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Tafere Mulaw Belete Institut für Pharmakologie, Fakultät für Medizin und Gesundheitswissenschaften, Universität Gondar, Gondar, Äthiopien Korrespondenz: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943E-Mail [email protected] Zusammenfassung: Malaria ist ein großes globales Gesundheitsproblem, das jedes Jahr eine erhebliche Mortalitäts- und Morbiditätsrate verursacht .Behandlungsoptionen sind rar und werden durch das Auftreten resistenter Parasitenstämme, die ein erhebliches Hindernis für die Malariakontrolle darstellen, stark in Frage gestellt.Um potenzielle Notfälle im Bereich der öffentlichen Gesundheit zu verhindern, neuartige Malariamedikamente mit Einzeldosistherapie, breitem therapeutischem Potenzial und neuartigen Wirkmechanismen werden dringend benötigt.Die Entwicklung von Antimalaria-Medikamenten kann einer Vielzahl von Ansätzen folgen, die von der Modifikation bestehender Medikamente bis zum Design neuartiger Medikamente für neue Ziele reichen.Moderne Fortschritte in der Parasitenbiologie und die Verfügbarkeit verschiedener Genomtechnologien bieten eine breite Palette neuer Ziele für die Entwicklung neuer Therapeutika.Mehrere vielversprechende Zieleets für die medikamentöse Intervention wurden in den letzten Jahren aufgedeckt. Daher konzentriert sich diese Übersicht auf die neuesten wissenschaftlichen und technologischen Fortschritte bei der Entdeckung und Entwicklung neuartiger Antimalariamedikamente. Zu den interessantesten bisher untersuchten Antimalaria-Zielproteinen gehören Proteasen, Proteinkinasen und Plasmodiumzucker Transporter-Inhibitoren, Aquaporin-3-Inhibitoren, Cholin-Transport-Inhibitoren, Dihydroorotat-Dehydrogenase-Inhibitoren, Pentadien-Biosynthese-Inhibitoren, Farnesyltransferase-Inhibitoren und Enzyme, die am Lipidstoffwechsel und der DNA-Replikation beteiligt sind. Dieser Übersichtsartikel fasst neue molekulare Ziele für die Entwicklung von Antimalaria-Medikamenten und deren Inhibitoren zusammen. Schlüsselwörter: Arzneimittelresistenz , neue Ziele, Malariamedikamente, Wirkungsweise, Malariaparasiten
Malaria ist eine verheerende parasitäre Infektionskrankheit, insbesondere in Subsahara-Afrika, Teilen Asiens und Südamerikas. Trotz mehrerer Bemühungen ist sie heute eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität, hauptsächlich bei schwangeren Frauen und Kindern. Laut World Health Organisation (WHO) 2018 berichtet, gab es weltweit 228 Millionen Malariafälle und 405.000 Todesfälle. Fast die Hälfte der Weltbevölkerung ist von Malaria bedroht, wobei die meisten Fälle (93 %) und Todesfälle (94 %) in Afrika auftreten 125 Millionen schwangere Frauen sind jedes Jahr von Malaria bedroht, und 272.000 Kinder unter 5 Jahren sterben an Malaria.1 Malaria ist auch eine Ursache für Armut und ein großes Hindernis für die wirtschaftliche Entwicklung, hauptsächlich in Afrika.2 Die fünf identifizierten Arten von Plasmodien, die beim Menschen Malaria verursachen, sind P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria und P. falciparum. Von diesen ist Plasmodium falciparum die tödlichste und am weitesten verbreitete Art von Plasmodium.3
In Ermangelung eines wirksamen Impfstoffs bleibt der therapeutische Einsatz von Malariamedikamenten die einzige Möglichkeit, Malariaerkrankungen zu behandeln und zu verhindern. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Wirksamkeit der meisten Malariamedikamente durch Notfälle bei arzneimittelresistenten Plasmodium spp. beeinträchtigt wird.4 Arzneimittelresistenz wurde mit fast allen verfügbaren Antimalariamedikamenten berichtet, was die Entwicklung neuer Antimalariamedikamente gegen bestehende validierte Targets und die Suche nach verstärkt Kanäle, Transporter, interagierende Moleküle Invasion der roten Blutkörperchen (RBC) und Moleküle, die für oxidativen Stress durch Parasiten, Lipidstoffwechsel und Hämoglobinabbau verantwortlich sind, sind der Schlüssel zur Entwicklung neuer Antimalaria-Medikamente gegen schnell mutierende Malaria Vielversprechende neue Ziele für Protozoen.7
Das Potenzial neuer Antimalaria-Medikamente wird an mehreren Anforderungen gemessen: eine neue Wirkungsweise, keine Kreuzresistenz zu aktuellen Antimalaria-Medikamenten, Einzeldosisbehandlung, Wirksamkeit sowohl gegen das asexuelle Blutstadium als auch gegen die für die Übertragung verantwortlichen Gametozyten. Außerdem neu Malariamedikamente sollten bei der Vorbeugung von Infektionen (Chemoschutzmittel) und der Beseitigung von P. vivax-Hypnotika (Antirezidivmittel) aus der Leber wirksam sein.8
Die traditionelle Arzneimittelforschung folgt einer Reihe von Ansätzen zur Identifizierung eines neuen Antimalariamedikaments zur Bekämpfung von Malaria. Dazu gehören die Optimierung aktueller Arzneimitteltherapien und -formulierungen, die Modifizierung bestehender Antimalariamedikamente, das Screening von Naturprodukten, die Isolierung von Resistenzumkehrmitteln, die Verwendung von Kombinationschemotherapieansätzen und die Entwicklung von Arzneimitteln für andere Verwendungen.8,9
Zusätzlich zu den traditionellen Methoden der Arzneimittelforschung, die zur Identifizierung neuartiger Antimalaria-Medikamente verwendet werden, hat sich die Kenntnis der Zellbiologie und des Genoms von Plasmodium als leistungsstarkes Werkzeug zur Aufdeckung von Arzneimittelresistenzmechanismen erwiesen und hat das Potenzial, Arzneimittel mit hoher Antimalaria- und Antimalaria-Aktivität zu entwickeln.Großes Potenzial für neue Medikamente. Ein für alle Mal das Übertragungsunterbrechungspotenzial von Malaria bekämpfen.10 Beim genetischen Screening von Plasmodium falciparum wurden 2680 Gene identifiziert, die für das asexuelle Blutphasenwachstum wichtig sind, wodurch wichtige zelluläre Prozesse identifiziert wurden, die für die Entwicklung neuer Medikamente entscheidend sind.10,11 Neu Medikamente sollten: (i) Arzneimittelresistenzen ansprechen, (ii) schnell wirken, (iii) sicher sein, insbesondere bei Kindern und schwangeren Frauen, und (iv) Malaria in einer einzigen Dosis heilen.12 Die Herausforderung besteht darin, ein Medikament zu finden, das anspricht alle diese Eigenschaften. Der Zweck dieser Übersicht besteht darin, eine Vorstellung von neuen Zielen für die Behandlung von Malariaparasiten zu geben, die von mehreren Unternehmen untersucht werden, damit die Leser über frühere Arbeiten informiert werden können.
Gegenwärtig zielen die meisten Antimalariamedikamente auf das asexuelle Stadium der Malariainfektion ab, das eine symptomatische Erkrankung verursacht. Das präerythrozytäre (Leber-)Stadium bleibt unattraktiv, da keine klinischen Symptome erzeugt werden. Antimalariamedikamente weisen eine beträchtliche Phasenselektivität auf (siehe Abbildung 1). natürliche Produkte, halbsynthetische und synthetische Verbindungen, die seit den 1940er Jahren entwickelt wurden.13 Vorhandene Antimalariamedikamente lassen sich in drei große Kategorien einteilen: Chinolinderivate, Antifolate und Artemisininderivate. Bisher wurde kein einziges Medikament entdeckt oder hergestellt, das alle Arten von Malariaparasiten ausrotten kann. Um gegen Malariainfektionen wirksam zu sein, werden daher Kombinationen von Medikamenten häufig gleichzeitig verabreicht. Chinolin ist das am häufigsten verwendete Antimalariamedikament zur Behandlung von Malaria. Chinin, ein aus der Rinde des Chinabaums isoliertes Alkaloid, war das erste verwendete Antimalariamedikament zur Behandlung von Krankheiten im 17. Jahrhundert. Von Mitte des 19. Jahrhunderts bis in die 1940er Jahre, quinine war die Standardbehandlung für Malaria.14 Zusätzlich zur Toxizität hat das Auftreten arzneimittelresistenter Stämme von P. falciparum die therapeutische Verwendung von Chinin eingeschränkt. Chinin wird jedoch immer noch zur Behandlung schwerer Malaria verwendet, meistens in Kombination mit a zweites Medikament, um die Behandlungszeit zu verkürzen und Nebenwirkungen zu minimieren.15,16
Abbildung 1 Der Lebenszyklus von Plasmodium beim Menschen. Stadien und Formen von Parasiten, in denen verschiedene Arten von Malariamedikamenten wirken.
1925 entdeckten deutsche Forscher das erste synthetische Malariamedikament, Pamaquin, indem sie Methylenblau modifizierten. Pamaquin hat eine begrenzte Wirksamkeit und Toxizität und kann nicht zur Behandlung von Malaria eingesetzt werden. Aber Pamaquin liefert Leitsubstanzen, um bessere Malariamedikamente zu entwickeln. Mepacrin (Quinacrin) ist ein weiteres Derivat von Methylenblau zur Behandlung von Malaria während des Zweiten Weltkriegs.17
Chloroquin wurde während des Zweiten Weltkriegs zur Behandlung von Malaria entwickelt. Chloroquin ist aufgrund seiner Wirksamkeit, Sicherheit und geringen Kosten das Medikament der Wahl für die Behandlung von Malaria. Seine irrationale Verwendung führte jedoch bald zur Entstehung von Chloroquin-resistenten P. falciparum-Arten. 18 Primaquine wird therapeutisch zur Behandlung von rezidivierendem Plasmodium vivax eingesetzt, das durch Hypnose verursacht wird. Primaquine ist stark gametötend gegen Plasmodium falciparum. Primaquine verursacht hämolytische Anämie bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel. Diese Hämolyse verschärft den Bedarf an neuen Medikamenten mit anti -P.Tagesaktivität.19
Neue Chinolinderivate wurden synthetisiert, was zu neuen Arzneimitteln wie Piperaquin und Amodiaquin führte. Nach dem Auftreten von Chloroquinresistenz zeigte Amodiaquin, ein Phenyl-substituiertes Analogon von Chloroquin, eine hervorragende Wirksamkeit gegen Chloroquin-resistente Stämme von Plasmodium falciparum.20 Pyrronadrin ist ein Mannich Basis-Medikament gegen Malaria, das 1970 in China entwickelt wurde. Es ist wirksam gegen arzneimittelresistente Stämme von P. falciparum, P. vivax, P. malaria und P. ovale. Pyronadrin ist jetzt als ACT mit Artesunat erhältlich, das eine hervorragende Wirksamkeit gegen alle gezeigt hat Malariaparasiten.21 Mefloquin wurde Mitte der 1980er Jahre entwickelt und wird derzeit zur Chemoprävention von Malaria empfohlen, die durch alle Arten verursacht wird, einschließlich Chloroquin-resistenter Stämme. Seine Verwendung ist jedoch mit einigen Nebenwirkungen und Arzneimittelresistenzen verbunden.22 Von Chinolin abgeleitete Arzneimittel wirken hauptsächlich auf das Blutstadium des Parasiten, aber einige Antimalariamedikamente wirken auf das Leberstadium. Diese Medikamente hemmen, indem sie ein komplB. mit Häm in den Nahrungsvakuolen des Parasiten. Daher wird die Häm-Polymerisation blockiert. Infolgedessen reichert sich das während des Abbaus von Hämoglobin freigesetzte Häm auf toxische Niveaus an und tötet den Parasiten mit giftigen Abfällen. 23
Antifolate sind Antimalariamedikamente, die die Synthese von Folsäure hemmen, die für die Synthese von Nukleotiden und Aminosäuren unerlässlich ist. Antifolate blockieren die Kernteilung von Plasmodium-Spezies während der Schizontphase in Erythrozyten und Hepatozyten. Sulfadoxin hat eine ähnliche Struktur wie para-Aminobenzoesäure (PABA), ein Bestandteil der Folsäure. Sie hemmen die Dihydrofolat-Synthese, indem sie die Dihydrofolat-Synthase, ein Schlüsselenzym der Nukleinsäure-Biosynthese, hemmen
Pyrimethamin und Proguanil sind schizonte Malariamedikamente, die auf die asexuelle Form von Plasmodium-Arten wirken. Diese Medikamente hemmen das Enzym Dihydrofolatreduktase (DHFR), das die Reduktion von Dihydrofolat zu Tetrahydrofolat hemmt, das für die Biosynthese von Aminosäuren und Nukleinsäuren unerlässlich ist. Proguanil ist ein Prodrug, das zu zyklischem Guanidin metabolisiert wird. Proguanil war das erste Antifolat-Medikament, das bei der Behandlung von Malaria verwendet wurde. Der Grund dafür ist, dass es die roten Blutkörperchen zerstört, bevor der Parasit in sie eindringt, während sie in den Blutkreislauf gelangen. Außerdem ist Proguanil sicher Pyrimethamin wird hauptsächlich zusammen mit anderen schnell wirkenden Arzneimitteln verwendet. Seine Verwendung hat jedoch aufgrund von Arzneimittelresistenzen abgenommen.24,25
Atovaquon ist das erste zugelassene Antimalariamittel, das auf die Mitochondrien des Plasmodium-Parasiten abzielt. Atovaquon hemmt den Elektronentransport, indem es als Ubichinon-Analogon wirkt, um den Cytochrom-b-Teil des Cytochrom-bc1-Komplexes zu blockieren. In Kombination mit Proguanil ist Atovaquon sicher und wirksam für schwangere Frauen und Kinder. Atovaquon wirkt gegen das Geschlechtsstadium des Parasiten des Wirts und der Mücke. Somit hemmt es die Übertragung von Malaria von Mücken auf den Menschen. Eine feste Kombination mit Proguanil wurde unter dem Handelsnamen Malarone entwickelt.24,26
Artemisinin wurde 1972 aus Artemisia annua extrahiert. Artemisinin und seine Derivate, einschließlich Artemether, Dihydroartemisinin, Artemether und Artesunat, haben ein breites Aktivitätsspektrum. Artemisinin hemmt alle Parasitenstadien innerhalb der roten Blutkörperchen, insbesondere in den frühen Stadien ihrer Entwicklung. Es hemmt auch die Übertragung von Gametozyten vom Menschen auf Moskitos.27 Artemisinin und seine Derivate sind wirksam gegen Chloroquin- und Mefloquin-resistente Stämme. Sie sind sichere, wirksame und schnell wirkende Blut-Schizonten gegen alle Plasmodium-Spezies Parasiten. Diese Medikamente haben kurze Halbwertszeiten und eine schlechte Bioverfügbarkeit, was zu Medikamentenresistenz führt und sie als Monotherapie unwirksam macht. Daher werden Artemisinin-Derivate in Kombination mit anderen Antimalariamedikamenten empfohlen.28
Die Wirkung von Artemisinin gegen Malaria kann auf die Bildung freier Radikale zurückzuführen sein, die aus der Spaltung von Artemisinin-Endoperoxid-Brücken in Parasiten-Nahrungsvesikeln resultieren, wodurch die Parasiten-Calcium-ATPase und das Proteasom gehemmt werden.29,30 Artemether wird als Monotherapie verwendet.Schnelle orale Resorption.Bioverfügbarkeit verdoppelt sich, wenn es in Gegenwart von Nahrung verabreicht wird. Einmal im systemischen Kreislauf, wird Artemether im Darm und in der Leber zu Dihydroartemisinin hydrolysiert.
Artesunat ist ein halbsynthetisches Derivat aufgrund seiner schnellen Antimalariawirkung, des Fehlens einer signifikanten Arzneimittelresistenz und der größeren Wasserlöslichkeit. Empfohlen als First-Line-Medikament für schwere Malaria.31
Tetracycline und Makrolide sind langsam wirkende Malariamedikamente, die als Zusatztherapie zu Chinin bei Malaria falciparum eingesetzt werden. Doxycyclin wird auch zur Chemoprophylaxe in Gebieten mit hoher Resistenz eingesetzt.32 Die aktuelle Strategie zur Bekämpfung von Malariaresistenzen ist der therapeutische Einsatz von Medikamentenkombinationen In der Vergangenheit wurde eine Strategie mit festen Kombinationen angewendet. Die WHO empfiehlt eine auf Artemisinin basierende Kombinationstherapie (ACT) als Erstlinienbehandlung für unkomplizierte Falciparum-Malaria. Der Grund dafür ist, dass die Kombination von Medikamenten die Arzneimittelresistenz und Nebenwirkungen reduziert.33
ACT enthält eine starke Artemisinin-Komponente, die Parasiten schnell beseitigt, und ein lang wirkendes Medikament, das Restparasiten eliminiert und die Artemisinin-Resistenz verringert. Piperaquin, Artesunat/Sulfadoxin/Pyrimethamin, Artemether/Piperaquin und Artemisinin/Piperaquin/Primaquin. Chloroquin plus Primaquin bleibt das Medikament der ersten Wahl zur Ausrottung von Plasmodium vivax. Chinin + Tetracyclin/Doxycyclin hat eine hohe Heilungsrate, aber es hat ernste Nebenwirkungen Auswirkungen und ist bei Kindern und schwangeren Frauen kontraindiziert34.
Mefloquin, Atovaquon/Proguanil oder Doxycyclin werden in Chemopräventionsschemata für Reisende aus nicht endemischen in Endemiegebiete empfohlen.35 Eine intermittierende präventive Behandlung in Hochrisikogruppen wird empfohlen, einschließlich Sulfadoxin/Pyrimethamin während der Schwangerschaft und Amodiaquin/Sulfadoxin-Pyrimethamin als saisonale Chemoprävention .36 Halofantrin ist aufgrund seiner Kardiotoxizität nicht für therapeutische Zwecke geeignet. Dapson, Mepalylin, Amodiaquin und Sulfonamide wurden aufgrund ihrer Nebenwirkungen aus der therapeutischen Verwendung genommen. 36,37 Einige bekannte Antimalariamedikamente und ihre Nebenwirkungen sind in der Tabelle aufgeführt 1.
Gegenwärtig verfügbare Antimalaria-Medikamente basieren auf Unterschieden in den Hauptstoffwechselwegen zwischen Plasmodium-Spezies und ihren Wirten. Die Hauptstoffwechselwege des Parasiten, einschließlich Häm-Entgiftung, Fettsäuresynthese, Nukleinsäuresynthese, Fettsäuresynthese und oxidativer Stress, sind einige der Neuerungen Websites für das Arzneimitteldesign.38,39 Obwohl die meisten Malariamedikamente seit mehreren Jahren verwendet werden, ist ihre Verwendung derzeit aufgrund von Arzneimittelresistenzen begrenzt. Gemäß der Literatur wurden keine Antimalariamedikamente gefunden, die bekannte Arzneimittelziele hemmen.7,40 In Im Gegensatz dazu werden die meisten Malariamedikamente in In-vivo- oder In-vitro-Modellstudien an Tieren entdeckt. Daher bleibt die Wirkungsweise der meisten Malariamedikamente ungewiss. Darüber hinaus sind die Mechanismen der Resistenz gegen die meisten Malariamedikamente unklar.39
Die Malariakontrolle erfordert koordinierte Strategien wie Vektorkontrolle, wirksame und sichere Malariamedikamente und wirksame Impfstoffe. In Anbetracht der hohen Sterblichkeit und Morbidität von Malaria, Notfällen und der Ausbreitung von Arzneimittelresistenzen ist die Unwirksamkeit bestehender Malariamedikamente gegen Nicht-Erythrozyten- und Geschlechtsstadien , Identifizierung neuer Antimalaria-Medikamente durch Verständnis der grundlegenden Stoffwechselwege der Malaria.Malaria-Medikamente sind entscheidende Parasiten. Um dieses Ziel zu erreichen, sollte die Arzneimittelforschung auf neue, validierte Ziele abzielen, um neue Leitsubstanzen zu isolieren.39,41
Es gibt mehrere Gründe für die Notwendigkeit, neue metabolische Ziele zu identifizieren. Erstens, mit Ausnahme von Atovaquon und von Artemisinin abgeleiteten Medikamenten, sind die meisten Antimalaria-Medikamente chemisch nicht unterschiedlich, was zu Kreuzresistenzen führen kann. Zweitens, aufgrund der großen Vielfalt von vermeintliche chemotherapeutische Ziele, von denen viele noch validiert werden müssen. Wenn sie validiert werden, können einige wirksame und sichere Verbindungen entstehen Probleme, die sich aus der Entstehung von Resistenzen gegen vorhandene Arzneimittel ergeben.40,41 Daher wurde die Untersuchung neuartiger Zielprotein-spezifischer Inhibitoren von Plasmodium zur Identifizierung von Arzneimittelzielen verwendet Diese potenziellen Antimalaria-Medikamente zielen auf die Biosynthese von Schlüsselmetaboliten, Membrantransport- und Signalsysteme sowie Hämoglobin-Abbauprozesse ab.40,42
Plasmodium-Protease ist ein allgegenwärtiges katalytisches und regulatorisches Enzym, das eine Schlüsselrolle beim Überleben von Protozoen-Parasiten und den von ihnen verursachten Krankheiten spielt. Es katalysiert die Hydrolyse von Peptidbindungen Evasion, Aktivierung von Entzündungen, Erythrozyteninvasion, Abbau von Hämoglobin und anderen Proteinen, Autophagie und Parasitenentwicklung.44
Malaria-Proteasen (Glutaminsäure, Cystein, Metall, Serin und Threonin) sind vielversprechende therapeutische Ziele, da die Zerstörung des Malaria-Protease-Gens den Abbau von Hämoglobin und das Erythrozytenstadium des Parasiten hemmt.Entwicklung.45
Der Abbau von Erythrozyten und die anschließende Invasion von Merozoiten erfordert Malaria-Proteasen. Ein synthetisches Peptid (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) hemmt die schizonte Cysteinprotease Pf 68 von Plasmodium falciparum. Es hemmt die Erythrozyten-Invasion und die Parasitenentwicklung. Dies legt nahe, dass Proteasen eine Schlüsselrolle bei der Invasion der roten Blutkörperchen durch den Parasiten spielen. Daher sind Proteasen ein vielversprechendes Ziel für die Entwicklung von Malariamedikamenten.46
In Nahrungsvakuolen von Plasmodium falciparum wurden mehrere Aspartat-Proteasen (Plasma-Proteasen I, II, III, IV) und Cystein-Proteasen (Falcipain-1, Falcipain-2/, Falcipain-3) isoliert, die wie gezeigt zum Abbau von Hämoglobin verwendet werden in Abbildung 2.
Die Inkubation von kultivierten P. falciparum-Parasiten mit den Protease-Inhibitoren Leupeptin und E-64 führte zur Akkumulation von nicht abgebautem Globin. Leupeptin hemmt Cystein- und einige Serin-Proteasen, aber E-64 hemmt spezifisch Cystein-Proteasen.47,48 Nach der Inkubation von Parasiten mit dem Aspartatproteasehemmer Pepstatin reicherte sich Globin nicht an. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Cystatinhemmer nicht nur den Globinabbau hemmen, sondern auch die frühen Schritte des Hämoglobinabbaus hemmen, wie Hämoglobindenaturierung, Hämfreisetzung aus Globin und Hämproduktion .49 Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Cysteinproteasen für das Anfangsstadium erforderlich sind.Schritte beim Abbau von Hämoglobin durch Plasmodium falciparum.Sowohl E-64 als auch Pepstatin blockieren synergistisch die Entwicklung von P. falciparum.Allerdings blockierte nur E-64 die Globinhydrolyse. 48,49 Mehrere Cysteinprotease-Inhibitoren wie Fluormethylketon und Vinylsulfon hemmen das Wachstum von P. falciparum und den Hämoglobinabbaudation. In einem Malaria-Tiermodell hemmt Fluormethylketon die Proteaseaktivität von P. vinckei und heilt 80 % der Malariainfektionen bei Mäusen. Daher sind Protease-Inhibitoren vielversprechende Kandidaten für Malaria-Medikamente. Nachfolgende Arbeiten identifizierten biologisch aktive Falcipain-Inhibitoren, einschließlich Chalcon und Phenothiazin, die den Metabolismus und die Entwicklung von Parasiten blockieren.50
Serinproteasen sind an der Schizontenruptur und der Reinvasion der Erythrozyten während des Lebenszyklus von Plasmodium falciparum beteiligt. Sie können durch mehrere Serinprotease-Inhibitoren blockiert werden und sind die beste Wahl, da kein humanes Enzymhomologes verfügbar ist. Der Protease-Inhibitor LK3, isoliert aus Streptomyces sp.baut die Malaria-Serinprotease ab.51 Maslinsäure ist ein natürliches pentazyklisches Triterpenoid, das die Reifung von Parasiten vom Ringstadium zum Schizontstadium hemmt und dadurch die Freisetzung von Merozoiten und deren Invasion beendet -2- und Falcipain-3.52-Statine und die Hemmung von Plasmaproteasen durch Allophenostatin-basierte Inhibitoren verhindern den Hämoglobinabbau und töten Parasiten ab. Mehrere Cystein-Protease-Blocker sind erhältlich, darunter Epoxomicin, Lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-916 und Chymostatin .
Phosphoinositid-Lipidkinasen (PIKs) sind allgegenwärtige Enzyme, die Lipide phosphorylieren, um Proliferation, Überleben, Transport und intrazelluläre Signalübertragung zu regulieren. Die am häufigsten untersuchten PIK-Klassen in 53 Parasiten sind Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) und Phosphatidylinositol-4-Kinase (PI4K). Die Hemmung dieser Enzyme wurde als potenzielles Ziel für die Entwicklung von Antimalariamedikamenten mit wünschenswerten Aktivitätsprofilen zur Vorbeugung, Behandlung und Eliminierung von Malaria identifiziert.54 UCT943, Imidazopyrazin (KAF156) und Aminopyridine sind eine neue Klasse von Antimalariaverbindungen, die auf PI abzielen (4)K und hemmen die intrazelluläre Entwicklung mehrerer Plasmodium-Spezies in jedem Stadium der Wirtsinfektion. Daher können Targeting (PI3K) und PI(4)K neue Wege eröffnen, die auf der gezielten Wirkstoffforschung basieren, um neue Antimalaria-Medikamente zu identifizieren. KAF156 ist derzeit in klinischen Studien der Phase II.55,56 MMV048 ist eine Verbindung mit guter prophylaktischer In-vivo-Aktivität gegen P. cynomolgi und potenziellem as ein Medikament, das die Übertragung blockiert. MMV048 wird derzeit in Äthiopien in klinischen Studien der Phase IIa getestet.11
Für ein schnelles Wachstum in infizierten roten Blutkörperchen benötigen Plasmodium-Spezies ausreichende Mengen an Substraten, um ihren kräftigen Stoffwechsel zu ermöglichen. Daher bereiten Parasiten Erythrozyten des Wirts vor, indem sie spezialisierte Transporter induzieren, die sich erheblich von Transportern der Wirtszelle in der Aufnahme und Entfernung von Metaboliten unterscheiden Trägerproteine und -kanäle sind aufgrund ihrer wichtigen Rolle beim Transport von Metaboliten, Elektrolyten und Nährstoffen potenzielle Ziele.57 Dies sind der Plasmodium-Oberflächenanionenkanal (PSAC) und die parasitäre Vakuolarmembran (PVM), die einen kontinuierlichen Diffusionsweg für Nährstoffe bereitstellen in den intrazellulären Parasiten.58
PSAC ist das vielversprechendste Ziel, da es in verschiedenen Arten von Nährstoffen (Hypoxanthin, Cystein, Glutamin, Glutamat, Isoleucin, Methionin, Prolin, Tyrosin, Pantothensäure und Cholin) gefunden wird, um Schlüsselrollen bei intrazellulären Parasiten zu übernehmen. PSACs haben keine klare Homologie zu bekannten Wirtskanalgenen.58,59 Phloridizin, Dantrolen, Furosemid und Niflunomid sind wirksame Anionentransporterblocker. Medikamente wie Glyburid, Meglitinid und Tolbutamid hemmen den Einstrom von Cholin in parasitisch infizierte rote Blutkörperchen.60,61
Die Blutform von Plasmodium falciparum stützt sich fast ausschließlich auf die Glykolyse zur Energieerzeugung, ohne Energiespeicherung;es ist auf die konstante Aufnahme von Glukose angewiesen. Der Parasit wandelt Pyruvat in Laktat um, um ATP zu produzieren, das für die Replikation in roten Blutkörperchen erforderlich ist.62 Glukose wird zunächst durch eine Kombination des Glukosetransporters der Wirtszelle, GLUT1, in die parasitierten Erythrozyten transportiert die Erythrozytenmembran und einen Parasiten-induzierten „neuen Permeationsweg“.63 Glucose wird durch den Plasmodium falciparum-Hexosetransporter (PFHT) in Parasiten transportiert. PFHT hat einige typische Zuckertransportereigenschaften. GLUT1 ist selektiv für D-Glucose, während PFHT transportieren kann D-Glucose und D-Fructose. Daher deuten Unterschiede in den Wechselwirkungen von GLUT1 und PFHT mit Substraten darauf hin, dass die selektive Hemmung von PFHT ein vielversprechendes neues Ziel für die Entwicklung neuartiger Antimalaria-Medikamente ist.64 Ein langkettiges O-3-Hexose-Derivat (Verbindung 3361) hemmt die Glukose- und Fruktoseaufnahme durch PFHT, hemmt jedoch nicht den Hexosetransport durch die wichtigsten Glukose- und Fruktosetransporter von Säugetieren (GLUT1 und 5).Verbindung 3361 hemmte auch die Glukoseaufnahme von PFHT durch P. vivax. In früheren Studien tötete Verbindung 3361 P. falciparum in Kultur und verringerte die Reproduktion von P. berghei in Mausmodellen.65
Die Plasmodium-Blutgruppenbestimmung ist für Wachstum und Entwicklung weitgehend von der anaeroben Glykolyse abhängig.60 Mit Parasiten infizierte rote Blutkörperchen absorbieren Glukose 100-mal schneller als nicht infizierte rote Blutkörperchen. Der Parasit wandelt Glukose durch Glykolyse zu Laktat um, das vom Parasiten über Laktat exportiert wird: ein H+-Symportermechanismus in die äußere Umgebung.66 Der Laktatexport und die Glukoseaufnahme sind entscheidend für die Aufrechterhaltung des Energiebedarfs, des intrazellulären pH-Werts und der osmotischen Stabilität des Parasiten.Die Hemmung des Laktat:H+-Symportersystems ist ein vielversprechendes neues Ziel für die Entwicklung neuer Medikamente. Mehrere Verbindungen, wie MMV007839 und MMV000972, töten asexuelle P. falciparum-Parasiten im Blutstadium, indem sie den Laktat:H+-Transporter hemmen.67
Wie andere Zelltypen halten rote Blutkörperchen einen niedrigen internen Na+-Spiegel aufrecht. Parasiten erhöhen jedoch die Permeabilität der Erythrozytenmembran und erleichtern den Eintritt von Na+, was zu einem Anstieg der zytoplasmatischen Na+-Konzentration der Erythrozyten auf das Niveau des extrazellulären Mediums führt. Daher Parasiten befinden sich in Medien mit hohem Na+-Gehalt und müssen Na+-Ionen aus ihrer Plasmamembran ausstoßen, um niedrige zytoplasmatische Na+-Spiegel aufrechtzuerhalten, um trotz ihrer Anwesenheit an intrazellulären Stellen zu überleben. In diesem Fall wird der Na+-Einstrom zum Parasiten durch die Verwendung der P-Typ-ATPase reguliert Transporter (PfATP4), der als primärer Na+-Efflux-Pumpmechanismus des Parasiten fungiert, wie in Abbildung 3.68 gezeigt, und diesen Transporter hemmt. Dies führt zu einer Erhöhung der Na+-Menge im Inneren des Parasiten, was schließlich zum Tod des Parasiten führen wird Malariaparasit. Mehrere Verbindungen, einschließlich Sipagamin in Phase 2, (+)-SJ733 in Phase 1 und KAE609 in Phase 2, haben einen Wirkmechanismus, der auf PfATP abzielt4.67,69
Abbildung 3. Vorgeschlagener Mechanismus von Parasiten-induzierter PfATP4 und V-Typ H+-ATPase beim Tod infizierter Erythrozyten nach Cipargamin-Hemmung.
Plasmodium-Spezies kontrollieren ihren Na+-Spiegel mithilfe des P-Typ-ATPase-Transporters. Sie importieren auch H+ über einen ähnlichen Weg. Um die steigende H+-Konzentration zu regulieren und einen intrazellulären pH-Wert von 7,3 aufrechtzuerhalten, verwendet der Malariaparasit einen komplementären V-Typ-ATPase-Transporter vertreiben H+. Die Entwicklung eines neuen Medikaments ist ein vielversprechendes Ziel. MMV253 hemmt die H+-ATPase vom V-Typ als seinen Wirkungsmechanismus durch Mutationsselektion und Sequenzierung des gesamten Genoms.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) ist ein Aquaglycerin-Kanalprotein, das die Bewegung von Wasser und Glycerin in Säugetierzellen erleichtert. AQP3 wird in menschlichen Hepatozyten als Reaktion auf eine Parasiteninfektion induziert und spielt eine wichtige Rolle bei der Parasitenreplikation. AQP3 bietet Zugang zu Glycerin in P .berghei und erleichtert die Vermehrung des Parasiten im asexuellen Erythrozytenstadium.72 Die genetische Depletion von AQP3 unterdrückte die Parasitenlast im Leberstadium von P. berghei signifikant. falciparum-Parasitämie in Erythrozyten, was darauf hindeutet, dass Wirtsproteine in verschiedenen Lebensstadien des Parasiten eine entscheidende Rolle spielen Verständnis der Leberprozesse des Wirts, die von einer Plasmodium-Infektion betroffen sind, und hebt das Potenzial dieser Pro hervorals zukünftige Antimalaria-Medikamente.71,72
Phospholipide spielen eine Schlüsselrolle im Lebenszyklus von Plasmodium falciparum innerhalb der Erythrozyten, sowohl als strukturelle Komponenten von Membranen als auch als regulatorische Moleküle, die die Aktivitäten verschiedener Enzyme regulieren. Diese Moleküle sind für die Vermehrung von Parasiten in roten Blutkörperchen unerlässlich. Phospholipidspiegel steigen, von denen Phosphatidylcholin das Hauptlipid in ihren Zellmembrankomponenten ist. Parasiten synthetisieren Phosphatidylcholin de novo unter Verwendung von Cholin als Vorläufer. Dieser de novo-Weg ist entscheidend für das Wachstum und Überleben von Parasiten. Hemmt den Cholintransport in Parasiten und hemmt die Phosphatidylcholin-Biosynthese, was zum Absterben des Parasiten führt.74 Albitiazolium, ein Medikament, das in Phase-II-Studien aufgenommen wurde, wirkt hauptsächlich, indem es den Transport von Cholin in den Parasiten hemmt Bedingungen.Bemerkenswerterweise heilte eine einzige Injektion hohe pArasitämie-Spiegel.75,76
Die Phosphocholin-Cytidyltransferase ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der De-novo-Biosynthese von Phosphatidylcholin.77 Die diquaternäre Ammoniumverbindung G25 und die dikationische Verbindung T3 hemmen die Phosphatidylcholinsynthese in Parasiten. G25 ist 1000-mal weniger toxisch für Säugetierzelllinien. Diese Medikamente sind wichtige Leitsubstanzen Verbindungen in der Entdeckung und Entwicklung von Antimalariamedikamenten.78,79
Ein Schlüsselschritt bei der Ausbreitung von Plasmodium-Arten in menschlichen Wirten ist die umfangreiche und schnelle Teilung von Parasiten-DNA, die von der Verfügbarkeit essentieller Metaboliten wie Pyrimidine abhängt. In Plasmodium spielen Pyrimidin-Nukleotide eine entscheidende Rolle bei der Synthese von DNA, Phospholipiden und Glykoproteine. Die Nukleotidsynthese folgt zwei Hauptwegen: dem Salvage-Weg und dem De-novo-Weg. Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) ist ein wichtiges Enzym, das die Oxidation von Dihydroorotat zu Orotat katalysiert, dem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der De-novo-Pyrimidinsynthese. Daher DHODH stellt ein potenziell vielversprechendes Ziel für die Entwicklung von Malariamedikamenten dar.80 Menschliche Zellen erwerben Pyrimidine, indem sie bereits gebildete Pyrimidine retten oder durch De-novo-Synthese. Wenn der De-novo-Biosyntheseweg gehemmt wird, verlässt sich die Zelle auf den Rettungsweg und die Zelle stirbt nicht. Die Hemmung der De-novo-Pyrimidinbiosynthese in Parasiten führt jedoch zum Tod dieser Zellen, da dieDem Malariaparasiten fehlt ein Pyrimidin-Salvage-Signalweg, der den Parasiten anfällig für eine Hemmung durch DHODH macht.81 DSM190 und DSM265 sind selektive Inhibitoren des DHODH-Enzyms des Parasiten, das sich derzeit in klinischen Studien der Phase 2 befindet. P218 ist ein DHODH-Inhibitor, der gegen alle Pyrimethamin- resistente Stämme derzeit in Phase 1.KAF156 (Ganaplacid) befindet sich derzeit in einer klinischen Studie der Phase 2b mit Phenylfluorenol.82
Isoprenoide werden für die posttranslationale Lipidmodifikation von Proteinen und die asexuelle Replikation von Plasmodium falciparum benötigt. Isoprenoide werden aus dem Fünf-Kohlenstoff-Vorläufer Isopentyldiphosphat (IPP) oder seinem Isomer, Dimethylallyldiphosphat (DMAPP), über einen von zwei unabhängigen Wegen synthetisiert. Mevalonat Stoffwechselweg und 2C-Methyl-D-Erythritol-4-Phosphat (MEP)-Weg. In den meisten Mikroorganismen schließen sich diese beiden Wege gegenseitig aus. Bakterien und Plasmodium falciparum sind vollständig vom MEP-Weg abhängig, Menschen jedoch nicht Der MEP-Weg wird als potenzielles neues therapeutisches Ziel untersucht. Plasmodium falciparum 1-Desoxy-Xylulose-5-Phosphat-Reduktoisomerase (pfDxr) katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt im MEP-Weg, was dieses Parasitenenzym zu einem vielversprechenden Ziel für die Entwicklung neuartiger Malariamedikamente macht .83,84 PfDXR-Inhibitoren hemmen Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum wächst und ist nicht toxisch für menschliche Zellen. PfDXR ist ein potenzielles neues Ziel inEntwicklung von Antimalaria-Medikamenten.83 Fosmidomycin, MMV019313 und MMV008138 hemmen die DOXP-Reduktoisomerase, ein Schlüsselenzym des DOXP-Signalwegs, das beim Menschen fehlt. Da die Hemmung der Protein-Prenylierung in Plasmodium das Wachstum asexueller Parasiten stört, ist dies ein potenzielles Malaria-Target.85
Prenylierte Proteine spielen eine entscheidende Rolle bei einer Vielzahl von zellulären Prozessen, einschließlich Vesikeltransport, Signaltransduktion, Regulation der DNA-Replikation und Zellteilung. Diese posttranslationale Modifikation erleichtert die Bindung intrazellulärer Proteine an Membranen und erleichtert Protein-Protein-Wechselwirkungen Übertragung der Farnesylgruppe, einer Isoprenoid-Lipideinheit mit 15 Kohlenstoffatomen, von Farnesylpyrophosphat auf den C-Terminus von Proteinen, die das CaaX-Motiv enthalten
Zuvor zeigte die Entwicklung der Resistenz gegen Parasiten durch den Farnesyltransferase-Inhibitor BMS-388.891 Tetrahydrochinolin Mutationen im Protein der Peptid-Substrat-Bindungsdomäne. Bei der Selektion eines anderen Tetrahydrochinolins mit BMS-339.941 wurde eine Mutation in der Farnesylpyrophosphat-Bindungstasche gefunden .In einer anderen Studie wurden Mutationen in der Beta-Untereinheit der Farnesyltransferase eines MMV019066-resistenten Stamms von P. falciparum gefunden. Modellierungsstudien haben gezeigt, dass die Mutation die Schlüsselinteraktionsstelle des kleinen Moleküls mit dem aktiven Zentrum der Farnesylierung verzerrt, was zu einer Arzneimittelresistenz führt .87
Eines der vielversprechenden Ziele für die Entwicklung neuer Medikamente ist die Blockierung des Ribosoms von P. falciparum sowie anderer Teile der Translationsmaschinerie, die für die Proteinsynthese verantwortlich sind. Alle Genome benötigen eine Translationsmaschinerie, um zu funktionieren. Proteinsynthesehemmer haben als wirksame Antibiotika signifikanten klinischen Erfolg. Doxycyclin, Clindamycin und Azithromycin haben einen therapeutischen Nutzen bei Malaria, weil sie die Ribosomen in den Mitochondrien und Aplastoplasten des Parasiten hemmen und diese Organellen funktionsunfähig machen.88 Interessanterweise sind die Das Ribosom von P. falciparum nimmt einen evolutionären Mittelweg zwischen Prokaryoten und Eukaryoten ein, unterscheidet es deutlich vom menschlichen Ribosom und stellt somit ein wichtiges, vielversprechendes neues Ziel dar. Der Elongationsfaktor 2 (pfEF2) von Plasmodium falciparum ist eine Komponente des Ribosoms, die die GTP-abhängige Translokation katalysiert von Ribosomen entlang Chaosenger RNA und ist essentiell für die Proteinsynthese in Eukaryoten.PfEF2 wurde als neues Ziel für die Entwicklung von Antimalariamedikamenten isoliert.87,89
Hemmung der Proteinsynthese Nehmen Sie die Entdeckung von Sordarin, einem Naturprodukt, das die Proteinsynthese von Pilzen selektiv blockiert, indem es den eukaryotischen Elongationsfaktor 2 der Hefe hemmt. Ähnlich befindet sich M5717 (ehemals DDD107498), ein selektiver Inhibitor des 80S-Ribosomen-interagierenden PfEF2, derzeit in der Phase 1-Studien, die das Potenzial von PfEF2 als wirksames Ziel für Malariamedikamente validieren.88,90
Die Hauptmerkmale schwerer Malaria sind die Sequestration von mit Parasiten infizierten Erythrozyten, Entzündungen und Blockaden von Mikrogefäßen. Plasmodium falciparum verwendet Heparansulfat, da es sich an das Endothel und andere Blutzellen anlagert und den Blutfluss behindert. Hemmung dieser abnormalen Zellen und Krankheitserreger -Arzneimittelwechselwirkungen stellen den blockierten Blutfluss wieder her und beeinflussen das Parasitenwachstum.91
Mehrere Studien haben gezeigt, dass Sevuparin, ein aus Heparin hergestelltes Antiadhäsions-Polysaccharid, antithrombineliminierende Wirkungen hat. Sevuparin hemmt die Invasion von Merozoiten in Erythrozyten, die Bindung infizierter Erythrozyten an nicht infizierte und infizierte Erythrozyten und die Bindung an vaskuläre Endothelzellen. Darüber hinaus bindet Sevuparin an die N-terminale extrazelluläre Heparansulfat-bindende Struktur des Erythrozytenmembranproteins 1 von Plasmodium falciparum, Duffy-binding-like domain 1α (DBL1α), und gilt als wichtiger Faktor bei der Sequestrierung infizierter Erythrozyten.92,93 Einige Tabelle 2 fasst zusammen klinische Studien in verschiedenen Stadien.
Postzeit: 24. März 2022