Javaskripto estas nuntempe malŝaltita en via retumilo. Iuj funkcioj de ĉi tiu retejo ne funkcios kiam Javaskripto estas malŝaltita.
Registriĝu kun viaj specifaj detaloj kaj specifa drogo interesa kaj ni kongruos la informojn, kiujn vi provizas kun artikoloj en nia ampleksa datumbazo, kaj tuj retpoŝtos al vi PDF-kopion.
Tafere Mulaw Belete Sekcio de Farmakologio, Fakultato de Medicino kaj Sansciencoj, Gondar University, Gondar, Etiopio Korespondado: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Retpoŝto [retpoŝto protektita] Resumo: Malario estas grava tutmonda sanproblemo kaŭzanta signifan mortecon kaj malsanecon ĉiujare. .Traktadaj elektoj estas malabundaj kaj tre defiitaj de la apero de rezistemaj parazitaj trostreĉoj, kiuj prezentas gravan malhelpon al malaria kontrolo.Por malhelpi eblajn publikajn sanajn krizojn, novajn kontraŭmalariajn medikamentojn kun unudoza terapio, larĝa terapia potencialo kaj novaj agadmekanismoj. estas urĝe bezonataj. Disvolviĝo de kontraŭmalariaj drogoj povas sekvi diversajn alirojn, kiuj iras de la modifo de ekzistantaj medikamentoj ĝis la dezajno de novaj medikamentoj celantaj novajn celojn. Modernaj progresoj en parazitbiologio kaj la havebleco de malsamaj genomaj teknologioj disponigas larĝan gamon de novaj celoj. por la evoluigo de novaj terapioj.Pluraj promesplenaj targetoj por droginterveno estis malkaŝitaj en la lastaj jaroj.Tial ĉi tiu revizio fokusiĝas al la plej novaj sciencaj kaj teknologiaj progresoj en la malkovro kaj disvolviĝo de novaj kontraŭmalariaj drogoj.La plej interesaj kontraŭmalariaj celproteinoj studitaj ĝis nun inkluzivas proteazoj, proteinkinazoj, plasmodiaj sukeroj. inhibitoroj de transportilo, inhibidores de akvaporino 3, inhibidores de transporto de kolinoj, inhibidores de dihidroorotato dehidrogenazo, inhibidor de biosintezo de pentadieno, inhibidor de farnesiltransferazo kaj enzimoj implikitaj en metabolo de lipidoj kaj reproduktado de DNA. Ĉi tiu revizio resumas novajn molekulajn celojn por disvolviĝo de kontraŭmalariaj drogoj kaj iliaj inhibidores. Ŝlosilvortoj: rezisto al drogoj , novaj celoj, kontraŭmalariaj medikamentoj, agadmaniero, malaria parazito
Malario estas ruiniga parazita infekta malsano, precipe en subsahara Afriko, partoj de Azio kaj Sudameriko.Malgraŭ pluraj klopodoj, hodiaŭ ĝi estas unu el la ĉefaj kaŭzoj de malsaneco kaj morteco ĉefe ĉe gravedaj virinoj kaj infanoj.Laŭ la Monda Sano Organizo (OMS) 2018 raporto, estis 228 milionoj da malariokazoj kaj 405,000 mortoj tutmonde. Preskaŭ duono de la monda loĝantaro estas en risko de malario, kun la plimulto de kazoj (93%) kaj mortoj (94%) okazantaj en Afriko.Proksimume 125 milionoj da gravedaj virinoj estas en risko de malario ĉiujare, kaj 272 000 infanoj sub 5 jaroj mortas pro malario.1 Malario ankaŭ estas kaŭzo de malriĉeco kaj grava malhelpo al ekonomia evoluo, ĉefe en Afriko.2 La kvin identigitaj specioj de Plasmodium kiuj kaŭzas malarion ĉe homoj estas P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malario kaj P. falciparum.El tiuj, Plasmodium falciparum estas la plej mortiga kaj ĝenerala specio de Plasmodium.3
En foresto de efika vakcino, la terapia uzo de kontraŭmalariaj medikamentoj restas la sola maniero por administri kaj malhelpi malariomalsanon. Pluraj studoj montris, ke la efikeco de la plej multaj kontraŭmalariaj medikamentoj estas kompromitita de krizoj en medikament-rezistema Plasmodium spp.4 Drogrezisto. estis raportita kun preskaŭ ĉiuj disponeblaj kontraŭmalariaj medikamentoj, plifortigante la evoluon de novaj kontraŭmalariaj medikamentoj kontraŭ ekzistantaj validigitaj celoj kaj la serĉon de La gametofita stadio de transdono povas ankaŭ agi sur senseksa proliferado ene de globetoj, precipe en rezistemaj parazitspecioj.6 Pluraj enzimoj, jono. kanaloj, transportiloj, interagaj molekuloj Invado de ruĝaj globuloj (RBC) kaj molekuloj respondecaj por parazita oksidativa streso, lipida metabolo kaj hemoglobino-degenero estas ŝlosilaj por la disvolviĝo de novaj kontraŭmalariaj medikamentoj kontraŭ rapide mutacianta malario Promesplenaj novaj celoj por protozooj.7
La potencialo de novaj kontraŭmalariaj medikamentoj estas taksata laŭ pluraj postuloj: nova agadmaniero, neniu kruc-rezisto al nunaj kontraŭmalariaj medikamentoj, unudoza traktado, efikeco kontraŭ ambaŭ la senseksa sangostadio kaj la gametocitoj respondecaj por transdono. Krome, novaj kontraŭmalariaj medikamentoj devus havi efikecon en preventado de infekto (kemoprotektantoj) kaj purigado de la hepato de P. vivax hipnotikoj (kontraŭ-refalo agentoj).
Tradicia medikamento-malkovro sekvas kelkajn alirojn por identigi novan kontraŭmalarian medikamenton por batali malarion. Ĉi tiuj optimumigas nunajn medikamentajn reĝimojn kaj formulaĵojn, modifas ekzistantajn kontraŭmalariajn medikamentojn, ekzamenas naturajn produktojn, izoli rezist-inversigantajn agentojn, utiligante kombinajn kemioterapiajn alirojn kaj evoluigas medikamentojn. por aliaj uzoj.8,9
Aldone al tradiciaj drogeltrovaj metodoj uzitaj por identigi novajn kontraŭmalariajn medikamentojn, scio pri la Plasmodium-ĉelbiologio kaj genaro pruviĝis esti potenca ilo por malkovri medikament-rezistmekanismojn, kaj havas la potencialon dizajni medikamentojn kun alta kontraŭmalaria kaj kontraŭmalaria agado.Granda potencialo por novaj medikamentoj. Batali la potencialon de transdono de malario unufoje por ĉiam.10 Genetika ekzamenado de Plasmodium falciparum identigis 2680 genojn gravajn por senseksa sangofaza kresko, tiel identigante ŝlosilajn ĉelajn procezojn kiuj estas kritikaj por disvolvi novajn medikamentojn.10,11 Novaj. medikamentoj devus: (i) trakti drogreziston, (ii) agi rapide, (iii) esti sekuraj, precipe en infanoj kaj gravedaj virinoj, kaj (iv) kuraci malarion en ununura dozo.12 La defio estas trovi medikamenton kiu traktas ĉiuj ĉi tiuj karakterizaĵoj.La celo de ĉi tiu recenzo estas doni ideon pri novaj celoj por la traktado de malariaj parazitoj, kiuj estas studataj de pluraj kompanioj, por ke la legantoj estu informitaj pri antaŭa laboro.
Nuntempe, la plej multaj kontraŭmalariaj medikamentoj celas la senseksan stadion de malaria infekto kiu kaŭzas simptoman malsanon. La antaŭ-eritrocita (hepata) stadio restas nealloga ĉar neniuj klinikaj simptomoj estas produktitaj. Kontraŭmalariaj medikamentoj elmontras konsiderindan fazan selektivecon (vidu figuron 1).Malaria traktado bazita sur naturproduktoj, duonsintezaj kaj sintezaj komponaĵoj disvolvitaj ekde la 1940-aj jaroj.13 Ekzistantaj kontraŭmalariaj medikamentoj apartenas al tri larĝaj kategorioj: kinolinderivaĵoj, kontraŭfolatoj kaj artemisininderivaĵoj.Neniu ununura medikamento ankoraŭ estis malkovrita aŭ fabrikita, kiu povas ekstermi ĉiujn speciojn de malariaj parazitoj. Tial, por esti efika kontraŭ malaria infekto, kombinaĵoj de medikamentoj estas ofte administritaj samtempe.Kinolino estas la plej vaste uzata kontraŭmalaria medikamento por la kuracado de malario.Kinino, alkaloido izolita de la ŝelo de la kino-arbo, estis la unua kontraŭmalaria drogo uzata. trakti malsanon en la 17-a jarcento.De meze de la 1800-aj jaroj ĝis la 1940-aj jaroj, quinaŭ estis la norma traktado por malario.14 Krom tokseco, la apero de medikament-rezistemaj trostreĉoj de P. falciparum limigis la terapian uzon de kinino.Tamen, kinino ankoraŭ estas uzata por trakti severan malarion, plej ofte en kombinaĵo kun dua drogo por mallongigi traktadon kaj minimumigi kromefikojn.15,16
Figuro 1 La vivociklo de Plasmodium en homoj. Etapoj kaj formoj de parazitoj en kiuj agas diversaj specoj de kontraŭmalariaj medikamentoj.
En 1925, germanaj esploristoj malkovris la unuan sintezan kontraŭmalarian medikamenton, pamaquin, per modifo de metilenbluo.Pamaquin havas limigitan efikecon kaj toksecon kaj ne povas esti uzata por trakti malarion.Sed pamaquin provizas plumbajn komponaĵojn por disvolvi pli bonajn kontraŭmalariajn medikamentojn.Mepacrine (quinacrine) estas alia. derivaĵo de metilenbluo uzata por trakti malarion dum la dua mondmilito.17
Klorokvino estis evoluigita dum 2-a Mondmilito por trakti malarion.Klorokvino estas la medikamento elektita por la traktado de malario pro sia efikeco, sekureco kaj malalta kosto.Sed ĝia neracia uzo baldaŭ kaŭzis la aperon de kloroquin-rezistema P. falciparum specioj. 18 Primaquine estas uzata terapie por trakti recidivantan Plasmodium vivax kaŭzitan de hipnoto. Primaquine estas potenca gameticida kontraŭ Plasmodium falciparum. Primaquine kaŭzas hemolitan anemion en pacientoj kun manko de glukozo-6-fosfato dehidrogenazo (G6PD). -P.Taga agado.19
Novaj kinolinderivaĵoj estis sintezitaj, rezultigante novajn medikamentojn kiel piperaquine kaj amodiaquine.Post la apero de kloroquine rezisto, amodiaquine, fenil-anstataŭita analogo de kloroquine, montris bonegan efikecon kontraŭ klorokvin-rezistemaj trostreĉoj de Plasmodium falciparumadrino estas amodiaquino. baza kontraŭmalaria drogo evoluigita en Ĉinio en 1970.Ĝi estas efika kontraŭ medikament-rezistemaj trostreĉoj de P. falciparum, P. vivax, P. malario kaj P. ovale.Pyronadrine estas nun havebla kiel ACT kun artesunato, kiu montris bonegan efikecon kontraŭ ĉiuj; malariaj parazitoj.21 Mefloquine estis evoluigita meze de la 1980-aj jaroj kaj estas nuntempe rekomendita por kemiopreventado de malario kaŭzita de ĉiuj specioj, inkluzive de klorokvin-rezistemaj trostreĉoj.Tamen, ĝia uzo estas asociita kun kelkaj kromefikoj kaj medikament-rezisto.22 Kinolin-devenaj drogoj. agas ĉefe sur la sangostadio de la parazito, sed iuj kontraŭmalariaj medikamentoj agas sur la hepata stadio. Ĉi tiuj drogoj inhibicias per formado de komplekso.eks kun hemo en la manĝvakuoloj de la parazito. Tial, hemopolimerigo estas blokita. Kiel rezulto, la hemo liberigita dum la rompo de hemoglobino akumuliĝas al toksaj niveloj, mortigante la paraziton kun venena rubo.dudek tri
Antifolatoj estas kontraŭmalariaj medikamentoj, kiuj malhelpas la sintezon de folika acido, kiu estas esenca por la sintezo de nukleotidoj kaj aminoacidoj.Antifolatoj blokas nuklean dividon de Plasmodium-specioj dum la skizonta fazo en eritrocitoj kaj hepatocitoj. Sulfadoksino havas similan strukturon al para-aminobenzoika acido. (PABA), komponanto de foliata acido. Ili malhelpas dihidrofolatsintezon per malhelpado de dihidrofolatsintezo, ŝlosila enzimo en biosintezo de nuklea acido.dudek kvar
Pirimetamina kaj proguanil estas skizontaj kontraŭmalariaj medikamentoj, kiuj agas sur la senseksa formo de Plasmodium-specioj. Ĉi tiuj drogoj malhelpas la enzimon dihidrofolatreduktazon (DHFR), kiu malhelpas la redukton de dihidrofolato al tetrahidrofolato, kiu estas esenca por la biosintezo de aminoacidoj kaj nukleaj acidoj. Proguanil estas promedicamento metaboligita al cikla guanidino. Proguanil estis la unua kontraŭfolata drogo uzata en la traktado de malario. La kialo estas, ke ĝi detruas la ruĝajn globulojn antaŭ ol la parazito invadas ilin dum ilia eniro en la sangocirkuladon. Ankaŭ, proguanilo estas sekura. drogo.Pirimetamina estas ĉefe uzata kun aliaj rapid-agaj drogoj.Tamen ĝia uzo malpliiĝis pro drogrezisto.24,25.
Atovaquone estas la unua aprobita kontraŭmalaria medikamento celanta la mitokondriojn de la Plasmodium-parazito.Atovaquone malhelpas elektrontransporton agante kiel ubikvinona analogaĵo por bloki la citokromon b-parton de la citokromo bc1-komplekso. Kiam kombinita kun proguanilo, atovakvino estas sekura kaj efika por gravedaj virinoj. kaj infanoj.Atovaquone efikas kontraŭ la seksa stadio de la parazito de la gastiganto kaj moskito.Tiel, ĝi malhelpas la transdonon de malario de moskitoj al homoj.Fiksa kombinaĵo kun proguanilo disvolvita sub la komerca nomo Malarone.24,26.
Artemisinin estis ĉerpita el Artemisia annua en 1972.Artemisinin kaj ĝiaj derivaĵoj inkluzive de artemetero, dihidroartemisinino, artemetero kaj artesunato havas larĝan spektran agadon.Artemisinin malhelpas ĉiujn parazitajn stadiojn ene de ruĝaj globuloj, precipe en la fruaj stadioj de ilia evoluo. Ĝi ankaŭ malhelpas la transdonon. de gametocitoj de homoj ĝis moskitoj.27 Artemisinino kaj ĝiaj derivaĵoj estas efikaj kontraŭ klorokvin- kaj meflokin-rezistemaj trostreĉoj.Ili estas sekuraj, efikaj kaj rapide agantaj sangaj skizontoj kontraŭ ĉiuj specioj de Plasmodium.Tamen, artemisinino ne purigis la hepatan latentecon de la parazito.Ĉi tiuj medikamentoj havas mallongajn duoniĝotempojn kaj malbonan biohaveblecon, kondukante al medikament-rezisto, igante ilin neefikaj kiel monoterapio.Tial, artemisinin-derivaĵoj estas rekomenditaj en kombinaĵo kun aliaj kontraŭmalariaj medikamentoj.28
La kontraŭmalaria efiko de artemisinino povas ŝuldiĝi al la generacio de liberaj radikaloj kiuj rezultas el la fendado de artemisinin-endoperoksidaj pontoj en parazitaj manĝvezikoj, tiel malhelpante parazitan kalcian ATPazon kaj proteazomon.29,30 Artemetero estas uzata kiel monoterapio.Rapida buŝa sorbado.Biodisponeco. duobliĝis kiam estas administrita en ĉeesto de manĝaĵo. Iam en la sistema cirkulado, artemetero estas hidrolizita al dihidroartemisinino en la intesto kaj hepato.
Artesunato estas duonsinteza derivaĵo pro sia rapida kontraŭmalaria efiko, manko de signifa medikamento-rezisto kaj pli granda akvosolvebleco.Rekomendita kiel unualinia medikamento por severa malario.31
Tetraciklinoj kaj makrolidoj estas malrapide agantaj kontraŭmalariaj medikamentoj uzataj kiel aldona terapio al kinino en falciparum malario.Doksiciklino ankaŭ estas uzata por kemioprofilaktiko en lokoj kun alta rezisto.32 La nuna strategio uzata por kontraŭbatali kontraŭmalarian reziston estas la terapia uzo de kombinaĵoj de drogoj. strategio estis uzata en la pasinteco per uzado de fiksaj kombinaĵoj.WHO rekomendas artemisinin-bazitan kombinan terapion (ACT) kiel la unualinian terapion por nekomplika falciparum-malario.La kialo estas ke la kombinaĵo de medikamentoj reduktas medikament-reziston kaj kromefikojn.33
ACT enhavas potencan artemisininkomponenton kiu rapide purigas parazitojn, kaj long-agantan medikamenton kiu eliminas restajn parazitojn kaj reduktas artemisinin-reziston. La ACTs rekomenditaj de WHO estas artesunato/amodiaquine, artemether/benzfluorenol, artesunate/mefloquine, artesunate/pyrrolidine/dihidroartemisinin. piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine kaj artemisinin/piperaquine/primaquine.Klorokvino plus primaquine restas la unualinia medikamento por la ekstermado de Plasmodium vivax.Kinino + tetraciclino/doksicilino havas altan kuracan flankon, sed ĝi havas gravan kuracan indicon, efikoj kaj estas kontraŭindikata en infanoj kaj gravedaj virinoj34.
Mefloquine, atovakone/proguanil, aŭ doxicycline estas rekomenditaj en kemopreventaj reĝimoj por vojaĝantoj de ne-endemiaj ĝis endemiaj areoj.35 Intermita preventa traktado en altriskaj grupoj estas rekomendita, inkluzive de sulfadoksino/pirimetamina dum gravedeco kaj amodiaquino/sulfadoksin-pirimetamino laŭsezona kemopreveno. .36 Halofantrino ne taŭgas por terapia uzo pro sia kardiotokseco.Dapsono, mepalilino, amodiaquino kaj sulfonamidoj estis retiritaj de terapia uzo pro siaj kromefikoj.36,37 Kelkaj konataj kontraŭmalariaj drogoj kaj iliaj kromefikoj estas listigitaj en Tabelo. 1.
Nuntempe haveblaj kontraŭmalariaj medikamentoj baziĝas sur diferencoj en gravaj metabolaj vojoj inter Plasmodium-specioj kaj iliaj gastigantoj. La plej gravaj metabolaj vojoj de la parazito, inkluzive de hemo-senvenenigo, grasacida sintezo, nukleacida sintezo, grasacida sintezo kaj oksidativa streso, estas kelkaj el la romano. ejoj por drog-dezajno.38,39 Kvankam la plej multaj kontraŭmalariaj medikamentoj estas uzataj dum kelkaj jaroj, ilia uzo estas nuntempe limigita pro medikament-rezisto.Laŭ la literaturo, neniuj kontraŭmalariaj medikamentoj estis trovitaj kiuj malhelpas konatajn drogcelojn.7,40 En kontraste, la plej multaj kontraŭmalariaj medikamentoj estas malkovritaj en besto in vivo aŭ en vitro modelstudoj. Sekve, la maniero de agado de la plej multaj kontraŭmalariaj medikamentoj restas necerta. Krome, la mekanismoj de rezisto al la plej multaj kontraŭmalariaj medikamentoj estas neklaraj.39
Malaria kontrolo postulas kunordigitajn strategiojn kiel vektorkontrolo, efikaj kaj sekuraj kontraŭmalariaj medikamentoj, kaj efikaj vakcinoj. Konsiderante la altan mortecon kaj malsanecon de malario, krizojn kaj la disvastiĝon de medikament-rezisto, la neefikeco de ekzistantaj kontraŭmalariaj medikamentoj kontraŭ ne-eritrocito kaj seksaj stadioj. , identigo de novaj kontraŭmalariaj medikamentoj per komprenado de la bazaj metabolaj padoj de malario.Malariaj medikamentoj estas decidaj.parazitoj.Por atingi ĉi tiun celon, drog-esplorado devas celi novajn, validigitajn celojn por izoli novajn plumbokomponaĵojn.39,41.
Estas pluraj kialoj por la bezono identigi novajn metabolajn celojn.Unue, kun la escepto de atovakono kaj artemisinin-devenaj drogoj, la plej multaj kontraŭmalariaj medikamentoj ne estas kemie diversaj, kio povas konduki al kruc-rezisto. Due, pro la vasta vario de supozitaj kemioterapiaj celoj, multaj ankoraŭ devas esti validigitaj. Se validigite, ĝi povas doni kelkajn kunmetaĵojn kiuj estas efikaj kaj sekuraj. La identigo de novaj medikamentceloj kaj la dezajno de novaj kunmetaĵoj kiuj agas sur la novaj celoj estas vaste uzataj tutmonde hodiaŭ por trakti problemoj estiĝantaj de la apero de rezisto al ekzistantaj medikamentoj.40,41 Tial, la studo de novaj celprotein-specifaj inhibidores de Plasmodium estis uzata por drogcelo-identigo. Ekde la malkaŝo de la genaro de P. falciparum, pluraj novaj celoj por drogo. interveno aperis.Ĉi tiuj eblaj kontraŭmalariaj medikamentoj celas ŝlosilajn metabolitajn biosintezon, membrantransporton kaj signalsistemojn, kaj hemoglobin-degradajn procezojn.40,42.
Plasmodium proteazo estas ĉiea kataliza kaj reguliga enzimo, kiu ludas ŝlosilan rolon en la supervivo de protozoaj parazitoj kaj la malsanoj kiujn ili kaŭzas. Ĝi katalizas la hidrolizon de peptidaj ligoj.43 La roloj de proteazoj en malaria malsano patogenezo inkluzivas ĉelo/histo penetro, imuno. evitado, aktivigo de inflamo, eritrocita invado, rompo de hemoglobino kaj aliaj proteinoj, aŭtofagio kaj parazita disvolviĝo.
Malarioproteazoj (glutama asparta acido, cisteino, metalo, serino kaj treonino) estas esperigaj terapiaj celoj ĉar interrompo de la malaria proteazgeno malhelpas la degeneron de hemoglobino kaj la eritrocitstadio de la parazito.evoluo.45
La rompo de eritrocitoj kaj posta invado de merozoitoj postulas malarioproteazoj. Sinteza peptido (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) malhelpas la Plasmodium falciparum skizont cysteine protease Pf 68.Ĝi malhelpas eritrocitan disvolviĝon kaj parazitan disvolviĝon en invazo. sugestas, ke proteazoj ludas ŝlosilan rolon en la invado de la parazito de ruĝaj globuloj. Tial, proteazoj estas promesplena celo por disvolviĝo de kontraŭmalariaj drogoj.46
En Plasmodium falciparum manĝvakuoloj, pluraj aspartaj proteazoj (plasmoproteazoj I, II, III, IV) kaj cisteinproteazoj (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) estis izolitaj, uzataj por degradi hemoglobinon, kiel montrite. en figuro 2.
Kovado de kulturitaj P. falciparum-parazitoj kun la proteazo-inhibidores leupeptino kaj E-64 rezultigis amasiĝon de nedegrada globino. Leupeptin malhelpas cisteinon kaj iujn serinproteazoj, sed E-64 specife malhelpas cistein-proteazon.47,48 Post kovado. de parazitoj kun la aspartata proteazo inhibitoro pepstatino, globino ne akumuliĝis. Pluraj studoj montris, ke cistatina inhibitoro ne nur malhelpas globindegeneron, sed ankaŭ malhelpas la fruajn paŝojn de hemoglobino rompo, kiel hemoglobino denaturado, hemo liberigo de globino, kaj hemo produktado. .49 Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke cisteinoproteazoj estas bezonataj por la komenca etapo.Paŝoj en la degradado de hemoglobino fare de Plasmodium falciparum.Kaj E-64 kaj pepstatino sinergie blokas disvolviĝon de P. falciparum.Tamen, nur E-64 blokis globinhidrolizon. 48,49 Pluraj cisteinproteazo-inhibidores, kiel fluorometilketono kaj vinilsulfono, malhelpas kreskon de P. falciparum kaj hemoglobino-degrado.dation.En besta modelo de malario, fluorometilketono malhelpas P. vinckei-proteazan agadon kaj kuracas 80% de murinmalariaj infektoj.Tial, proteazaj inhibidores estas promesplenaj kandidatoj por kontraŭmalariaj medikamentoj.Posta laboro identigis biologie aktivajn falcipaininhibintojn, inkluzive de kalkono kaj fenotiazino, kiuj blokas parazitan metabolon kaj evoluon.50
Serinaj proteazoj estas implikitaj en skizonta rompo kaj eritrocita reinvado dum la vivociklo de Plasmodium falciparum. Ĝi povas esti blokita de pluraj serinproteazo-inhibitoroj kaj estas la plej bona elekto ĉar neniu homa enzima homologo estas havebla. La proteazo-inhibitoro LK3 izolita de Streptomyces sp.degradas la malaria serina proteazo.51 Maslina acido estas natura pentacikla triterpenoido kiu malhelpas la maturiĝon de parazitoj de la ringa stadio ĝis la skizonta stadio, tiel ĉesigante la liberigon de merozoitoj kaj ilian invadon.Serio de potenca 2-pirimidinnitrila inhibicio de falcipaino -2 kaj falcipain-3.52 statinoj kaj inhibicio de plasmaj proteazoj per alofenostatin-bazitaj inhibidores malhelpas hemoglobino-degeneron kaj mortigas parazitojn. Pluraj cistein-proteazoj estas disponeblaj, inkluzive de Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-916 kaj WEHI-916, .
Fosfoinozitidaj lipidkinazoj (PIK) estas ĉieaj enzimoj, kiuj fosforilas lipidojn por reguligi proliferadon, supervivon, trafikon kaj intraĉelan signaladon. La plej vaste studitaj PIK-klasoj en 53 parazitoj estas fosfoinozitido 3-kinazo (PI3K) kaj fosfatidilinozolo (PI44Kkinazo). Inhibicio de ĉi tiuj enzimoj estis identigita kiel ebla celo por la disvolviĝo de kontraŭmalariaj medikamentoj kun dezirindaj agadprofiloj por la preventado, kuracado kaj elimino de malario.54 UCT943, imidazopirazina (KAF156) kaj aminopiridinoj estas nova klaso de kontraŭmalariaj komponaĵoj, kiuj celas PI. (4)K kaj malhelpas la intraĉelan disvolviĝon de multoblaj Plasmodium-specioj ĉe ĉiu stadio de gastiga infekto. Sekve, celado (PI3K) kaj PI(4)K povas malfermi novajn vojojn bazitajn sur celita drog-malkovro por identigi novajn kontraŭmalariajn medikamentojn. KAF156 estas nuntempe. en Fazo II klinikaj provoj.55,56 MMV048 estas kunmetaĵo kun bona en vivo profilaksa agado kontraŭ P. cynomolgi kaj potenciala a.s transdono blokanta drogo.MMV048 estas nuntempe en Fazo IIa klinikaj provoj en Etiopio.11
Por rapida kresko en infektitaj eritrocitoj, Plasmodium-specioj postulas sufiĉajn kvantojn da substratoj por faciligi sian viglan metabolon. Tiel, parazitoj preparas gastigajn eritrocitojn per induktado de specialigitaj transportiloj kiuj signife diferencas de gastigaj ĉelaj transportiloj en konsumado kaj forigo de metabolitoj. Sekve, transportiloj ŝatas portantaj proteinoj kaj kanaloj estas eblaj celoj pro siaj gravaj roloj en la transporto de metabolitoj, elektrolitoj kaj nutraĵoj.57 Ĉi tiuj estas la Plasmodium-surfaca anjonkanalo (PSAC) kaj la parazita vakuola membrano (PVM), kiuj disponigas kontinuan difuzvojon por nutraĵoj. en la intraĉelan paraziton.58
PSAC estas la plej promesplena celo ĉar ĝi troviĝas en malsamaj specoj de nutraĵoj (hipoksantino, cisteino, glutamino, glutamato, izoleŭcino, metionino, prolino, tirozino, pantotena acido kaj kolino) por akiri ŝlosilajn rolojn en intraĉelaj parazitoj.PSACs havas neniun klaran homologion. al konataj gastkanalaj genoj.58,59 Floridizino, dantroleno, furosemido kaj niflunomido estas potencaj anjonaj transportiloj-blokiloj. Medikamentoj kiel gliburido, meglitinido kaj tolbutamido malhelpas la enfluon de kolino en parazit-infektitajn ruĝajn globulojn.60,61.
La sangoformo de Plasmodium falciparum dependas preskaŭ tute de glikolizo por energiproduktado, sen energistokado;ĝi dependas de la konstanta konsumado de glukozo.La parazito konvertas piruvaton al laktato por produkti ATP, kiu estas postulata por reproduktado ene de ruĝaj globuloj.62 Glukozo unue estas transportita en parazititajn eritrocitojn per kombinaĵo de la glukozotransportilo de la gastiga ĉelo, GLUT1, en la eritrocitmembrano kaj parazit-induktita 'nova trapenetra vojo'.63 Glukozo estas transportita en parazitojn per la Plasmodium falciparum hexose-transportilo (PFHT).PFHT havas iujn tipajn sukertransportilojn.GLUT1 estas elektema por D-glukozo, dum PFHT povas transporti. D-glukozo kaj D-fruktozo. Tiel, diferencoj en GLUT1 kaj PFHT-interagoj kun substratoj sugestas, ke selektema inhibicio de PFHT estas promesplena nova celo por la disvolviĝo de novaj kontraŭmalariaj medikamentoj.64 Longĉena O-3-hexoza derivaĵo (kunmetaĵo). 3361) malhelpas glukozon kaj fruktozo-asimiladon de PFHT, sed ĝi ne malhelpas heksozotransporton de la plej gravaj mamulaj glukozo- kaj fruktozotransportiloj (GLUT1 kaj 5). Kunmetaĵo 3361 ankaŭ malhelpis glukozon absorbadon de P. vivax de PFHT.En antaŭaj studoj, kunmetaĵo 3361 mortigis P. falciparum en kulturo kaj reduktis P. berghei reproduktadon en musmodeloj.65
Plasmodium-sangogrupo plejparte dependas de anaeroba glikolizo por kresko kaj evoluo.60 Parazit-infektitaj ruĝaj globuloj sorbas glukozon 100 fojojn pli rapide ol neinfektitaj ruĝaj globuloj. La parazito metaboligas glukozon per glikolizo al laktato, kiu estas eksportita de la parazito per laktato: H+-simporter-mekanismo en la eksteran medion.66 Laktata eksporto kaj glukozo-konsumado estas kritikaj por konservado de energipostuloj, intraĉela pH kaj parazita osmoza stabileco.Laktato:H+-simporter-sistemo-inhibicio estas promesplena nova celo por la evoluo de novaj medikamentoj. Pluraj kunmetaĵoj, kiel ekzemple MMV007839 kaj MMV000972, mortigas senseksajn sang-stadiajn parazitojn de P. falciparum per malhelpo de la laktato:H+-transportilo.67
Kiel aliaj ĉeltipoj, ruĝaj globuloj konservas malaltajn internajn Na+-nivelojn.Tamen, parazitoj pliigas la permeablon de la eritrocita membrano kaj faciligas Na+-eniron, kondukante al pliigo de la eritrocito-citoplasma Na+-koncentriĝo al la nivelo de la eksterĉela medio. Tiel, parazitoj. trovas sin en alta Na+-medio kaj devas forpeli Na+-jonojn de sia plasmomembrano por konservi malaltajn citoplasmajn Na+-nivelojn por pluvivi malgraŭ ilia ĉeesto en intraĉelaj ejoj. En tiu kazo, Na+-enfluo al la parazito estas reguligita uzante la P-tipan ATPazon. transportilo (PfATP4), kiu funkcias kiel la primara Na+-elflua pumpmekanismo de la parazito, kiel montrite en Figuro 3.68, malhelpante ĉi tiun transportilon. Ĝi kondukos al pliigo de la kvanto de Na+ ene de la parazito, kio poste kondukos al la morto de la. malaria parazito.Pluraj kunmetaĵoj, inkluzive de sipagamino en fazo 2, (+)-SJ733 en fazo 1, kaj KAE609 en fazo 2, havas mekanismon de ago kiu celas PfATP4.67,69.
Figuro 3. Proponita mekanismo de parazito-induktita PfATP4 kaj V-tipa H+-ATPase en infektita eritrocitmorto post cipargamin-inhibo.
Plasmodium-specioj kontrolas siajn Na+-nivelojn uzante la P-tipan ATPaz-transportilon. Ĝi ankaŭ importas H+ per simila vojo. Por reguligi la kreskantan H+-koncentriĝon kaj konservi intraĉelan pH de 7.3, la malaria parazito uzas komplementan V-tipan ATPaz-transportilon por. forpeli H+.Disvolvi novan medikamenton estas promesplena celo.MMV253 malhelpas V-tipan H+-ATPazon kiel ĝian agadmekanismon per mutacia elekto kaj tutgena sinsekvo.70,71.
Akvaporin-3 (AQP3) estas akvoglicerina kanalproteino kiu faciligas la movadon de akvo kaj glicerolo en mamulaj ĉeloj. AQP3 estas induktita en homaj hepatocitoj en respondo al parazitinfekto kaj havas gravan rolon en parazita reproduktado. AQP3 disponigas aliron al glicerolo en P. .berghei kaj faciligas la reproduktadon de la parazito en la senseksa eritrocita stadio.72 Genetika malplenigo de AQP3 signife subpremis parazitan ŝarĝon en la hepata stadio de P. berghei.Krome, traktado kun la inhibitoro de AQP3 auphen reduktis P. berghei-parazitemian ŝarĝon en hepatocitoj kaj P. falciparum parazitemio en eritrocitoj, sugestante ke gastiga proteino ludas kritikajn rolojn en malsamaj vivfazoj de la parazito.73 Plej intrige, interrompo de AQP3 en genetikaj musoj ne estas mortiga, sugestante ke la gastiga proteino havas eblan novan terapian celon. Ĉi tiu laboro pliigas nian. kompreno de gastigaj hepataj procezoj trafitaj de Plasmodium-infekto kaj elstarigas la potencialon de ĉi tiuj profesiulojĉesas kiel estontaj kontraŭmalariaj drogoj.71,72
Fosfolipidoj ludas ŝlosilan rolon en la intraeritrocita vivociklo de Plasmodium falciparum, kaj kiel strukturaj komponantoj de membranoj kaj kiel reguligaj molekuloj kiuj reguligas la aktivecojn de diversaj enzimoj. Ĉi tiuj molekuloj estas esencaj por parazita reproduktado ene de ruĝaj globuloj. Post eritrocita invado, fosfolipidniveloj pliiĝas, el kiuj fosfatidilkolino estas la plej grava lipido en siaj ĉelaj membrankomponentoj. Parazitoj sintezas fosfatidilkolinon de novo uzante kolinon kiel antaŭulo. Ĉi tiu de novo vojo estas kritika por parazitkresko kaj supervivo. Malpermesas kolintransporton en parazitojn kaj malhelpas fosfatidilkolinon, biozintezon. rezultigante parazitan morton.74 Albitiazolium, drogo, kiu eniris la Fazon II-provojn, funkcias ĉefe per malhelpado de la transporto de kolino en la paraziton.Albitiazolium akumuliĝas ĝis 1000-oble en Plasmodium kaj malhelpas parazitan kreskon sen recidivo.Ĝi estas efika en severaj. kondiĉoj.Notinde, ununura injekto resanigis altan parasitemia niveloj.75,76
Fosfokolin-citidiltransferazo estas la rapid-limiga paŝo en la de nova biosintezo de fosfatidilkolino.77 La dukvaternara amonia komponaĵo G25 kaj la dicationica komponaĵo T3 malhelpas la fosfatidilkolin-sintezon en parazitoj. G25 estas 1000-oble malpli venena. kunmetaĵoj en kontraŭmalaria drogo malkovro kaj evoluo.78,79
Ŝlosila paŝo en la disvastiĝo de Plasmodium-specioj en homaj gastigantoj estas la ampleksa kaj rapida divido de parazita DNA, kiu dependas de la havebleco de esencaj metabolitoj kiel pirimidinoj. En Plasmodium, pirimidinnukleotidoj ludas kritikajn rolojn en la sintezo de DNA, fosfolipidoj kaj glikoproteinoj.Nukleotidsintezo sekvas du ĉefajn vojojn: la sava vojo kaj la de novo vojo.Dihidroorotato dehidrogenazo (DHODH) estas grava enzimo kiu katalizas la oksidadon de dihidroorotato al orotato, la rapid-limiga paŝo en denova pirimidinsintezo.Tial, DHODH reprezentas eble promesplenan celon por disvolvo de kontraŭmalariaj drogoj.80 Homaj ĉeloj akiras pirimidinojn per savado de jam formitaj pirimidinoj aŭ per denova sintezo.Se la de novo biosinteza vojo estas inhibiciita, la ĉelo dependos de la savvojo kaj la ĉelo ne mortos. Tamen, inhibicio de nova pirimidinbiosintezo en parazitoj rezultigas la morton de tiuj ĉeloj ĉar lamalaria parazito malhavas de pirimidina savvojo, kiu igas la paraziton vundebla al inhibicio de DHODH.81 DSM190 kaj DSM265 estas selektemaj inhibitoroj de la parazita DHODH-enzimo, kiu estas nuntempe en Fazo 2 klinikaj provoj. P218 estas DHODH-inhibito efika kontraŭ ĉiuj pirimetamina- rezistemaj trostreĉoj nuntempe en Fazo 1.KAF156 (Ganaplacido) estas nuntempe en Fazo 2b klinika provo kun fenilfluorenolo.82
Izoprenoidoj estas postulataj por posttraduka lipida modifo de proteinoj kaj senseksa reproduktado de Plasmodium falciparum. Izoprenoidoj estas sintezitaj de la kvin-karbona antaŭulo izopentildifosfato (IPP) aŭ ĝia izomero, dimetilalildifosfato (DMAPP), per unu el du sendependaj vojoj.Mevalonato vojo kaj 2C-metil-D-eritritol 4-fosfata (MEP) vojo. En la plej multaj mikroorganismoj, ĉi tiuj du vojoj estas reciproke ekskluzivaj. Bakterioj kaj Plasmodium falciparum estas tute dependaj de la MEP-vojo, dum homoj ne estas. Sekve, enzimoj en la MEP-pado estas esplorita kiel eblaj novaj terapiaj celoj. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-fosfata reduktoizomerazo (pfDxr) katalizas la imposto-limigantan paŝon en la MEP-pado, igante ĉi tiun parazitan enzimon promesplena celo por la disvolviĝo de novaj kontraŭmalariaj medikamentoj. .83,84 PfDXR-inhibitoroj malhelpas Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum kreskas kaj estas netoksa por homaj ĉeloj.PfDXR estas ebla nova celo endisvolviĝo de kontraŭmalariaj medikamentoj.83 Fosmidomycin, MMV019313 kaj MMV008138 malhelpas DOXP-reduktoizomerazon, ŝlosilan enzimon de la DOXP-vojo, kiu forestas ĉe homoj. Ĉar inhibicio de protein-preniligo en Plasmodium interrompas la kreskon de senseksaj parazitoj, ĉi tio estas ebla kontraŭmalaria celo.85
Prenilitaj proteinoj ludas decidajn rolojn en diversaj ĉelaj procezoj inkluzive de vezikkontrabandado, signaltransdukto, reguligo de DNA-reproduktado kaj ĉeldividado. Ĉi tiu post-traduka modifo faciligas la ligon de intraĉelaj proteinoj al membranoj kaj faciligas protein-proteinajn interagojn. Farnesiltransferazo katalizas la. translokigo de la farnesil-grupo, 15-karbona izoprenoida lipida unuo, de farnesil-pirofosfato al la C-finaĵo de proteinoj enhavantaj la motivon CaaX. Farnesiltransferazo estas promesplena nova celo por la disvolviĝo de kontraŭmalariaj medikamentoj ĉar ĝia inhibicio mortigas la paraziton.86
Antaŭe, la evoluo de rezisto al parazitoj de la farnesiltransferazo-inhibitoro BMS-388,891 tetrahidroquinolino montris mutaciojn en la proteino de la peptida substrat-liga domajno. En la elekto de alia tetrahidroquinolino kun BMS-339,941, mutacio estis trovita en la farnesil-binding pirofosfato. .En alia studo, mutacioj estis trovitaj en la farnesiltransferazo beta-subunuo de MMV019066-imuna trostreĉiĝo de P. falciparum.Modelaj studoj montris, ke la mutacio distordas la ŝlosilan interagan lokon de la malgranda molekulo kun la farnesilada aktiva loko, rezultigante drogreziston. .87
Unu el la promesplenaj celoj por evoluigado de novaj medikamentoj estas bloki la ribosomon de P. falciparum, same kiel aliajn partojn de la traduka maŝinaro respondeca por proteinsintezo.Plasmodium-specioj havas tri genamojn: nukleon, mitokondriojn kaj akroplastojn (de restaj kloroplastoj). Ĉiuj genaroj postulas tradukmaŝinon por funkcii. Protein-sintezo-inhibitoroj havas signifan klinikan sukceson kiel efikaj antibiotikoj. Doxiciclino, klindamicino kaj azitromicino havas kontraŭmalarian terapian utilecon ĉar ili malhelpas la ribosomojn en la parazitaj mitokondrioj kaj aplastoplastoj, igante ĉi tiujn organetojn senfunkciaj. P. falciparum ribosomo okupas evoluan mezterenon inter prokariotoj kaj eŭkariotoj, distingante ĝin rimarkeble de la homa ribosomo kaj tiel disponigante gravan promesplenan novan celon. Plasmodium falciparum plilongiga faktoro 2 (pfEF2) estas komponento de la ribosomo kiu katalizas GTP-dependan translokigon. de ribosomoj laŭ malordoenĝerigas RNA kaj estas esenca por proteinsintezo en eŭkariotoj.PfEF2 estis izolita kiel nova celo por kontraŭmalaria drogo-evoluo.87,89
Inhibicio de proteinsintezo Prenu la eltrovon de sordarino, natura produkto kiu selekteme blokas fungan proteinsintezon de malhelpado de gisto eŭkariota plilongiga faktoro 2. Simile, M5717 (antaŭe DDD107498), selektema inhibitoro de la 80S ribosom-interaganta PfEF2, estas nuntempe en fazo. 1 studoj, validigante la potencialon de PfEF2 kiel efika celo por kontraŭmalariaj drogoj.88,90.
La ĉefaj trajtoj de severa malario estas la sekvestrado de parazit-infektitaj eritrocitoj, inflamo kaj blokado de mikrovaskulado.Plasmodium falciparum uzas heparan sulfaton kiam ĝi aliĝas al la endotelio kaj aliaj sangaj ĉeloj, kaŭzante obstrukcon de sangofluo. Inhibi ĉi tiujn eksternormajn ĉelojn kaj patogenon. -droginteragoj restarigas blokitan sangofluon kaj influas kreskon de parazito.91
Pluraj studoj montris, ke sevuparino, kontraŭ-adhera polisakarido farita el heparino, havas kontraŭtrombin-eliminajn efikojn. Sevuparin malhelpas merozoitan invadon en eritrocitojn, ligado de infektitaj eritrocitoj al neinfektitaj kaj infektitaj eritrocitoj, kaj ligado al vaskulaj ĉeloj, sevuparintherlialmore kaj sevuparino. al la N-fina eksterĉela heparan sulfat-liga strukturo de Plasmodium falciparum eritrocita membranproteino 1, Duffy-liga-simila domajno 1α (DBL1α), kaj supozeble estas grava faktoro en sekvestrado de infektitaj eritrocitoj.92,93 Iuj Tabelo 2 resumas. klinikaj provoj en diversaj stadioj.
Afiŝtempo: Mar-24-2022