Javascript is op it stuit útskeakele yn jo blêder. Guon funksjes fan dizze webside sille net wurkje as javascript is útskeakele.
Registrearje mei jo spesifike details en spesifike medisyn fan belang en wy sille oerienkomme mei de ynformaasje dy't jo leverje mei artikels yn ús wiidweidige database en jo prompt in PDF-kopy e-postearje.
Tafere Mulaw Belete Department of Pharmacology, Fakulteit fan Genêskunde en Sûnenswittenskippen, Gondar University, Gondar, Etioopje Korrespondinsje: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943 .Behannelingsopsjes binne min en sterk útdage troch it ûntstean fan resistente parasytstammen, dy't in signifikant obstakel foar malariabestriding foarmje. binne driuwend nedich.Antimalariale medisynûntwikkeling kin in ferskaat oan oanpak folgje, fariearjend fan it wizigjen fan besteande medisinen oant it ûntwerp fan nije medisinen dy't rjochte binne op nije doelen. foar de ûntwikkeling fan nije therapeutika. Ferskate kânsrike targets foar drug yntervinsje binne iepenbiere yn de ôfrûne jierren.Dêrom, dizze resinsje rjochtet him op 'e nijste wittenskiplike en technologyske foarútgong yn' e ûntdekking en ûntwikkeling fan nije antimalaria drugs. transporter inhibitors, aquaporin 3 inhibitors, choline transport inhibitors, dihydroorotate dehydrogenase inhibitors, pentadiene biosynthesis inhibitor, farnesyltransferase inhibitor en enzymen belutsen by lipide metabolisme en DNA replikaasje. , nije doelen, antimalaria medisinen, modus fan aksje, malaria parasyt
Malaria is in ferneatigjende parasitêre ynfeksjesykte, fral yn Afrika besuden de Sahara, dielen fan Aazje en Súd-Amearika. Nettsjinsteande ferskate ynspanningen is it hjoeddedei ien fan 'e liedende oarsaken fan morbiditeit en mortaliteit benammen by swiere froulju en bern. Neffens de World Health Organisaasje (WHO) 2018 rapport, wiene d'r wrâldwiid 228 miljoen malariagefallen en 405,000 deaden. Hast de helte fan 'e wrâldbefolking is yn gefaar fan malaria, mei de mearderheid fan gefallen (93%) en deaden (94%) yn Afrika. 125 miljoen swiere froulju rinne elk jier risiko op malaria, en 272.000 bern ûnder de leeftiid fan 5 stjerre oan malaria.1 Malaria is ek in oarsaak fan earmoede en in grut obstakel foar ekonomyske ûntwikkeling, benammen yn Afrika.2 De fiif identifisearre soarten fan Plasmodium dy't malaria by minsken feroarsaakje binne P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria en P. falciparum.Dêrfan is Plasmodium falciparum de meast deadlike en foarkommende soarte fan Plasmodium.3
By it ûntbrekken fan in effektyf faksin, bliuwt it terapeutyske gebrûk fan antymalaria medisinen de ienige manier om malaria sykte te behearjen en te foarkommen. is rapportearre mei hast alle beskikbere antymalaria medisinen, it fersterkjen fan de ûntwikkeling fan nije antymalaria medisinen tsjin besteande falidearre doelen en it sykjen nei De gametophytic stadium fan oerdracht kin ek hannelje op aseksuele proliferaasje binnen erytrocyten, benammen yn resistente parasyt soarten.6 Ferskate enzymen, ion kanalen, transporters, ynteraksje molekulen Reade bloedsellen (RBC) ynvaazje, en molekulen ferantwurdlik foar parasyt oksidative stress, lipide metabolisme, en hemoglobine degradaasje binne kaai foar de ûntwikkeling fan nije antymalaria medisinen tsjin rap mutearjende malaria Belibje nije doelen foar protozoa.7
It potinsjeel fan nije antymalaria medisinen wurdt beoardiele troch ferskate easken: in nije modus fan aksje, gjin krúsferset tsjin hjoeddeistige antymalaria medisinen, iendosis behanneling, effektiviteit tsjin sawol it aseksueel bloedstadium en de gametocytes dy't ferantwurdlik binne foar oerdracht. antimalaria medisinen moatte effisjinsje hawwe yn it foarkommen fan ynfeksje (chemoprotectants) en it skjinmeitsjen fan 'e lever fan P. vivax hypnotika (anty-relapse aginten).8
Tradysjonele medisynûntdekking folget in oantal oanpakken foar it identifisearjen fan in nije antymalariamedisyn om malaria te bestriden. foar oar gebrûk.8,9
Njonken tradisjonele metoaden foar ûntdekking fan medisinen dy't brûkt wurde om nije antymalariamedisynen te identifisearjen, is kennis fan 'e Plasmodium-selbiology en genoom oantoand in krêftich ark te wêzen foar it ûntdekken fan meganismen foar drugsresistinsje, en hat it potinsjeel om medisinen te ûntwerpen mei hege antymalaria- en antymalariaaktiviteit.Grut potinsjeel foar nije drugs.Fighting malaria syn transmissie ûnderbrekking potinsjeel ienris en foar altyd.10 Genetyske screening fan Plasmodium falciparum identifisearre 2680 genen wichtich foar aseksuele bloed-fase groei, dêrmei identifisearjen fan wichtige sellulêre prosessen dy't kritysk binne foar it ûntwikkeljen fan nije drugs.10,11 Nij medisinen moatte: (i) drugsresistinsje oanpakke, (ii) fluch hannelje, (iii) feilich wêze, benammen by bern en swiere froulju, en (iv) malaria yn ien dosis genêze.12 De útdaging is om in medisyn te finen dat oanpakt al dizze skaaimerken.It doel fan dizze resinsje is om in idee te jaan fan nije doelen foar de behanneling fan malariaparasiten, dy't troch ferskate bedriuwen ûndersocht wurde, sadat lêzers ynformearre wurde kinne oer earder wurk.
Op it stuit binne de measte antymalaria medisinen rjochte op it aseksuele poadium fan malaria-ynfeksje dy't symptomatyske sykte feroarsaket. It pre-erythrozytyske (lever) poadium bliuwt net oantreklik, om't gjin klinyske symptomen wurde produsearre. Antimalaria-medisinen fertoane flinke fazeselektiviteit (sjoch figuer 1). Malariabehanneling basearre op natuerlike produkten, semy-syntetyske en syntetyske ferbiningen ûntwikkele sûnt de jierren 1940.13 Besteande antymalaria medisinen falle yn trije brede kategoryen: kinoline derivaten, antifolates en artemisinine derivaten. Gjin inkele drug is noch ûntdutsen of makke dat kin eradicate alle soarten fan malaria parasiten. Dêrom, om effektyf te wêzen tsjin malaria-ynfeksje, wurde kombinaasjes fan medisinen faak tagelyk administrearre.Quinoline is it meast brûkte antimalariamedisyn foar de behanneling fan malaria.Quinine, in alkaloïde isolearre út 'e bast fan' e cinchonabeam, wie it earste antymalariamiddel dat brûkt waard om sykte yn 'e 17e ieu te behanneljen. Fan 'e midden fan' e 18e ieu oant de 1940er jierren, quinjoggen wie de standert behanneling foar malaria.14 Njonken toxiciteit hat it ûntstean fan drug-resistente stammen fan P. falciparum it terapeutysk gebrûk fan kinine beheind. Kinine wurdt lykwols noch brûkt foar de behanneling fan slimme malaria, meast yn kombinaasje mei in twadde medisyn om de behannelingtiid te ferkoartjen en de side-effekten te minimalisearjen.15,16
Figure 1 De libbenssyklus fan Plasmodium yn minsken. Stadia en foarmen fan parasiten dêr't ferskate soarten antymalaria medisinen hannelje.
Yn 1925 ûntdutsen Dútske ûndersikers it earste syntetyske antimalariamedisyn, pamaquin, troch it feroarjen fan methyleneblau. Pamaquin hat beheinde effektiviteit en toxisiteit en kin net brûkt wurde om malaria te behanneljen. derivative fan methylene blau brûkt foar de behanneling fan malaria yn de Twadde Wrâldoarloch.17
Chloroquine waard ûntwikkele tidens de Twadde Wrâldoarloch om malaria te behanneljen. Chloroquine is it medisyn fan kar foar de behanneling fan malaria troch syn effektiviteit, feiligens en lege kosten. 18 Primaquine wurdt therapeutysk brûkt foar de behanneling fan relapsing Plasmodium vivax feroarsake troch hypnosis. Primaquine is potente gameticide tsjin Plasmodium falciparum. Primaquine feroarsaket hemolytic bloedarmoede yn pasjinten mei glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) deficiency. -P.Diurnale aktiviteit.19
Nije kinoline-derivaten waarden synthesized, wat resultearre yn nije medisinen lykas piperaquine en amodiaquine. Nei it ûntstean fan chloroquine ferset, amodiaquine, in phenyl-substitute analoog fan chloroquine, toande poerbêste effektiviteit tsjin chloroquine-resistinte stammen fan Plasmodium a Falciparinum. basis antimalaria drug ûntwikkele yn Sina yn 1970.It is effektyf tsjin drug-resistant stammen fan P. falciparum, P. vivax, P. malaria en P. ovale. Pyronadrine is no beskikber as ACT mei artesunate, dat hat sjen litten poerbêste effektiviteit tsjin alle malaria parasiten.21 Mefloquine waard ûntwikkele yn 'e midden fan' e jierren '80 en wurdt op it stuit oanrikkemandearre foar chemoprevinsje fan malaria feroarsake troch alle soarten, ynklusyf chloroquine-resistinte stammen. It gebrûk is lykwols ferbûn mei guon side-effekten en drugsresistinsje.22 Kinoline-ôflaat medisinen wurkje primêr op it bloed poadium fan de parasyt, mar guon antimalaria drugs hannelje op de lever poadium.eks mei hiem yn 'e parasyt syn iten vacuoles.Dêrom wurdt heme polymerization blokkearre. As gefolch, it hiem frijjûn by de ôfbraak fan hemoglobine accumulearret nei giftige nivo's, deadzje de parasyt mei giftige ôffal. trijeentweintich
Antifolaten binne antimalaria medisinen dy't de synteze fan folsäure remme, dy't essensjeel is foar de synteze fan nukleotiden en aminosoeren.Antifolaten blokkearje kearndieling fan Plasmodium-soarten yn 'e schizontfaze yn erytrocyten en hepatocytes. Sulfadoxine hat in fergelykbere struktuer as para-aminobenzoësûr (PABA), in komponint fan folic acid.Se inhibit dihydrofolate synteze troch inhibiting dihydrofolate synthase, in kaai enzyme yn nucleic acid biosynthesis.twenty four
Pyrimethamine en proguanil binne schizont antimalaria medisinen dy't hannelje op 'e aseksuele foarm fan Plasmodium soarten.Dizze medisinen remme it enzyme dihydrofolate reductase (DHFR), dy't inhibits de reduksje fan dihydrofolate nei tetrahydrofolate, dat is essinsjeel foar de biosynteze fan aminosoeren en nucleic soeren. Proguanil is in prodrug metabolized ta cyclic guanidine.Proguanil wie de earste antyfolate drug brûkt yn de behanneling fan malaria.The reden is dat it ferneatiget de reade bloedsellen foardat de parasyt ynfalle se tidens harren yngong yn 'e bloodstream.Ek is proguanil in feilich drug.Pyrimethamine wurdt benammen brûkt mei oare snelwerkende drugs.It gebrûk is lykwols ôfnommen troch drugsresistinsje.24,25
Atovaquone is it earste goedkarde antimalariamedisyn rjochte op de mitochondria fan 'e Plasmodium parasite. en bern.Atovaquone is effektyf tsjin it seksuele stadium fan 'e parasyt fan' e gasthear en mosquito. Sa remt it de oerdracht fan malaria fan muggen nei minsken. In fêste kombinaasje mei proguanil ûntwikkele ûnder de hannelsnamme Malarone.24,26
Artemisinin waard wûn út Artemisia annua yn 1972. Artemisinin en syn derivaten ynklusyf artemether, dihydroartemisinin, artemether en artesunate hawwe breed spektrum aktiviteit. fan gametocytes fan minsken nei muggen.27 Artemisinin en syn derivaten binne effektyf tsjin chloroquine- en mefloquine-resistinte stammen. Se binne feilich, effektyf en fluch-acting bloed schizonts tsjin alle Plasmodium soarten. parasit.Dizze medisinen hawwe koarte heale-libbens en minne biobeskikberens, wat liedt ta drugsresistinsje, wêrtroch't se net effektyf binne as monotherapy.Dêrom wurde artemisinine-derivaten oanrikkemandearre yn kombinaasje mei oare antymalaria medisinen.28
De antymalaria effekt fan artemisinin kin wêze fanwege de generaasje fan frije radikalen dy't resultearje út de spjalting fan artemisinin endoperoxide brêgen yn parasyt iten vesicles, dêrmei inhibiting parasyt calcium ATPase en proteasome.29,30 Artemether wurdt brûkt as monotherapy.Fast orale absorption.Bioavailability ferdûbele doe't administraasje yn 'e oanwêzigens fan iten. Ien kear yn' e systemyske sirkulaasje wurdt artemether hydrolysearre ta dihydroartemisinin yn 'e darm en lever.
Artesunate is in semy-syntetyske derivative troch syn rappe antymalaria-effekt, gebrek oan signifikante drugsresistinsje en gruttere wetteroplosberens. Oanbefelle as in earste-line medisyn foar slimme malaria.31
Tetracyclines en macrolides binne stadich aktearjen antimalaria medisinen brûkt as adjunctive terapy foar kinine yn falciparum malaria.Doxycycline wurdt ek brûkt foar chemoprophylaxis yn gebieten mei hege ferset.32 De hjoeddeiske strategy brûkt om te bestriden antimalarial drug ferset is it therapeutysk gebrûk fan drug kombinaasjes. strategy is yn it ferline brûkt troch it brûken fan fêste kombinaasjes.WHO advisearret artemisinin-basearre kombinaasje-terapy (ACT) as earste-line behanneling foar ûnkomplisearre falciparum malaria.
ACT befettet in krêftige artemisinin-komponint dy't fluch parasiten wisket, en in langwerkende medisyn dat oerbleaune parasiten elimineert en artemisinine-resistinsje ferminderet. piperaquine, Artesunate / sulfadoxine / pyrimethamine, artemether / piperaquine en artemisinin / piperaquine / primaquine. Chloroquine plus primaquine bliuwt de earste-line drug foar it útroegjen fan Plasmodium vivax. Quinine + tetracycline / doxycycline hat in hege cure side rate, mar it hat serieus effekten en is contraindicated yn bern en swiere froulju34.
Mefloquine, atovaquone / proguanil, of doxycycline wurde oanrikkemandearre yn chemoprevinsje-regimen foar reizgers fan net-endemyske oant endemyske gebieten.35 Intermittinte previntive behanneling yn groepen mei hege risiko's wurdt bepleite, ynklusyf sulfadoxine / pyrimethamine yn 'e swierens en amodiaquine / sulfadoxine-pyrichemopamine as seizoens sulfadoxine-pyrichemopamine .36 Halofantrine is net geskikt foar therapeutysk gebrûk fanwegen syn cardiotoxicity.Dapsone, mepalyline, amodiaquine, en sulfonamides waarden weromlutsen út therapeutysk gebrûk fanwege harren kant effekten. 1.
Op it stuit beskikber antimalaria drugs binne basearre op ferskillen yn grutte metabolic paden tusken Plasmodium soarten en harren hosts.The parasyt syn wichtichste metabolic paden, ynklusyf heme detoxification, fatty acid synteze, nucleic acid synteze, fatty acid synteze, en oksidative stress, binne guon fan 'e roman sites for drug design.38,39 Hoewol't de measte antymalaria medisinen al ferskate jierren brûkt wurde, is it gebrûk derfan op it stuit beheind fanwegen drugsresistinsje.Neffens de literatuer binne gjin antymalaria medisinen fûn dy't bekende drugsdoelen remme.7,40 Yn tsjinstelling, de measte antymalaria medisinen wurde ûntdutsen yn bist in vivo of in vitro model stúdzjes.Dêrom bliuwt de wurkwize fan de measte antymalaria medisinen ûnwis. Fierder binne de meganismen fan ferset tsjin de measte antymalaria medisinen ûndúdlik.39
Malariakontrôle fereasket koördinearre strategyen lykas fektorkontrôle, effektive en feilige antymalaria medisinen, en effektive faksins.Sjoen de hege mortaliteit en morbiditeit fan malaria, needgevallen en de fersprieding fan drugsresistinsje, de ineffektiviteit fan besteande antymalaria medisinen tsjin net-erythrozyten en seksuele stadia , Identifikaasje fan nije antymalaria medisinen troch it begripen fan 'e basis metabolike paden fan malaria.Malaria medisinen binne krúsjaal.parasiten.Om dit doel te berikken, moat medisynûndersyk rjochtsje op nije, validearre doelen om nije leadferbiningen te isolearjen.39,41
D'r binne ferskate redenen foar de needsaak om nije metabolike doelen te identifisearjen. As earste, mei útsûndering fan atovaquone en artemisinin-ôflaat medisinen, binne de measte antymalaria medisinen net chemysk ferskaat, wat kin liede ta krúsresistinsje. Twads, troch it grutte ferskaat oan putative chemotherapeutic doelen, in protte moatte noch wurde falidearre. As falidearre, it kin opleverje guon ferbinings dy't effektyf en feilich. problemen dy't ûntstean fan it ûntstean fan ferset tsjin besteande drugs.40,41 Dêrom is de stúdzje fan nije doelprotein-spesifike ynhibitoren fan Plasmodium brûkt foar drugsdoelidentifikaasje. Sûnt de ûntbleating fan it P. falciparum-genoom binne ferskate nije doelen foar drugs yntervinsje binne ûntstien. Dizze potinsjele antymalaria medisinen rjochtsje op kaai metabolite biosynteze, membraantransport en sinjaalsystemen, en hemoglobine-degradaasjeprosessen.40,42
Plasmodium protease is in ubiquitous katalytysk en regulearjend enzyme dat in wichtige rol spilet yn it fuortbestean fan protozoa-parasiten en de sykten dy't se feroarsaakje. It katalysearret de hydrolyse fan peptide-obligaasjes. evasion, aktivearring fan ûntstekking, erythrocyte ynvaazje, ôfbraak fan hemoglobine en oare aaiwiten, autophagy, en parasyt ûntwikkeling.44
Malariaproteasen (glutamyske asparaginsûr, cysteine, metaal, serine en threonine) binne kânsrike therapeutyske doelen, om't fersteuring fan it malariaprotease-gen de degradaasje fan hemoglobine en it erythrocytstadium fan 'e parasyt ynhibeart.ûntwikkeling.45
De ôfbraak fan erytrocyten en dêropfolgjende ynvaazje fan merozoïten fereasket malariaproteasen.A syntetyske peptide (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) inhibits de Plasmodium falciparum schizont cysteine protease Pf 68. suggerearret dat proteasen in wichtige rol spylje yn 'e ynfal fan reade bloedsellen troch de parasyt. Dêrom binne proteasen in kânsryk doel foar ûntwikkeling fan antimalariamedisynen.46
Yn Plasmodium falciparum food vacuoles binne ferskate asparagineproteasen (plasmaproteasen I, II, III, IV) en cysteineproteasen (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) isolearre, brûkt om hemoglobine te degradearjen, lykas oanjûn yn figuer 2.
Ynkubaasje fan kultivearre P. falciparum-parasiten mei de protease-ynhibitoren leupeptin en E-64 resultearre yn 'e accumulation fan net-degradearre globin. fan parasiten mei de aspartaatprotease-ynhibitor pepstatine, hat globine net accumulearre. Ferskate ûndersiken hawwe oantoand dat cystatine-ynhibitoren net allinnich globine-ôfbraak remme, mar ek de iere stappen fan hemoglobine-ôfbraak remme, lykas hemoglobine-denaturaasje, heem frijlitting út globine, en heemproduksje. .49 Dizze resultaten suggerearje dat cysteine proteasen nedich binne foar it begjinstadium. Stappen yn 'e degradaasje fan hemoglobine troch Plasmodium falciparum. Sawol E-64 as pepstatin blokkearje synergistysk de ûntwikkeling fan P. falciparum. Lykwols, allinich E-64 blokkearre globinehydrolyse. 48,49 Ferskate cysteine-protease-ynhibitoren, lykas fluoromethylketon en vinylsulfon, remme P. falciparum-groei en hemoglobine-degradation.Yn in bist model fan malaria, fluoromethyl ketone inhibits P. vinckei protease aktiviteit en genêzen 80% fan murine malaria ynfeksjes. Dêrom, protease inhibitors binne kânsrike kandidaten foar antimalarial drugs. Folgjende wurk identifisearre biologysk aktive falcipain inhibitors en phenothiaezin dy't blokkearje parasiten metabolisme en ûntwikkeling.50
Serine proteases binne belutsen by schizont rupture en erythrocyte reinvasion tidens de Plasmodium falciparum life cycle.It kin wurde blokkearre troch ferskate serine protease inhibitors en is de bêste kar sûnt gjin minsklik enzyme homolog is available.The protease inhibitor LK3 isolearre út Streptomyces sp.degrades the malaria serine protease.51 Maslinic acid is in natuerlike pentacyclic triterpenoid dat inhibits de maturation fan parasiten fan de ring faze nei de schizont stadium, dêrmei beëiniging fan de frijlitting fan merozoites en harren ynvaazje. -2 en falcipain-3.52 statins en remming fan plasma proteases troch allophenostatin-basearre ynhibitoren foarkomme hemoglobine degradaasje en deadzje parasiten. .
Phosphoinositide lipid kinases (PIK's) binne ubiquitêre enzymen dy't lipiden fosforylearje om proliferaasje, oerlibjen, trafficking en intracellular sinjaal te regeljen. Inhibysje fan dizze enzymen is identifisearre as in potinsjele doel foar de ûntwikkeling fan antymalaria medisinen mei winsklike aktiviteitsprofilen foar de previnsje, behanneling en eliminaasje fan malaria. (4)K en remme de yntracellulêre ûntwikkeling fan meardere Plasmodium-soarten yn elke faze fan host-ynfeksje. Dêrom kinne targeting (PI3K) en PI(4)K nije wegen iepenje op basis fan rjochte medisynûntdekking om nije antymalaria medisinen te identifisearjen. KAF156 is op it stuit yn faze II klinyske trials.55,56 MMV048 is in ferbining mei goede in vivo profylaktyske aktiviteit tsjin P. cynomolgi en potinsjele aMMV048 ûndergiet op it stuit klinyske proeven fan Fase IIa yn Etioopje.11
Foar rappe groei yn ynfekteare reade bloedsellen hawwe Plasmodium-soarten foldwaande hoemannichten substraten nedich om har krêftige metabolisme te fasilitearjen. Sa meitsje parasiten host-erythrozyten ta troch spesjalisearre transporters te yndusearjen dy't signifikant ferskille fan host-seltransporters yn opname en fuortheljen fan metaboliten. Dêrom, transporters lykas dragerproteinen en kanalen binne potinsjele doelen fanwegen har wichtige rollen yn it ferfier fan metabolites, elektrolyten en fiedingsstoffen.57 Dit binne it Plasmodium oerflak anionkanaal (PSAC) en it parasitêr vakuolêre membraan (PVM), dy't in trochgeande diffusionpaad foar fiedingsstoffen leverje. yn de intracellular parasyt.58
PSAC is it meast tasizzende doel, om't it wurdt fûn yn ferskate soarten fiedingsstoffen (hypoxanthine, cysteine, glutamine, glutamate, isoleucine, methionine, proline, tyrosine, pantothenic acid en choline) om wichtige rollen te krijen yn intrazellulêre parasiten. PSAC's hawwe gjin dúdlike homology nei bekende hostkanaalgenen.58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide en niflunomide binne potente aniontransporterblokkers.Drugs lykas glyburide, meglitinide en tolbutamide remme de ynstream fan choline yn parasitysk-ynfekteare reade bloedsellen.60,61
De bloedfoarm fan Plasmodium falciparum fertrout hast hielendal op glycolysis foar enerzjyproduksje, sûnder enerzjy opslach;it fertrout op de konstante opname fan glukoaze.De parasyt konvertearret pyruvaat yn laktaat om ATP te produsearjen, dat nedich is foar replikaasje yn reade bloedsellen.62 Glukoaze wurdt earst ferfierd yn parasitisearre erytrocyten troch in kombinaasje fan de glukoazetransporter fan 'e hostsel, GLUT1, yn it erytrocyte membraan en in troch parasiten feroarsake 'nije permeaasjepaad'.63 Glukoaze wurdt yn parasiten ferfierd troch de Plasmodium falciparum hexose transporter (PFHT). PFHT hat wat typyske sûkertransporter eigenskippen. GLUT1 is selektyf foar D-glucose, wylst PFHT kin ferfiere D-glucose en D-fruktose. Sa, ferskillen yn GLUT1- en PFHT-ynteraksjes mei substraten suggerearje dat selektive ynhibysje fan PFHT in kânsryk nij doel is foar de ûntwikkeling fan nije antymalaria medisinen. 3361) inhibits glukoaze en fruktose-uptake troch PFHT, mar it ynhibearret gjin hexose-transport troch de grutte sûchdieren glukoaze en fruktose-transporters (GLUT1 en 5). Ferbining 3361 ynhibearre ek glukoaze-opname troch P. vivax fan PFHT. Yn eardere stúdzjes fermoarde ferbining 3361 P. falciparum yn kultuer en fermindere P. berghei-reproduksje yn mûsmodellen.65
Plasmodium bloed groepearring is foar in grut part ôfhinklik fan anaerobe glycolysis foar groei en ûntwikkeling.60 Parasyt-ynfektearre reade bloedsellen absorbearje glukoaze 100 kear flugger as net-ynfektearre reade bloedsellen. in H+-symportermeganisme yn 'e eksterne omjouwing.66 Lactate-eksport en glukoaze-opname binne kritysk foar it behâld fan enerzjyeasken, intrazellulêre pH, en parasiten osmotyske stabiliteit.Lactate:H+ symporter systeem remming is in kânsryk nij doel foar de ûntwikkeling fan nije drugs. Ferskate ferbiningen, lykas MMV007839 en MMV000972, deadzje aseksuele bloed-stage P. falciparum parasiten troch remming fan de lactate:H+ transporter.67
Lykas oare sel soarten, reade bloedsellen behâlde lege ynterne Na + nivo. Parasiten lykwols fergrutsje de permeabiliteit fan de erytrocyte membraan en fasilitearje Na + yngong, dy't liedt ta in ferheging fan de erytrocyte cytoplasmic Na + konsintraasje nei it nivo fan de ekstracellular medium. Sa, parasiten fine harsels yn hege Na+ media en moatte Na+-ionen út har plasmamembraan ferdriuwe om lege cytoplasmyske Na+-nivo's te behâlden om nettsjinsteande harren oanwêzigens yn intracellular sites te oerlibjen. transporter (PfATP4), dy't fungearret as de parasyt syn primêre Na + -efflux pomp meganisme, lykas werjûn yn figuer 3.68, inhibiting dizze transporter. malaria parasit. Ferskate ferbiningen, ynklusyf sipagamine yn faze 2, (+)-SJ733 yn faze 1, en KAE609 yn faze 2, hawwe in meganisme fan aksje dy't rjochte is op PfATP4.67,69
Figure 3. Foarstelde meganisme fan parasit-induzearre PfATP4 en V-type H + -ATPase yn ynfekteare erytrocyte-dea nei cipargamin-ynhibysje.
Plasmodium-soarten kontrolearje har Na+-nivo's troch de P-type ATPase-transporter te brûken. It ymportearret ek H+ fia in ferlykbere paad. H+ útdriuwe.It ûntwikkeljen fan in nij medisyn is in kânsryk doel.MMV253 inhibits V-type H+ ATPase as syn meganisme fan aksje troch mutaasje seleksje en hiele-genome sequencing.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) is in aquaglycerolkanaalprotein dat de beweging fan wetter en glycerol yn sûchdierzellen fasilitearret. berghei en fasilitearret de replikaasje fan 'e parasyt yn' e aseksuele erytrocyte-poadium.72 Genetyske útputting fan AQP3 ûnderdrukte parasiten yn 'e leverstadium fan P. berghei signifikant ûnderdrukt. falciparum parasitemia yn erytrocyten, wat suggerearret dat hostproteinen krityske rollen spylje yn ferskate libbensstadia fan 'e parasyt. begryp fan host lever prosessen beynfloede troch Plasmodium ynfeksje en markearret it potinsjeel fan dizze processes as takomstige antymalaria drugs.71,72
Fosfolipiden spylje in wichtige rol yn 'e intra-erythrozyte libbenssyklus fan Plasmodium falciparum, sawol as strukturele komponinten fan membranen en as regulearjende molekulen dy't de aktiviteiten fan ferskate enzymen regelje. Fosfolipide nivo's ferheegje, wêrfan fosfatidylcholine de wichtichste lipide is yn har selmembraankomponinten. resultearret yn parasyt dea.74 Albitiazolium, in medisyn dat hat ynfierd Fase II trials, wurket yn it foarste plak troch inhibiting it ferfier fan choline yn de parasite.Albitiazolium accumulates oant 1000-fold yn Plasmodium en inhibits parasyt groei sûnder weromfall.It is effektyf yn hurde betingsten.Opmerklik, in inkele ynjeksje genêzen hege parasitemia levels.75,76
Fosfocholine cytidyltransferase is de taryf-beheinende stap yn 'e de novo biosynteze fan fosfatidylcholine.77 De diquaternary ammonium gearstalling G25 en de dicic ferbining T3 inhibit fosfatidylcholine synteze yn parasiten. ferbiningen yn ûntdekking en ûntwikkeling fan antymalaria drugs.78,79
In wichtige stap yn 'e fersprieding fan Plasmodium-soarten yn minsklike hosts is de wiidweidige en rappe ferdieling fan parasyt-DNA, dy't ôfhinklik is fan 'e beskikberens fan essensjele metaboliten lykas pyrimidines. glycoproteins.Nucleotide synteze folget twa wichtichste paden: de salvage paad en de de novo paad. Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) is in wichtich enzyme dat catalyzes de oksidaasje fan dihydroorotate to orotate, de snelheid-beheinende stap yn de novo pyrimidine synthesis. fertsjintwurdiget in potinsjeel kânsryk doel foar antimalaria drug ûntwikkeling.80 Minske sellen krije pyrimidines troch it rêden fan al foarme pyrimidines of troch de novo synthesis.As de de novo biosyntetyske paad wurdt ynhibeare, de sel sil fertrouwe op de salvage paad en de sel sil net stjerre. De remming fan de novo pyrimidine biosynteze yn parasiten resultearret lykwols yn de dea fan dizze sellen, om't demalariaparasyt mist in pyrimidine-salvagepaad, wat de parasyt kwetsber makket foar ynhibysje troch DHODH.81 DSM190 en DSM265 binne selektive ynhibitoren fan it parasyt DHODH-enzyme, dat op it stuit yn faze 2 klinyske trials is.P218 is in DHODH-ynhibitor effektyf tsjin alle pyrimethamine resistente stammen op it stuit yn faze 1.KAF156 (Ganaplacide) is op it stuit yn in faze 2b klinyske proef mei phenylfluorenol.82
Isoprenoïden binne nedich foar post-translational lipide modifikaasje fan aaiwiten en aseksuele replikaasje fan Plasmodium falciparum.Isoprenoïden wurde synthesized út de fiif-koalstof foarrinner isopentyl diphosphate (IPP) of syn isomer, dimethylallyl diphosphate (DMAPP), troch ien fan twa ûnôfhinklike pathways. By de measte mikroorganismen binne dizze twa paden inoar eksklusyf. Baktearjes en Plasmodium falciparum binne folslein ôfhinklik fan it MEP-paad, wylst minsken net binne. Dêrom binne enzymen yn de MEP-paad wurde ûndersocht as potensjele nije therapeutyske doelen. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) katalysearret de taryfbeheinende stap yn it MEP-paad, wêrtroch dit parasyt-enzyme in belofte doel is foar de ûntwikkeling fan nije antimalariamedisynen .83,84 PfDXR inhibitors inhibit Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum groeit en is net-toxik foar minsklike sellen.PfDXR is in mooglik nij doel ynantimalaria drug ûntwikkeling.83 Fosmidomycin, MMV019313 en MMV008138 inhibit DOXP reductoisomerase, in kaai enzyme fan de DOXP paad dat is ôfwêzich yn minsken. Om't remming fan proteïne prenylation yn Plasmodium fersteurt de groei fan aseksuele potinsjele antymale parasiten 5, dit is it doelwyt aseksueel doel.
Prenylearre proteïnen spylje krúsjale rollen yn in ferskaat oan sellulêre prosessen, ynklusyf fesikelhannel, sinjaaltransduksje, regeling fan DNA-replikaasje, en seldieling. oerdracht fan 'e farnesylgroep, in 15-koalstof isoprenoïde lipide-ienheid, fan farnesylpyrofosfaat nei de C-terminus fan aaiwiten dy't it CaaX-motyf befetsje.
Earder liet de evolúsje fan ferset tsjin parasiten troch de farnesyltransferase-ynhibitor BMS-388.891 tetrahydroquinoline mutaasjes sjen yn it aaiwyt fan it peptide-substraat-ferbinende domein. Yn 'e seleksje fan in oare tetrahydroquinoline mei BMS-339.941 waard in mutaasje fûn yn' e farnesyl-pocket-pyrophosphate-binding. .Yn in oar ûndersyk waarden mutaasjes fûn yn 'e farnesyltransferase beta subunit fan in MMV019066-resistinte stam fan P. falciparum. Modelingsûndersiken hawwe oantoand dat de mutaasje de kaai ynteraksje-site fan 'e lytse molekule fersteurt mei de farnesylaasje-aktive side, wat resulteart yn drugsresistinsje .87
Ien fan 'e tasizzende doelen foar it ûntwikkeljen fan nije medisinen is it blokkearjen fan it P. falciparum-ribosoom, lykas oare dielen fan' e oersetmasines dy't ferantwurdlik binne foar proteïnsynthese. Plasmodium-soarten hawwe trije genomen: kearn, mitochondria en akroplasten (fan oerbleaune chloroplasten). Alle genomen fereaskje oersetmasines om te funksjonearjen. Proteinsynthese-ynhibitoren hawwe signifikant klinysk súkses as effektive antibiotika. Doxycycline, clindamycin en azithromycin hawwe antimalaria-therapeutyske nut, om't se de ribosomen yn 'e parasyten mitochondria en aplastoplasten remme, wêrtroch dizze organellen net wurkje.88 de Interestingly. P. falciparum ribosoom beslacht in evolúsjonêre midden tusken prokaryoten en eukaryoten, en ûnderskiedt it opmerklik fan it minsklik ribosoom en soarget dêrmei foar in wichtich kânsryk nij doel. fan ribosomen lâns puinhoopenger RNA en is essensjeel foar proteïnesynthese yn eukaryoten.PfEF2 waard isolearre as in nij doel foar antymalariamedisynûntwikkeling.87,89
Ynhibysje fan proteïnesynthese Nim de ûntdekking fan sordarin, in natuerlik produkt dat selektyf blokkearret fungal proteïnesynthese troch inhibiting gist eukaryote elongation faktor 2. Likegoed is M5717 (eartiids DDD107498), in selektive ynhibitor fan 'e 80S ribosome-faze 2, op it stuit yn ynteraksje. 1-stúdzjes, validearjen fan it potensjeel fan PfEF2 as in effektyf doel foar antymalaria medisinen.88,90
De wichtichste skaaimerken fan slimme malaria binne de sekwestraasje fan parasiten-ynfektearre erytrocyten, ûntstekking en blokkearjen fan mikrovaskulêre. Plasmodium falciparum brûkt heparan sulfate as it hechtet oan it endothelium en oare bloedsellen, wêrtroch't obstruksje fan bloedstream.Inhibiting dizze abnormale sellen en pathogen -drug ynteraksjes herstelt blokkearre bloed trochstreaming en beynfloedet parasit groei.91
Ferskate ûndersiken hawwe sjen litten dat sevuparin, in anty-adhesion polysaccharide makke út heparine, hat antithrombin-eliminating effects.Sevuparin inhibits merozoite ynvaazje yn erytrocytes, bining fan ynfektearre erytrocytes oan uninfected en ynfektearre erytrocytes, en endotherbining oan vasculaire, sevurthere sel. oan 'e N-terminale ekstrazellulêre heparan sulfat-binende struktuer fan Plasmodium falciparum erythrocyte membraanprotein 1, Duffy-binend-like domein 1α (DBL1α), en wurdt tocht in wichtige faktor te wêzen yn it sekwestrearjen fan ynfekteare erytrocyten.92,93 Guon tabel 2 gearfettet klinyske proeven yn ferskate stadia.
Post tiid: Mar-24-2022