Tha Javascript à comas sa bhrobhsair agad an-dràsta. Chan obraich cuid de fheartan na làraich-lìn seo nuair a bhios javascript à comas.
Clàraich leis an fhiosrachadh sònraichte agad agus droga sònraichte inntinneach agus maidsidh sinn am fiosrachadh a bheir thu seachad le artaigilean san stòr-dàta farsaing againn agus cuiridh sinn leth-bhreac PDF thugad gu sgiobalta.
Roinn Pharmacology Tafere Mulaw Belete, Dàmh an Leigheis agus Saidheansan Slàinte, Oilthigh Gondar, Gondar, Etiòpia Litrichean: Tafere Mulaw Belete Fòn + 251 918045943 Post-d [post-d air a dhìon] Geàrr-chunntas: Tha malaria na phrìomh dhuilgheadas slàinte cruinne ag adhbhrachadh bàsmhorachd agus morbachd mòr gach bliadhna Ìre Tha roghainnean làimhseachaidh gann agus a’ faighinn dùbhlan mòr le bhith a’ nochdadh gathan dìosganach an-aghaidh, a tha nan cnap-starra mòr do smachd malaria. Faodaidh leasachadh dhrogaichean antimalarial grunn dhòighean-obrach a leantainn, bho bhith ag atharrachadh dhrogaichean a th’ ann mar-thà gu dealbhadh dhrogaichean ùr-nodha a tha ag amas air targaidean ùra. airson leasachadh leigheas-leigheis ùr.Several promising targMar sin, tha an lèirmheas seo a’ cuimseachadh air na h-adhartasan saidheansail is teicneòlach as ùire ann an lorg agus leasachadh dhrogaichean antimalarial ùr-nodha. luchd-bacadh còmhdhail, luchd-dìon aquaporin 3, luchd-bacadh còmhdhail choline, luchd-bacadh dihydroorotate dehydrogenase, inhibitor biosynthesis pentadiene, inhibitor farnesyltransferase agus enzyman a tha an sàs ann am metabolism lipid agus mac-samhail DNA. , targaidean ùra, drogaichean antimalarial, modh gnìomh, dìosganach malaria
Tha malaria na ghalar gabhaltach dìosganach sgriosail, gu sònraichte ann an Afraga fo-Sahara, pàirtean de Àisia agus Ameireaga a-Deas. Aithisg Buidheann (WHO) 2018, bha 228 millean cùis malaria agus 405,000 bàs air feadh na cruinne. Tha 125 millean boireannach a tha trom le leanabh ann an cunnart malaria gach bliadhna, agus bidh 272,000 leanabh fo aois 5 a’ bàsachadh le malaria.1 Tha malaria cuideachd na adhbhar bochdainn agus na phrìomh chnap-starra do leasachadh eaconamach, sa mhòr-chuid ann an Afraga.2 Na còig gnèithean comharraichte de Is e plasmodium a dh'adhbhraicheas malaria ann an daoine P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria agus P. falciparum. Dhiubh sin, is e Plasmodium falciparum an gnè as marbhtach agus as cumanta de Plasmodium.3
Às aonais banachdach èifeachdach, is e cleachdadh leigheasach de dhrogaichean antimalarial an aon dòigh air galar malaria a làimhseachadh agus a chasg. air aithris le cha mhòr a h-uile droga antimalarial a tha rim faighinn, a’ daingneachadh leasachadh dhrogaichean antimalarial ùra an aghaidh thargaidean dearbhte a th’ ann agus a bhith a’ lorg. seanalan, luchd-còmhdhail, moileciuilean eadar-ghnìomhach Tha ionnsaigh cealla fola dearga (RBC), agus moileciuilean le uallach airson cuideam oxidative dìosganach, metabolism lipid, agus truailleadh haemoglobin deatamach airson leasachadh dhrogaichean antimalarial ùra an aghaidh malaria a tha a’ gluasad gu luath A’ gealltainn thargaidean ùra airson protozoa.7
Tha comas dhrogaichean antimalarial ùr air a bhreithneachadh le grunn riatanasan: modh gnìomh ùr, gun a bhith a’ cur an aghaidh dhrogaichean gnàthach antimalarial, làimhseachadh dòs singilte, èifeachd an aghaidh ìre fala asexual agus gametocytes le uallach airson tar-chuir. bu chòir èifeachd a bhith aig drogaichean antimalarial ann a bhith a' casg galar (chemoprotectants) agus a' glanadh an grùthan P. vivax hypnotics (àidseantan an-aghaidh ath-chraoladh).8
Tha lorg dhrogaichean traidiseanta a’ leantainn grunn dhòighean-obrach gus droga antimalarial ùr a chomharrachadh airson cuir an-aghaidh malaria. airson cleachdaidhean eile.8,9
A bharrachd air dòighean lorg dhrogaichean traidiseanta a thathas a’ cleachdadh gus drogaichean antimalarial ùr-nodha a chomharrachadh, thathas air sealltainn gu bheil eòlas air bith-eòlas cealla Plasmodium agus genome na inneal cumhachdach airson dòighean dìon dhrogaichean a lorg, agus tha comas aige drogaichean a dhealbhadh le gnìomhachd àrd antimalarial agus antimalarial.Comas mòr airson drogaichean ùra bu chòir do dhrogaichean: (i) dèiligeadh ri strì an aghaidh dhrogaichean, (ii) a bhith ag obair gu luath, (iii) a bhith sàbhailte, gu sònraichte ann an clann agus boireannaich a tha trom le leanabh, agus (iv) malaria a leigheas ann an aon dòs.12 Is e an dùbhlan droga a lorg a bheir aghaidh air Is e adhbhar an ath-bhreithneachaidh seo beachd a thoirt seachad air targaidean ùra airson làimhseachadh dìosganaich malaria, a tha air an sgrùdadh le grunn chompanaidhean, gus am faigh luchd-leughaidh fios mu obair a chaidh a dhèanamh roimhe.
An-dràsta, tha a' mhòr-chuid de dhrogaichean antimalarial ag amas air an ìre asexual de ghalar malaria a dh'adhbhraicheas galair samhlachail. stuthan nàdarra, coimeasgaidhean leth-shintéiseach agus synthetach a chaidh a leasachadh bho na 1940n.13 Tha drogaichean antimalarial gnàthaichte a' roinn ann an trì roinnean farsaing: derivatives quinoline, antifolates agus derivatives artemisinin. Mar sin, airson a bhith èifeachdach an aghaidh galar malaria, bidh measgachadh de dhrogaichean gu tric air an toirt seachad aig an aon àm. Is e Quinoline an droga antimalarial as fharsainge airson làimhseachadh malaria. bho mheadhan nan 1800an gu na 1940n, quib' e naoi an làimhseachadh àbhaisteach airson malaria.14 A bharrachd air puinnseanta, tha nochdadh seòrsaichean P. falciparum a tha an aghaidh dhrogaichean air cuingealachadh a dhèanamh air cleachdadh leigheasach quinine. dàrna droga gus ùine làimhseachaidh a ghiorrachadh agus fo-bhuaidhean a lughdachadh.15,16
Figear 1 Cearcall beatha Plasmodium ann an daoine. Ìrean agus riochdan de dhìosganaich anns am bi diofar sheòrsaichean de dhrogaichean antimalarial ag obair.
Ann an 1925, lorg luchd-rannsachaidh Gearmailteach a’ chiad droga antimalarial synthetigeach, pamaquin, le bhith ag atharrachadh methylene blue.Pamaquin tha èifeachdas agus puinnseanta cuibhrichte agus chan urrainnear a chleachdadh airson làimhseachadh malaria.Ach tha pamaquin a’ toirt seachad todhar luaidhe gus drogaichean antimalarial nas fheàrr a leasachadh. mar thoradh air methylene gorm a chaidh a chleachdadh airson malaria a làimhseachadh san Dàrna Cogadh.17
Chaidh cloroquine a leasachadh aig àm an Dàrna Cogaidh gus malaria a làimhseachadh. Tha primaquine làidir gameticidal an-aghaidh Plasmodium falciparum.Primaquine ag adhbhrachadh anemia hemolytic ann an euslaintich le easbhaidh glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD). -P.Gnìomh lathail.19
Às deidh nochdadh an-aghaidh cloroquine, nochd amodiaquine, analog de chloroquine a chaidh a chuir an àite phenyl, gu math èifeachdach an aghaidh sreathan de Plasmodium falciparum a tha an aghaidh cloroquine. bun-stèidh antimalarial dhrogaichean a leasachadh ann an Sìona ann an 1970.It èifeachdach an aghaidh dhrogaichean-dhìonach seòrsaichean de P. falciparum, P. vivax, P. malaria agus P. ovale.Pyronadrine a-nis ri fhaotainn mar ACT le artesunate, a tha air sealltainn èifeachdas sàr-mhath an aghaidh a h-uile malaria parasites.21 Chaidh mefloquine a leasachadh ann am meadhan na 1980n agus tha e an-dràsta air a mholadh airson cemoprevention malaria air adhbhrachadh leis a h-uile gnè, a’ toirt a-steach gathan a tha an aghaidh cloroquine. bidh iad ag obair gu sònraichte air ìre fala a’ dhìosganach, ach bidh cuid de dhrogaichean antimalarial ag obair air ìre an grùthan.Mar thoradh air an sin, bidh an heme a chaidh a leigeil ma sgaoil nuair a bhios an hemoglobin a’ briseadh sìos a’ cruinneachadh gu ìrean puinnseanta, a’ marbhadh a’ dhìosganach le sgudal puinnseanta.
Is e drogaichean antimalarial a th’ ann an antifolates a chuireas casg air synthesis searbhag folic, a tha riatanach airson synthesis nucleotides agus amino-aigéid. Bidh antifolates a’ bacadh sgaradh niùclasach gnè Plasmodium aig ìre schizont ann an erythrocytes agus hepatocytes. Bidh iad a’ cur bacadh air synthesis dihydrofolate le bhith a’ bacadh dihydrofolate synthase, prìomh enzyme ann am biosynthesis searbhag niuclasach.
Tha pyrimethamine agus proguanil nan drogaichean antimalarial schizont a bhios ag obair air cruth asexual de ghnèithean Plasmodium. Is e proguanil a 'chiad dhroga antifolate a chaidh a chleachdadh ann a bhith a' làimhseachadh malaria. Tha Pyrimethamine air a chleachdadh sa mhòr-chuid le drogaichean eile a tha ag obair gu luath. Ach, tha a chleachdadh air a dhol sìos mar thoradh air strì an aghaidh dhrogaichean.
Is e Atovaquone a’ chiad droga antimalarial ceadaichte a tha ag amas air mitochondria a’ pharasite Plasmodium. Bidh Atovaquone a’ bacadh còmhdhail dealanach le bhith ag obair mar analog ubiquinone gus casg a chuir air cuibhreann cytochrome b den cytochrome bc1 iom-fhillte. agus clann.Atovaquone èifeachdach an aghaidh ìre gnèitheasach dìosganach an aoigh agus mosgìoto.Mar sin, tha e a’ cur bacadh air sgaoileadh malaria bho mosgìotothan gu daoine.
Chaidh Artemisinin a thoirt a-mach à Artemisia annua ann an 1972. Tha gnìomhachd speactram farsaing aig Artemisinin agus na toraidhean aige a’ toirt a-steach artemether, dihydroartemisinin, artemether agus artesunate. de gametocytes bho dhaoine gu mosgìotothan.27 Tha artemisinin agus na toraidhean aige èifeachdach an aghaidh gathan a tha an aghaidh cloroquine agus mefloquine. Tha leth-bheatha ghoirid aig na drogaichean seo agus droch bhith-ruigsinneachd, a 'leantainn gu strì an aghaidh dhrogaichean, gam fàgail neo-èifeachdach mar monotherapy.
Dh’ fhaodadh buaidh antimalarial artemisinin a bhith mar thoradh air gineadh radicals an-asgaidh a thig bho bhith a’ sgoltadh drochaidean artemisinin endoperoxide ann am bileagan bìdh dìosganach, agus mar sin a’ cur bacadh air calcium parasite ATPase agus proteasome.29,30 Tha Artemether air a chleachdadh mar monotherapy. air a dhùblachadh nuair a thèid a thoirt seachad an làthair biadh.Aon uair anns a 'chuairt shiostamach, tha artemether air a h-uisgeachadh gu dihydroartemisinin anns a' chnàimh agus an grùthan.
'S e toradh leth-shintéiseach a th' ann an Artesunate mar thoradh air a' bhuaidh antimalarial luath a th' aige, dìth mòr an aghaidh dhrogaichean agus barrachd soluble ann an uisge.
Tha tetracyclines agus macrolides nan drogaichean antimalarial a tha ag obair gu slaodach air an cleachdadh mar leigheas co-cheangailte ri quinine ann am falciparum malaria.Doxycycline cuideachd air a chleachdadh airson cemoprophylaxis ann an raointean le àrd strì.32 Is e an ro-innleachd làithreach a thathar a’ cleachdadh gus cuir an-aghaidh dhrogaichean antimalarial a bhith a’ cleachdadh measgachadh dhrogaichean gu leigheasach. Tha WHO a 'moladh leigheas measgachadh stèidhichte air artemisinin (ACT) mar a' chiad làimhseachadh airson malaria falciparum neo-fhillte.
Tha pàirt làidir artemisinin ann an ACT a bhios gu sgiobalta a’ glanadh dìosganaich, agus droga fad-ghnìomhach a chuireas às do dhìosganaich a tha air fhàgail agus a lughdaicheas strì an aghaidh artemisinin. piperaquine, Artesunate / sulfadoxine / pyrimethamine, artemether / piperaquine agus artemisinin / piperaquine / primaquine. buaidhean agus tha e mì-chomharraichte ann an clann agus boireannaich a tha trom le leanabh34.
Thathas a’ moladh mefloquine, atovaquone/proguanil, no doxycycline ann an riaghailtean chemoprevention airson luchd-siubhail bho neo-endemic gu sgìrean endemic.35 Thathas a’ moladh làimhseachadh casg eadar-amail ann am buidhnean àrd-chunnart, a’ toirt a-steach sulfadoxine / pyrimethamine rè torrachas agus amodiaquine / sulfadoxine-pyrimethamine mar chemothamine ràitheil. .36 Chan eil Halofantrine freagarrach airson cleachdadh teirpeach air sgàth a cardiotoxicity.Dapsone, mepalyline, amodiaquine, agus sulfonamides air an toirt a-mach à cleachdadh teirpeach air sgàth am fo-bhuaidhean.36,37 Tha cuid de dhrogaichean antimalarial ainmeil agus na frith-bhuaidhean aca air an liostadh ann an Clàr 1.
Tha na prìomh shlighean metabolach aig parasite, a’ toirt a-steach detoxification heme, synthesis searbhag geir, synthesis searbhag niuclasach, synthesis searbhag geir, agus cuideam oxidative. làraich airson dealbhadh dhrogaichean.38,39 Ged a chaidh a’ mhòr-chuid de dhrogaichean antimalarial a chleachdadh airson grunn bhliadhnaichean, tha an cleachdadh an-dràsta cuingealaichte ri linn strì an aghaidh dhrogaichean. an coimeas ri sin, lorgar a' mhòr-chuid de dhrogaichean antimalarial ann an sgrùdaidhean modail ainmhidhean in vivo no in vitro. Mar sin, tha modh gnìomh a' mhòr-chuid de dhrogaichean antimalarial fhathast mì-chinnteach.
Feumaidh smachd malaria ro-innleachdan co-òrdanaichte leithid smachd feòir, drogaichean antimalarial èifeachdach agus sàbhailte, agus banachdachan èifeachdach. , comharrachadh dhrogaichean antimalarial ùra le bhith a’ tuigsinn slighean meatabileach bunaiteach malaria.Gus an amas seo a choileanadh, bu chòir do rannsachadh dhrogaichean targaidean ùra, dearbhte a chuimseachadh gus companaidhean luaidhe ùra a lorg.39,41
An toiseach, ach a-mhàin drogaichean a thig bho atovaquone agus artemisinin, chan eil a’ mhòr-chuid de dhrogaichean antimalarial eadar-mheasgte gu ceimigeach, a dh’ fhaodadh leantainn gu tar-aghaidh. Thathas a’ cleachdadh gu farsaing air feadh an t-saoghail an-diugh an-diugh gus targaidean cungaidh ceimotherapeutic putative, mòran dhiubh a bhith air an dearbhadh. duilgheadasan ag èirigh bho nochdadh an aghaidh dhrogaichean a th’ ann. Tha na drogaichean antimalarial seo ag amas air prìomh biosynthesis metabolite, còmhdhail membran agus siostaman comharran, agus pròiseasan truaillidh hemoglobin.40,42
Tha Plasmodium protease na einnsean catalytic agus riaghlaidh uile-làthaireach aig a bheil prìomh phàirt ann a bhith a’ mairsinn dìosganaich protozoan agus na galairean a dh’ adhbharaicheas iad. seachnaidh, gnìomhachadh sèid, ionnsaigh erythrocyte, briseadh sìos haemoglobin agus pròtanan eile, autophagy, agus leasachadh parasite.44
Tha proteases malaria (searbhag glutamic aspartic, cysteine, meatailt, serine agus threonine) a’ gealltainn targaidean teirpeach leis gu bheil buaireadh air gine malaria protease a’ cur bacadh air ìsleachadh hemoglobin agus ìre erythrocyte an dìosganach.leasachadh.45
Tha briseadh sìos erythrocytes agus ionnsaigh merozoites an dèidh sin a 'feumachdainn malaria proteases.A peptide synthetigeach (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) a' bacadh Plasmodium falciparum schizont cysteine protease Pf 68.It inhibits erythrocyte invasion and parasite development. a 'moladh gu bheil prìomh àite aig proteases ann an ionnsaigh a' dhìosganach air ceallan fala dearga. Mar sin, tha proteases nan targaid gealltanach airson leasachadh dhrogaichean antimalarial.46
Ann am vacuoles bìdh Plasmodium falciparum, tha grunn proteases aspartic (plasma proteases I, II, III, IV) agus cysteine proteases (falcipain-1, falcipain-2 /, falcipain-3) air an dealachadh, air an cleachdadh airson hemoglobin a dhì-ghalarachadh, mar a chithear. ann am Figear 2.
Mar thoradh air a bhith a 'toirt a-steach parasites P. falciparum cultarach le luchd-bacadh protease leupeptin agus E-64 chaidh globin neo-leasaichte a chruinneachadh. de dhìosganaich leis an aspartate protease inhibitor pepstatin, cha do chruinnich globin. .49 Tha na co-dhùnaidhean sin a 'moladh gu bheil feum air proteases cysteine airson a' chiad ìre.Steps ann an ìsleachadh hemoglobin le Plasmodium falciparum.Both E-64 agus pepstatin synergistically bacadh P. falciparum development.However, a-mhàin E-64 bacadh globin hydrolysis. 48,49 Bidh grunn luchd-bacadh cysteine protease, leithid fluoromethyl ketone agus vinyl sulfone, a 'bacadh fàs P. falciparum agus hemoglobin degraAnn am modail beathach de mhalaria, tha fluoromethyl ketone a 'bacadh gnìomhachd P. vinckei protease agus a' leigheas 80% de ghalaran malaria murine.Mar sin, tha luchd-bacadh protease a 'gealltainn tagraichean airson drogaichean antimalarial. a chuireas bacadh air metabolism parasite agus leasachadh.50
Faodar casg a chuir air le grunn luchd-dìon serine protease agus is e an roghainn as fheàrr leis nach eil homolog enzyman daonna ri fhaighinn.a’ lughdachadh protease malaria serine.51 Is e triterpenoid pentacyclic nàdarrach a th’ ann an searbhag maslinic a chuireas casg air dìosganaich bho ìre an fhàinne gu ìre schizont, agus mar sin a’ cur crìoch air sgaoileadh merozoites agus an ionnsaigh. -2 agus falcipain-3.52 statins agus casg air proteases plasma le luchd-bacadh stèidhichte air allophenostatin a 'cur bacadh air truailleadh hemoglobin agus a' marbhadh parasites. .
Tha kinases lipid phosphoinositide (PIKs) nan einnseanan uile-làthaireach a bhios a’ fosphorylate lipids gus iomadachadh, mairsinn, malairt dhaoine, agus comharran intracellular a riaghladh. Tha casg air na h-enzyman sin air a chomharrachadh mar thargaid a dh’ fhaodadh a bhith ann airson leasachadh dhrogaichean antimalarial le pròifilean gnìomhachd ion-mhiannaichte airson casg, làimhseachadh agus cuir às do mhalaria.54 Tha UCT943, imidazopyrazine (KAF156) agus aminopyridines nan clas ùr de choimeasgaidhean antimalarial a tha ag amas air PI (4)K agus casg a chuir air leasachadh intracellular de ioma-ghnè Plasmodium aig gach ìre de ghalaran aoigheachd. ann an deuchainnean clionaigeach Ìre II.55,56 Tha MMV048 na mheasgachadh le deagh ghnìomhachd prophylactic in vivo an aghaidh P. cynomolgi agus comas as droga bacadh tar-chuir.MMV048 a’ dol tro dheuchainnean clionaigeach Ìre IIa an-dràsta ann an Etiòpia.11
Airson fàs luath ann an ceallan fala dearga le galair, feumaidh gnèithean Plasmodium meud gu leòr de fho-stratan gus am metabolism làidir a dhèanamh comasach. tha pròtanan giùlain agus seanalan nan targaidean comasach air sgàth an cuid dhleastanasan cudromach ann a bhith a’ giùlan metabolites, electrolytes agus beathachadh.57 Is iad sin an sianal anion uachdar Plasmodium (PSAC) agus an membran vacuolar dìosganach (PVM), a tha a’ toirt seachad slighe sgaoilidh leantainneach airson beathachadh. a-steach don parasite intracellular.58
Is e PSAC an targaid as gealltanach oir tha e air a lorg ann an diofar sheòrsaichean beathachaidh (hypoxanthine, cysteine, glutamine, glutamate, isoleucine, methionine, proline, tyrosine, searbhag pantothenic agus choline) gus prìomh dhleastanasan fhaighinn ann am parasites intracellular.PSACn eil homology soilleir gu ginean seanail aoigheachd aithnichte.58,59 Tha phloridizin, dantrolene, furosemide, agus niflunomide nan luchd-bacadh làidir airson luchd-còmhdhail anion.
Tha cruth fala Plasmodium falciparum an urra cha mhòr gu tur air glycolysis airson cinneasachadh lùtha, gun stòradh lùtha;Bidh am parasite ag atharrachadh pyruvate gu lactate gus ATP a thoirt gu buil, a tha riatanach airson ath-riochdachadh taobh a-staigh ceallan fala dearga.62 Bithear a’ giùlan glùcois an toiseach gu erythrocytes le dìosganachadh le measgachadh de neach-còmhdhail glùcois na cealla aoigheachd, GLUT1, ann an an membran erythrocyte agus 'slighe troimhe ùr' air a bhrosnachadh le parasite.63 Tha glucose air a ghiùlan a-steach do dhìosganaich leis an neach-còmhdhail hexose Plasmodium falciparum (PFHT). Mar sin, tha eadar-dhealachaidhean ann an eadar-obrachaidhean GLUT1 agus PFHT le fo-stratan a’ moladh gu bheil casg roghnach air PFHT na thargaid ùr gealltanach airson leasachadh dhrogaichean antimalarial ùr-nodha. 3361) a’ bacadh gabhail glùcois agus fructose le PFHT, ach chan eil e a’ cur bacadh air còmhdhail hexose leis na prìomh luchd-còmhdhail glùcois agus fructose mamalan (GLUT1 agus 5).Chuir 361 bacadh cuideachd air gabhail glùcois le P. vivax de PFHT.
Tha cruinneachadh fala plasmamodium gu mòr an urra ri glycolysis anaerobic airson fàs agus leasachadh.60 Bidh ceallan fala dearga le galar parasite a’ gabhail a-steach glucose 100 uair nas luaithe na ceallan fala dearga gun dìon. inneal symporter H + a-steach don àrainneachd a-muigh.66 Tha às-mhalairt lactate agus gabhail glùcois deatamach airson a bhith a’ cumail suas riatanasan lùtha, pH intracellular, agus seasmhachd osmotic dìosganach.Lactate: Tha casg siostam symporter H+ na thargaid ùr gealltanach airson leasachadh dhrogaichean ùra. Bidh grunn choimeasgaidhean, leithid MMV007839 agus MMV000972, a’ marbhadh dìosganaich P. falciparum ìre-fala asexual le bhith a’ bacadh an lactate:H+ transporter.67
Coltach ri seòrsaichean cealla eile, bidh ceallan fala dearga a’ cumail ìrean Na+ ìosal a-staigh. lorg iad fhèin ann am meadhanan àrd Na+ agus feumaidh iad ions Na+ a chuir a-mach às an membran plasma aca gus ìrean ìosal cytoplasmic Na+ a chumail gus a bhith beò a dh’ aindeoin an làthaireachd ann an làraich intracellular. neach-còmhdhail (PfATP4), a tha ag obair mar phrìomh inneal pumpaidh Na+-efflux aig a’ dhìosganach, mar a chithear ann am Figear 3.68, a’ bacadh an neach-còmhdhail seo. Tha uidheamachd gnìomh aig grunn choimeasgaidhean, a’ toirt a-steach sipagamin ann an ìre 2, (+) -SJ733 ann an ìre 1, agus KAE609 ann an ìre 2, a tha ag amas air PfATP4.67,69
Figear 3. Inneal a thathar a' moladh airson PfATP4 air a bhrosnachadh le parasite agus H+-ATPase de sheòrsa V ann am bàs erythrocyte le galar an dèidh casg cipargamin.
Bidh gnèithean Plasmodium a’ cumail smachd air na h-ìrean Na + aca le bhith a’ cleachdadh inneal-còmhdhail ATPase seòrsa P. Bidh e cuideachd a’ toirt a-steach H + tro shlighe coltach ris. Tha a bhith a’ leasachadh droga ùr na amas gealltanach.MMV253 a’ bacadh seòrsa V H + ATPase mar inneal gnìomh le bhith a’ taghadh mùthadh agus a’ leantainn genome slàn.70,71
Tha Aquaporin-3 (AQP3) na phròtain seanail aquaglycerol a bhios a’ comasachadh gluasad uisge agus glycerol ann an ceallan mamail. bergei agus a’ comasachadh mac-samhail an dìosganaich anns an ìre asexual erythrocyte.72 Chuir crìonadh ginteil AQP3 gu mòr an eallach dìosganach ann an ìre grùthan P. bergei. falciparum parasitemia ann an erythrocytes, a 'moladh gu bheil pàirt riatanach aig pròtanan aoigheachd ann an diofar ìrean beatha a' dhìosganach .73 Gu h-inntinneach, chan eil aimhreit de AQP3 ann an luchainn ginteil marbhtach, a 'moladh gu bheil targaid teirpeach ùr comasach aig a' phròtain aoigheachd. tuigse air pròiseasan grùthan aoigheachd air an tug galar Plasmodium buaidh agus a’ soilleireachadh comas nam prosguir mar dhrogaichean antimalarial san àm ri teachd.71,72
Tha prìomh àite aig fospholipids ann an cearcall-beatha taobh a-staigh erythrocyte Plasmodium falciparum, an dà chuid mar phàirtean structarail de membranes agus mar mholacilean riaghlaidh a bhios a’ riaghladh gnìomhachd diofar enzyman. Tha an t-slighe de novo seo deatamach airson fàs dìosganach agus mairsinn beò. ag adhbharachadh bàs dìosganach.74 Tha Albitiazolium, droga a chaidh a-steach do dheuchainnean Ìre II, ag obair gu h-àraidh le bhith a' cur bacadh air giùlan choline a-steach don dhìosganach. suidheachaidhean.Notably, aon stealladh leigheas àrd pìrean arasitemia.75,76
Is e phosphocholine cytidyltransferase an ceum cuibhreachaidh reata ann am biosynthesis de novo de phosphatidylcholine.77 Tha an todhar ammonium diquaternary G25 agus an todhar comharraichte T3 a’ bacadh synthesis phosphatidylcholine ann am parasites. coimeasgaidhean ann an lorg agus leasachadh dhrogaichean antimalarial.78,79
Is e prìomh cheum ann an sgaoileadh gnè Plasmodium ann an luchd-aoigheachd daonna an sgaradh farsaing agus luath de DNA dìosganach, a tha an urra ri na tha ri fhaighinn de metabolites riatanach leithid pyrimidines. Tha synthesis glycoproteins.Nucleotide a’ leantainn dà phrìomh shlighe: an t-slighe sàbhalaidh agus an t-slighe de novo.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) na einnsean cudromach a bhios a’ catalachadh oxidation dihydroorotate gu orotate, an ceum cuibhreachaidh reata ann an synthesis de novo pyrimidine.Mar sin, DHODHHODH. a riochdachadh targaid a dh’fhaodadh a bhith gealltanach airson leasachadh dhrogaichean antimalarial.80 Bidh ceallan daonna a’ faighinn pyrimidines le bhith a’ sàbhaladh pyrimidines a chaidh a chruthachadh mar-thà no le bhith a’ dèanamh synthesis de novo. Ach, tha casg air biosynthesis de novo pyrimidine ann am parasites a’ leantainn gu bàs nan ceallan sin leis gu bheil antha dìth slighe sàbhalaidh pyrimidine aig parasite malaria, a tha a’ fàgail a’ dhìosganach so-leònte gu casg le DHODH.81 Tha DSM190 agus DSM265 nan luchd-dìon roghnach den enzyme DHODH parasite, a tha an-dràsta ann an deuchainnean clionaigeach Ìre 2. gathan resistant an-dràsta ann an Ìre 1.KAF156 (Ganaplacide) an-dràsta ann an deuchainn clionaigeach Ìre 2b le phenylfluorenol.82
Tha feum air Isoprenoids airson atharrachadh lipid an dèidh eadar-theangachadh de phròtain agus ath-riochdachadh asexual de Plasmodium falciparum. Anns a’ mhòr-chuid de meanbh-fhàs-bheairtean, tha an dà shlighe seo gu tur an urra ri slighe Bacteria agus Plasmodium falciparum, ach chan eil daoine ann. Thathas a’ sgrùdadh slighe BPE mar thargaidean teirpeach ùra a dh’fhaodadh a bhith ann. Bidh Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) a’ catalachadh ceum cuibhreachaidh reata ann an slighe MEP, a’ dèanamh an einnsein dìosganach seo na thargaid gealltanach airson leasachadh dhrogaichean antimalarial ùr-nodha. Bidh luchd-bacadh .83,84 PfDXR a’ bacadh Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum a’ fàs agus chan eil e puinnseanta do cheallan daonna.leasachadh dhrogaichean antimalarial.83 Tha Fosmidomycin, MMV019313 agus MMV008138 a’ bacadh DOXP reductoisomerase, prìomh enzyme den t-slighe DOXP a tha neo-làthaireach ann an daoine.85.
Tha pàirt deatamach aig pròtanan prenylated ann an grunn phròiseasan ceallach a’ gabhail a-steach malairt bhileagan, tar-chur chomharran, riaghladh mac-samhail DNA, agus roinneadh cealla. gluasad den bhuidheann farnesyl, aonad lipid isoprenoid 15-carbon, bho farnesyl pyrophosphate gu C-terminus de phròtainean anns a bheil motif CaaX.
Roimhe sin, sheall mean-fhàs an aghaidh dìosganaich leis an neach-dìon farnesyltransferase BMS-388,891 tetrahydroquinoline mùthaidhean ann am pròtain an àrainn ceangail substrate peptide. Ann an sgrùdadh eile, chaidh mùthaidhean a lorg ann am fo-aonad beta farnesyltransferase de strain MMV019066 de P. falciparum. .87
Is e aon de na h-amasan gealltanach airson drogaichean ùra a leasachadh bacadh a chur air an P. falciparum ribosome, a bharrachd air pàirtean eile den inneal eadar-theangachaidh a tha an urra ri synthesis pròtain.Tha trì genomes aig gnèithean Plasmodium: niuclas, mitochondria, agus acroplasts (bho chloroplastan iarmharach). Tha soirbheachadh clionaigeach cudromach aig luchd-bacadh synthesis pròtain mar antibiotics èifeachdach.Tha goireas teirpeach antimalarial aig doxycycline, clindamycin, agus azithromycin leis gu bheil iad a’ cur bacadh air na ribosomes anns na mitochondria parasite agus aplastoplasts, a’ fàgail na h-organelles sin neo-obrachail.88 Gu h-inntinneach, tha Tha P. falciparum ribosome ann an talamh meadhanach mean-fhàs eadar prokaryotes agus eukaryotes, ga eadar-dhealachadh gu sònraichte bhon ribosome daonna agus mar sin a’ toirt seachad targaid ùr gealltanach cudromach. de ribosomes an cois praiseachenger RNA agus tha e riatanach airson synthesis pròtain ann an eukaryotes.PfEF2 a sgaradh mar thargaid ùr airson leasachadh dhrogaichean antimalarial.87,89
A 'bacadh synthesis pròtain Thoir a-mach lorgar sordarin, toradh nàdarra a tha gu roghnach a' bacadh synthesis pròtain fungach le bhith a 'cur bacadh air factar leudachadh eukaryotic beirm 2. Mar an ceudna, tha M5717 (DDD107498 roimhe), neach-bacadh roghnach de PfEF2 eadar-obrachadh ribosome 80S, aig ìre an-dràsta. 1, a’ dearbhadh comas PfEF2 mar thargaid èifeachdach airson drogaichean antimalarial.88,90
Is e na prìomh fheartan de dhroch mhalaria a bhith a 'cumail grèim air erythrocytes le galar le parasite, sèid, agus bacadh microvasculature.Plasmodium falciparum a' cleachdadh heparan sulfate mar a tha e a 'ceangal ris an endothelium agus ceallan fala eile, ag adhbhrachadh bacadh air sruth fala. - bidh eadar-obrachadh dhrogaichean ag ath-nuadhachadh sruth fala dùinte agus a’ toirt buaidh air fàs dìosganach.91
Tha grunn sgrùdaidhean air sealltainn gu bheil sevuparin, polysaccharide anti-adhesion air a dhèanamh le heparin, a 'toirt buaidh antithrombin air falbh. gu structar ceangail heparan sulfate extracellular N-terminal de phròtain membran erythrocyte Plasmodium falciparum 1, fearann coltach ri duffy 1α (DBL1α), agus thathas den bheachd gu bheil e na fheart cudromach ann a bhith a’ cumail erythrocytes gabhaltach.92,93 ann an geàrr-chunntas deuchainnean clionaigeach aig diofar ìrean.
Ùine puist: Mar-24-2022