 인자로 생각됩니다.92,93 일부 표 2에 요약되어 있습니다. 다양한 단계의 임상 시험.
게시 시간: 2022년 3월 24일