Javascript is currently disabled in your browser. Some features of this website will not work when JavaScript is disabled.
Subcriptio cum singulis tuis specialibus et specialibus usuris medicamento et cum informationibus quae tibi suppeditare debebimus cum articulis in amplis database nostris, prompte tibi electronicum PDF electronicum electronicum est.
Tafere Mulaw Belete Department of Pharmacologia, Facultas Medicinae et Scientiarum Medicae, Universitas Gondar, Gondar, Aethiopia Correspondentia: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] Abstractum: Malaria est quaestio maior globalis salutis causa significantes mortalitatem et morbositatem omni anno. . Optiones tractationes vix sunt et valde impugnantur modos parasiti resistentis cessum, qui significant impedimentum malariae control. Ad impediendos casus salutis publicae, novae medicinae antimalariales cum therapeutica simplicia, potentiae therapeuticae latae, ac novae mechanismi agendi. enixe opus est. Progressio medicamentorum antimalaritas varias aditus sequi potest, ex modificatione medicamentorum exsistentium vndique consilio novorum medicamentorum scoporum novorum oppugnantium. Modus progressus in biologia parasitica et promptitudo diversarum technologiarum genomicarum amplis novorum scutorum praebent. ad progressionem novorum therapeuticorum.Several targ promissumets medicamentorum interventus in annis recentibus revelata sunt. Haec igitur recensio ad recentissimas progressus scientificos et technologicos in inventione et progressu novarum medicamentorum antimalariorum. Maxime interesting antimalarialis clypei servo studuit tantum includunt proteases, interdum kinases, plasmodium saccharo. vector inhibitores, aquaporin 3 inhibitores, choline onerariae inhibitores, dihydrootas dehydrogenas inhibitores, pentadiena biosynthesis inhibitor, farnesyltransferases inhibitores et enzymes in lipidorum metabolismi et DNA replicationes implicatae. Haec recensio compendiat novos scuta hypothetica pro medicamentorum evolutione antimalariali eorumque inhibitoriarum medicamentorum inhibitoriarum resistentia. scuta nova, medicamenta antimalaria, modum agendi, malaria parasitica
Malaria popularis est morbus parasiticus infectious, praesertim in Africa Saharensi, partibus Asiae et Americae Meridionalis. Praeter plures conatus, hodie una e causis principalibus morbiditatis et mortalitatis est maxime in gravidis mulieribus et infantibus. Secundum Mundam Salutem. Organizationis (WHO) 2018 relatio 228 decies centena malaria causarum et mortium globallyum 405,000 fuerunt. Paene dimidium incolarum mundi in periculo malariae est, cum pluribus casibus (93%) et mortes (94%) in Africa. 125 decies centena millia gravidis in periculo malariae quolibet anno sunt, et 272,000 pueri infra quintum aetatis annum ex malaria moriuntur.1 Malaria etiam causa paupertatis est et maius impedimentum evolutionis oeconomicae, maxime in Africa. 2 Quinque species identicae sunt. Plasmodium quae causa malariae apud homines sunt, P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malariae, P. falciparum. Ex his, Plasmodium falciparum maxime lethalis est et plasmodium.
Absente vaccino efficax, usus therapeuticus medicamentorum antimalarialium manet unicus modus ad sanandum et prohibendum morbum mephiticum. Aliquot studiis docuerunt efficaciam medicamentorum maxime antimalariorum in periculo obsistentes medicamento repugnant Plasmodium spp.4 medicamentis resistentibus. Renuntiatum est omnibus fere medicamentis antimalarialibus praesto, auctum novarum medicamentorum antimalarialium roborans contra scuta convalidata existentia et inquisitionem pro stadio gametophytico transmissionis etiam agere potest in proliferatione in erythrocytis asexualis, praesertim in speciebus parasiti resistentibus. 6 Plures enzymes, ion. canales, transportatores, moleculae mutuae cellae sanguinis rubrae (RBC) incursionis, et moleculae responsabiles accentus oxydativi parasiti, metabolismi lipidi, et degradationis haemoglobinae clavis sunt ad progressionem medicamentorum antimalarialium novarum contra malariae cito mutando promittens nova scuta pro protozoa.7
Potentia novarum medicamentorum antimalarialium pluribus requisitis iudicatur: novus modus agendi, nulla crux resistentia medicamentis antimalarialibus occurrentibus, curationis unius dosis, efficacia contra tam scaena sanguinis asexualis quam in gametocytis transmissionis responsabilis. Praeterea nova. medicamenta antimalarialia efficaciam habeant ad impediendam infectionem (chemoprotectantes) et iecur hypnoticorum P. vivax purgandum.
Inventio medicamentorum traditio consequitur plures aditus ad cognoscendum novum medicamentum antimalarium ad pugnandum malaria. Hae sunt optimizing diaetae pharmaci venae et formulae, exsistentes medicamenta antimalarialia modificantes, producta naturalia protegentes, resistentias agentes segregans, accessus chemotherapy coniunctio adhibens, medicamenta enucleanda. ad alios usus.8,9 "
Praeter methodos inventae traditae pharmaci adhibitae ad cognoscendas medicamenta nova antimalarialia, cognitio Plasmodii cellae biologiae et genome instrumentum validum esse demonstratum est ad mechanismos medicamentorum resistentiae detegendo, et potentiam ad medicamenta designanda cum actione antimalariali et antimalariali magno.Magna potentia ad nova medicamenta. Interpellationem potentialem malariae transmissionis semel et pro omnibus. 10 Plasmodii falciparum geneticae tegumentum identificatum 2680 genes momenti ad incrementum sanguinis asexualis, ita identificatio processuum cellularum clavis criticarum ad nova medicamenta explicanda.10,11 Novae medicamenta debent: (i) oratio medicamento resistentia, (ii) celerius agere, tuta esse, praesertim in pueris et praegnantibus, et (iv) mederi malariae in dose una. 12 Provocatio medicamentum inveniendum est, quod alloquitur. Propositum huius recensionis est ideam novorum scutorum praebere ad parasitorum malariae curandas, quae a pluribus societatibus indagantur, ut lectores de opere praecedenti certiores fiant.
Nunc maxime medicamenta antimalarialia oppugnant asexualis stadium malariae infectionis quae morbum symptomaticum creat. Scaena prae-erythrocytica (iecoris) non speciosissima manet quia nulla indicia clinica generantur. Medicamenta antimalaria magnum tempus selectivity exhibent. producta naturalia, composita semi-synthetica et synthetica evoluta ab annis 1940s. 13 Medicamenta antimalaria exsistens in tres categorias latas cadunt: derivationes quinoline, antifolata et derivativa artemisinin. Nulla medicamentum unum adhuc inventum vel fabricatum est, quod omnes species parasitorum malariae eradicare potest. Ergo, ut contra malariae infectionis, commixtiones medicamentorum saepe eodem tempore administrantur. Quinoline maxime adhibetur medicamento antimalariali ad curationem malariae. curare morbum in 17th century.From the 1800s medio usque ad 1940s, qui ficurationis malariae mensurae novem fuit.14 Praeter toxicity, cessum pharmaci resistentis modis P. falciparum usum therapeuticorum quinine finivit. Quamquam quinine adhuc gravi malaria tractabat, saepissime coniuncte cum a. secundo medicamento breviare curatio tempus et latus effectus.15,16
Figure 1 Vita cycli Plasmodii in hominibus. Staies et formae parasitorum in quibus variae medicinae antimalariales rationes agunt.
Anno 1925, investigatores Germanici primum medicamentum syntheticum antimalarialem invenerunt, pamaquin, methylene modificando blue. Pamaquin vim et toxicitatem limitatam habet et ad malaria tractanda adhiberi non potest. Sed pamaquin compositiones plumbeas praebet ut meliora pharmaca antimalaria enucleentur.Mepacrina (quinacrina) alia est derivativae methylenae caeruleae methylenae tractabant in bello mundano II
Chloroquina in Bellum Orbis Terrarum II ad malaria tractandum evolvit.Chloroquine medicamentum electionis est ad curationem malariae ob efficaciam, salutem et costum humilem. Sed eius usus irrationalis mox ad emergentiam chloroquini resistentis P. speciei falciparum perduxit. 18 Primaquina therapeutice adhibetur ad relapsus Plasmodium vivax per hypnosis causata. Primaquina potens est gameticidalis contra Plasmodium falciparum.Primaquina facit anemiam hemolyticam patientibus glucose-6-phosphate dehydrogenas (G6PD). Haec hemolysis nova medicamenta exacerbat necessitatem antichristi. -P.Diurnal activity.19
Nova derivata quinolina perstringuntur, ex novis medicamentis sicut piperaquino et amodiaquino. Post cessum resistentiae chloroquinae, amodiaquina, phenyl substitutus analogi chloroquini, praestantem efficaciam ostendit contra chloroquino-reluctans modos Plasmodii falciparum.20 Pyrronadrina est Mannicha Mannich. pharmacum antimalariale basi in Sinis explicatum anno 1970. Efficax est contra cantilenas medicamento-resistentes P. falciparum, P. vivax, P. malariae et P. ovale. Pyronadrine nunc praesto est ut ACTUS cum artesunate, quae praestantem efficaciam contra omnes ostendit. Mefloquina in medio 1980s evoluta est et nunc commendatur pro chemopreventione malariae ab omnibus speciebus, incluso chloroquino-resistenti modis. praesertim in stadio sanguinis parasiti agunt, sed quaedam medicamenta antimalarialia in iecore agunt. Haec medicamenta prohibent formando compl.ex cum hema in cibo parasiti vacuolae. Ideo heme polymerizationis obstructus est. Quam ob rem, hemo emissa per naufragii hemoglobini gradus toxici accumulat, parasitum cum toxico waste. viginti tres interficit.
Antifolates sunt medicamenta antimalaria quae synthesim acidi folici prohibent, quae necessaria sunt synthesi nucleotidum et amino acidorum. Antifolates divisionem nuclei intercludunt plasmodii speciei in schizonte in erythrocyte et hepatocyte. Sulfadoxina similem structuram habet cum acido para-aminobenzoico. (PABA), componentia acidi folici. Synthesin dihydrofolatam inhibent, inhibendo synthasim dihydrofolatam, clavis enzyme in acido nucleico biosynthesis. viginti quatuor.
Pyrimethamine et proguanil sunt medicamenta schizonta antimalaria quae in asexualis speciei Plasmodii species agunt. Haec medicamenta enzyma dihydrofolata reductasi (DHFR) prohibent reductionem dihydrofolati ad tetrahydrofolatum, quod est essentiale pro biosynthesi amino acidorum et acida nucleica. Proguanil metabolum est prodrug in guanidine cyclica.Proguanil prima medicamentum antifolatum in curatione malariae adhibitum fuit. Causa est quod cellulis sanguineis rubris destruit antequam parasitus eas per ingressum in sanguinem invadit. Proguanil tuta est. drug.Pyrimethamine maxime adhibetur cum aliis medicamentis ieiunii agendi. Sed usus eius decrevit propter pharmacum resist.24,25.
Atovaquone primus probatus est medicamentum antimalariale nisl mitochondriae Plasmodii parasite. Atovaquone vetat electronica oneraria agendo ut ubiquinone analogum intercludat cytochromi b portio cytochromi bc1 complex. Cum proguanil, atovaquone tuta et efficax ad praegnantes est. Atovaquone efficax est contra scaenam sexualem parasiti exercitus et culex. Ita, traductionem malariae a culicibus ad homines inhibet. A certa coniunctione cum proguanil evoluta sub commercio nomine Malarone.24,26
Artemisinin ab Artemisia annua anno 1972. Artemisinin extractum est eiusque derivationes inter artemetherum, dihydroartemisinin, artemetherum et artesunate latas spectrum actionis habent. Artemisinin omnes gradus parasiti intra cellas sanguineas rubentes prohibet, praesertim in primis in gradibus suae progressionis. gametocytae ab hominibus ad culicibus.27 Artemisinin et ejus derivationes valent contra chloroquinum et mefloquinum resistentes modis. Tuti sunt, efficaces et celeriter agentes schizontas sanguinis contra omnes Plasmodium species. Sed artemisinin hepaticam latentiam non purgavit. parasite. Haec medicamenta habent brevem vitam semianimis et inopes bioavailbilitatem, ducens ad resistentiam medicamentorum, inefficax reddens ea sicut monotherapy. Ideo derivativa artemisinin commendantur in compositione cum aliis medicamentis antimalariis. 28
Effectus antimalarialis artemisinin provenire potest ex generatione radicalis liberae quae ex fissionibus artemisinin pontium endoperoxidum in vesiculas cibi parasiti, inde inhibitio parasiti calcii ATPase et proteasome. 29,30 Artemether adhibetur ut monotherapy. Fast oralis effusio.Bioavailability. duplicatur adhibita alimento. Semel in systemica circulatione artera hydrolyzata est ad dihydroartemisinin in ventre et iecore.
Artesunate derivatio semi-synthetica est ob rapidum effectum antimalarialem, defectus resistentiae pharmaci significantis et aquae solubility maior. Commendatur ut medicamentum primae lineae propter gravia malaria.31
Tetracyclinae et macrolides lentificant antimalariales medicamenta agentes adhibita therapia ad quinine in falciparum malaria. Doxcyclina etiam pro chemoprophylaxis in locis magno resistentia adhibita est. 32 Praesens militaris usus ad pugnandum resistentia medicamentorum antimalariorum est therapeutica usus medicamentorum combinationum. consilio usus est in praeterito adhibitis compositionibus fixis. WHO commendat artemisinin-basis combinationis therapiae (ACT) sicut curatio prima-linea falciparum simplicis malaria. Causa est quia coniunctio medicamentorum resistentiae medicamentorum et effectus laterum reducet.
ACTUS vim artemisinin in se continet componentes cito purgat parasitos, et medicamentum longum, quod residuas parasitos eliminat et artemisinin resistentia minuit. Actus commendatus a WHO sunt artesunate/amodiaquine, artemether/ benzfluorenol, artesunate/mefloquine, artesunate/pyrrolidine, dihydroartemisinin/ piperaquine, artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine et artemisinin/piperaquine/primaquine.Chloroquine plus primaquine manet pharmacum primum lineae pro exstirpatione Plasmodii vivax.Quinine + tetracyclinum/doxycyclinum magnum habet remedii, sed latus grave. effectus et contraindicatus in pueris et praegnantibus 34 .
Mefloquina, atovaquone/proguanil, vel doxycyclinum commendatur in chemopreventionis diaetae peregrinantibus ab non endemicis ad areas endemicae. 35 Intermittendi praecaventia curatio in summo periculo coetus advocatur, inter sulfadoxinum/pyrimethamine graviditatis et amodiaquini/sulfadoxini-pyrimethamine ut temporis chemopreventio .36 Halofantrina non est idonea usui medicinali propter suum cardiotoxicitatem. Dapsone, mepalyline, amodiaquina et sulfonamides ab usu therapeutico ob latus effectus.36,37 Quaedam notissima medicamenta antimalaria et earum effectus in Tabula recensentur. 1 .
Currently available medicamenta antimalarialia differentiae in majoribus meatibus metabolicis inter Plasmodium species et eorum exercitus. Maior metabolicae meatus parasiti, inclusa heme detoxification, synthesis acidum pingue, synthesin acidum nucleicum, synthesin acidum pingue, et accentus oxidative, nonnullae novae sunt. loca medicamentorum design.38,39 Quamvis pleraque medicamenta antimalaria aliquot annis adhibita sunt, usus tamen eorum ob resistentiam medicamentorum limitatur. Secundum litteras nulla medicamenta antimalaria inventa sunt quae scopos pharmaca nota inhibent.7,40 In e contra, pleraque medicamenta antimalarialia in vivo vel in vitro reperiuntur in animali in studiis. Ergo modus agendi maxime antimalariis medicamentis incertus manet. Praeterea mechanismi resistendi plerisque medicamentis antimalariis lateant.
Malaria moderatio requirit consilia ordinatae ut vector imperium, efficax et tuta medicamenta antimalaria, et vaccina efficax. Considerans altam mortalitatem et morbiditatem malariae, casus et resistentiae medicamentorum propagationem, inefficacia medicamentorum antimalarialium existendi contra gradus non erythrocyti et sexualis. , identificatio novarum medicamentorum antimalariorum per vias metabolicae praecipuas malariae intelligendo.Medicamenta malaria sunt crucial.parasites. Ad hunc finem assequendum, investigatio pharmaca debet oppugnare novas, convalidandas scuta novas plumbi compositiones segregare.39,41
Plures rationes sunt necessariae ad novas metabolicae scopos cognoscendas. Primo, praeter medicamenta atovaquona et artemisinin-nata, pleraque medicamenta antimalaria non sunt diversa chemica, quae transire possunt ad resistentiam. Secundo, propter varietatem. scuta chemotherapeutica putativa, multa adhuc valida sunt. Si convalidari potest, potest aliquas compositiones efficaces et securos cedere. Idem novorum scutorum medicamentorum et consilium novorum compositionum quae in nova scuta agunt hodie late usitatae sunt per orbem ad electronicam. problemata ex cessum resistendi exsistendi medicamenta. 40,41 Studium ergo scoporum novorum dapibus specialium inhibitorum Plasmodii adhibitum est ad scopum medicamentorum cognitionis. Cum revelatio P. falciparum genome, plura scuta nova pro medicamento. interventus emerserunt. Hae medicinae antimalariales potentiales scopum metabolitae biosynthesis clavis, membrana onerariis et systematibus significantibus, et haemoglobinae degradationis processes.40,42
Plasmodium protease est enzyme ubiquitous catalyticus et regulatory qui agit praecipuum munus in parasitorum protozoanorum salute et morborum causa. evasio, activatio inflammationis, incursio erythrocytae, naufragii haemoglobini et aliorum servo, autophagiae, et evolutionis parasiti.
Malaria proteaset (acidi glutamici, cysteini, metalli, serini et threonini) therapeutica scuta pollicentur propter distractionem generum meridionalis protease degradationem hemoglobin et scaena erythrocytae parasiti vetat.development.45
Naufragii erythrocytorum et sequentis incursus merozoitarum requirit malariae proteases. A synthetica peptida (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) vetat Plasmodium falciparum schizont cysteinum protease Pf 68.It vetat erythrocytum incursu et parasito development. Protestare suggerit praecipuum munus in invasione parasiti ludere cellulis sanguinis rubri. Ideo proteses sunt signum spondeum pro medicamento development antimalariali.
In Plasmodio falciparum vacuolae, plures protestates asparticas (plasma protesat I, II, III, IV) et cysteinum (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) segregatum, hemoglobin depravatum, ut ostensum est. in Figura II.
Incubatio exculta P. falciparum parasitorum cum protease inhibitores leupeptin et E-64 in globin degradationum indegraduum consecuta. Leupeptin vetat cysteinum et quaedam proteases serinae, sed E-64 vetat specialiter cysteinum proteases.47,48 Post incubationem. parasitorum cum aspartate protease inhibitoris pepstatini, globin non accumula. Aliquot studia docuerunt cystatinos inhibitores non solum inhibere globinum degradationem, sed etiam primos gradus hemoglobini naufragii inhibere, ut denaturationem hemoglobin, hemam e globin emittunt, et productionem rerum. .49 Hi eventus suggerunt cysteinum protesationes requiri ad scaenam initialem. Steps in degradatione haemoglobinae per Plasmodium falciparum.Both E-64 et pepstatinum synergistice angustum P. falciparum evolutionis. Sed solum E-64 hydrolysis globin obstruxit. 48,49 P. falciparum incrementi et haemoglobin degra inhibent ketonei fluoromethyldation. In exemplar animali malariae, fluoromethyl keton vetat P. vinckei actionem protease et sanationes 80% malariae murinae infectiones. Ergo protease inhibitores candidatis promittunt pro medicamentis antimalarialibus. Subsequens opus biologice activum falcipain inhibitores identificatum, chalcone et phenothiazinum inclusis, quam angustos parasitus metabolismi et development.50
Proteases serinae implicantur in ruptura schizone et erythrocyte reinvasionis in Plasmodio falciparum vita cycli. Potest impediri a pluribus protease inhibitoribus serinis et est optima electio quia nullus homo enzyme homologus in promptu est. Protease inhibitor LK3 a Streptomyces sp.malariae seriae protease. 51 Acidum maslinicum est triterpenoideum pentacyclicum naturale, quod maturationem parasitorum ab anulo anuli ad scenam schizontem vetat, emissione merozoitarum et eorum incursu. -2 et falcipain-3.52 statins et inhibitio plasmatis proteasit ab allophenostatin-substructio inhibitores ne hemoglobina degradatio et parasites necent. Praesto sunt saepiatores cysteini aliquot, inter epoxomicin, lactacystinum, MG132, WEHI-842, WEHI-916, et chymostatin. .
Phosphoinositides lipidorum kinases (PIKs) sunt ubiquitae enzymes quae phosphorylatae lipidorum ad moderandam multiplicationem, salutem, mercaturam et intracellulares significantes. Plurimi late pervestigaverunt PIK classes in 53 parasiti phosphoinositidis 3-kinasi (PI3K) et phosphatidylinositoli (PI3K) et phosphatidylinositoli 4-kinasi. Inhibitio horum enzymorum notatur ut scopum potentiale ad progressionem medicamentorum antimalarialium cum actuositate optabilium perfidiarum praecavendi, curationis et eliminationis malariae.54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) et aminopyridines novum genus compositionum antimalarialium quae scopum PI. (4)K et plasmodium specierum intracellularem multiplex in omni stadio contagionis hospitii inhibere. Itaque, nisl (PI3K) et PI(4)K, novas vias aperire possunt quae ex iaculis medicamentorum inventionibus ad novas medicamenta antimalariales cognoscendas. in Phase II iudiciis clinicis.55,56 MMV048 compositum est cum bono actionis prophylacticae vivo in P. cynomolgi et potentia a.s transmissio obturans drug.MMV048 Phase IIa iudiciis clinicis in Aethiopia est currently subeunda.
Ad rapidum incrementum in infectis cellulis sanguineis rubris, species plasmodium sufficiunt copia subiecta ad faciliorem suorum metabolismi faciliorem. Ita, parasiti exercitum erythrocytum praeparant inducendo onerarios speciales qui insigniter differunt ab transportatoribus cellularum hospitum in susceptione et amotione metabolitarum. Tabellarius servo et canales sunt scuta potentiales ob praecipuas functiones in metabolitis, electrolytis et nutrimentis.57 Hi sunt canalis anionis superficiei Plasmodii (PSAC) et membranae vacuolar parasiticae (PVM), quae tramitem continuam diffusionem nutrientibus praebent. in parasite intracellulare.58
PSAC signum est promissum quod in diversis generibus nutrimentorum (hypoxanthine, cysteine, glutamine, glutamate, isoleucine, methionine, proline, tyrosine, acido pantothenico et choline) ad acquirendas functiones praecipuas in parasitis intracellulares. PSACs non clarum habent homologiam. 58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide, et niflunomide potentes anion transporter blockers. Medicamenta ut glyburide, meglitinide et tolbutamide inhibent influxum cholini in parasitico-infectam cellulis rubri sanguinis.60,61.
Forma sanguinis Plasmodii falciparum fere tota in glycolysi ad productionem industriae nititur, nulla industria reposita;glucosi constanti up- tatio nititur. Parasitus conversis pyruvatis ad lactandum ad producendum ATP, quod requiritur ad replicationem intra cellas sanguinis rubri.62 Glucosum primum in erythrocytis parasitizatum per aggregationem portatoris cellulae glucosi hostiae transportatur, GLUT1, in. erythrocyte membrana et parasito-inducta nova permeationis semita'.63 Glucosum in parasitos per Plasmodium falciparum hexosium transportatorem transportatur (PFHT). PFHT saccharum notas notas typicas habet. GLUT1 selectivum pro D-glucoso est, dum PFHT transportare potest. D-glucose et D-fructose. Ita differentiae in GLUT1 et PFHT interactiones cum subiectis suggerunt electivam inhibitionem PFHT esse spondere novum scopus ad progressionem medicamentorum antimalarialium novarum. 64 A longa catena derivativi O-3-hexosi (compositum. 3361) Glucosum et fructosum ab PFHT inhibet, sed onerariis hexosis maioribus glucosis et fructosis transportantibus mammalium non inhibet (GLUT1 et 5).361 glucosum etiam inhibuit P. vivax PFHT.
Plasmodium globus sanguinis late dependet ab glycolysi anaerobic ad incrementum et progressionem. 60 Parasitus infectae cellulis rubris sanguineis glucosis 100 vicibus ocior absorbet quam cellulis rubris infectis. Parasitus metabolisis glucose per glycolysin ad lactandum, quod e parasito per lactatum exportatur; H+ symporter mechanismum in environment externa externa. 66 Lactatae exportationis et glucosi susceptio critica sunt ad energiam servandam requisita, pH intracellulare, et stabilitatem osmoticam parasiti.Lactatum:H systematis inhibitionis symportoris est spondeum novum scopus ad progressionem novorum medicamentorum. Compositiones variae, ut MMV007839 et MMV000972, necant parasitos asexuales P. falciparum parasitos lactatos inhibito: H+ transporter.67
Sicut aliae cellulae figurae, rubrae cellae sanguinem internum Na+gradum tenent. Quamquam parasiti permeabilitatem membranae erythrocytae augent et faciliorem reddunt Na+ viscus, ducens ad incrementum cytoplasmici Na+ erythrocyti ad gradum extracellularium medium. Ita parasiti se in alta media Na+ inveniunt et ex plasma plasmatis membranae suae Na+iones expellere debent ut in plana cytoplasmica Na+as serventur, ut non obstante praesentia eorum in sitibus intracellulares remaneant. In hoc casu Na+ influxum ad parasitum moderatur utendo P-type ATPase transporter (PfATP4), quae mechanismum sentinam na+-efflux primarium parasiti agit, ut in Figura 3.68 ostenditur, inhibens hunc transportatorem ducet ad quantitatem Na+ intra parasiti augmentum, quod tandem ad mortem deducet. malariae parasite.Several compositiones, inter sipagamin in periodo 2, (+) -SJ733 in phase 1, KAE609 in periodo 2, mechanismum actionis habent quae scuta PfATP4.67,69
Figura 3. Propositum mechanismum parasiti inductorum PfATP4 et V-typi H+-ATPase in erythrocyte infecta morte sequentis cipargamin inhibitionis.
Plasmodium species suas Na+as moderantur utendo transporter P-typo ATPase. Etiam H+ per similem semitam importat. Ad augendam H+ intentionem moderandam ac intracellularem pH 7.3 conservandum, parasitus malariae V-type ATPase transporter additicio utitur ad expellere H+. Novum medicamentum evolutionis propositum est pollicitatio.MMV253 vetat V-typus H+ATPase ut eius mechanismum actionis per mutationem lectionis et totius genome sequencing.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) est interdum alveus aquaglycerolus qui faciliorem reddit motum aquae et glycerolum in cellulis mammalibus. AQP3 inducitur in hepatocytis humanis cum infectio parasiti responsionis et replicationis parasiti munus magnum habet. AQP3 aditum praebet ad glycerolum in P berghei et faciliorem facit replicationem parasiti in erythrocyte asexuali.72 Deperditio genetica AQP3, onus parasiti in hepatocytis P. berghei. Praeterea, curatio cum AQP3 inhibitoris auphen reducta P. berghei onus parasitemia in hepatocytis et P, curatio. falciparum parasitemia in erythrocytis, suggerens exercitum proteins ludere criticas functiones in diversis vitae statibus parasiti .73 Maxime intriguingly, distractio AQP3 in muribus geneticis letalis non est, suggerens dapibus exercitum potentialem novum scopum therapeuticum habere. Hoc opus nostrum auget. processus iecoris hospes intellectus Plasmodium contagione affectorum et potentialem harum pro . elucidatcessit ut futurum antimalarial drugs.71,72
Phospholipides in cyclo vitae intra-erythrocytae vitae cycli Plasmodii falciparum agunt, tum ut membran- tium structurarum et sicut moleculae regulatoriae quae operationes variarum enzymorum moderantur. Hae moleculae necessariae sunt ad reproductionem parasiti intus in cellulis sanguineis rubris. Post erythrocytum irruptionem. gradus phospholipidorum auget, quarum phosphatidylcholine maior est lipidorum in membrana cellularum suarum partium. Parasites synthesis phosphatidylcholine de novo choline utens praecursor. Haec de novo semita critica est ad incrementum parasiti et supervivendum. Inhibet onerariam cholinae in parasitos et phosphatidylcholinum biosynthesin impediunt. inde in parasiti mortem.74 Albitiazolium, medicamentum quod Phase II tentationum ingressus est, operatur imprimis per inhibitionem cholini in parasitum transferendo. Albitiazolium usque ad 1000-ovile in Plasmodium accumulat et incrementum parasiti sine relapsu vetat. Efficax est in duris. conditionibus.Notably, una iniectio in altum p . curataarasitemia levels.75,76
Phosphocholinus cytidyltransferasis est gradatim limitans in de novo biosynthesis phosphatidylcholine.77 Diquaternarium ammonium compositum G25 et composita dicationica T3 inhibent synthesim phosphatidylcholini in parasites. G25 est 1000 duplex minus toxicum in cellulis mammalium lineis. Haec medicamenta plumbi clavis sunt. compositorum in medicamentis antimalariis inventio et development.78,79 .
Clavis gradus in dilatatione Plasmodii specierum in exercitibus humanis est ampla et celeri divisio parasiti DNA, quae pendet ex disponibilitate metabolitarum essentialium sicut pyrimidines. In Plasmodio, pyrimidine nucleotides partes criticas agunt in synthesi DNA, phospholipidis et. glycoproteins.Nucleotide synthesis duas principales vias sequitur: semita salvage et de novo viae. Dihydroorotate dehydrogenas (DHODH) enzyme magni momenti est quod oxidatio dihydroorotatis ad orotatem catalysis catalysis, gradatim limitans in de novo pyrimidine synthesis. Repraesentet potentia promittentes scopum pro medicamento antimalari progressu.80 Cellae humanae pyrimidines acquirunt eripiendo pyrimidines iam formatas vel synthesin de novo. Si via de novo biosynthetica inhibetur, cellula confidet in via salvagii et cellula non morietur. Attamen inhibitio de novo pyrimidine biosynthesis in parasitis harum cellularum interemit;Parasitus malaria pyrimidine pathe salva caret, quae parasitum vulnerabilem in inhibitionem per DHODH.81 DSM190 et DSM265 facit, selectivi inhibitores parasiti DHODH enzyme, quod nunc est in Phase 2 clinicis iudiciis.P218 est DHODH inhibitor efficax contra omnes pyrimethamine- Repugnantia carmina currently in Phase 1.KAF156 (Ganaplacide) currently in Phase 2b clinico iudicio cum phenylfluorenol.82
Isoprenoides requiruntur ad modificationem lipidorum post-translationalem servo et asexuali replicatione Plasmodii falciparum. Isoprenoides ex praecursore quinque-carbonis isopentyl diphosphate (IPP) vel eius isomer, diphosphate dimethylallyl (DMAPP) perstringuntur. semita et 2C-methyl-D-erythritolum 4-phosphate (MEP) iter. In plerisque microorganismis, hae duae viae inter se exclusiva sunt.Bacteria et Plasmodium falciparum a via MEP omnino dependent, homines autem non sunt. Ergo enzymes in. Semita MEP explorantur ut potentiale novos scuta therapeutica.Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulosum-5-phosphatum reductoisomarae (pfDxr) catalyses gradatim limitans in MEP viae, hunc parasitum enzyme faciens scopum pollicens ad evolutionem medicamentorum antimalariorum novarum. PfDXR inhibitores inhibent Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum adolescit et nontoxic ad cellas humanas. PfDXR est potentiale novum scopum inpharmacum antimalariale development.83 Fosmidomycin, MMV019313 et MMV008138 inhibent DOXP reductoisomerase, clavis enzyme in viae DOXP absentis in hominibus. Quia inhibitio interdum praenylationis in Plasmodio incrementum parasitorum asexualis disrumpit, hoc est potentiale scopum antimalaris.
Servati prenylati partes cruciales ludunt in variis processibus cellulis inclusis vesiculae mercaturae, transductionis signum, replicationis DNA replicationis, et divisionis cellularum. Haec mutatio post-translationalis ligationem servorum intracellularium membranarum faciliorem reddit et dapibus-interationes interationes faciliores. Farnesyltransferase catalyses translatio globi farnesyl, a 15-carbon isoprenoidalis lipidis unitatis, a farnesyl pyrophosphate ad C-terminum servorum continens motum CaaX.Farnesyltransferasis est promittens novum scopum ad progressionem medicamentorum antimalarialium quod inhibitio sua parasitum necat.
Antea, evolutio resistendi parasitis per farnesyltransferasis inhibitoris BMS-388,891 tetrahydroquinolinum ostendit mutationes in interretico substrati ligandi in domain peptidi. In delectu alterius tetrahydroquinolini cum BMS-339,941, mutatio in farnesyl pyrophosphate ligandi sinum inventa est. . In alio studio, mutationes inventae sunt in farnesyltransferase beta subunita resistentis-MMV019066 contentionem P. falciparum.Modeling studia monstraverunt mutationem loci commercii clavem detorquere loci minoris moleculi cum farnesylatione activo, inde in resistentia medicamento. .87
Una e proposita proposita ad nova medicamenta enucleanda est, P. falciparum ribosome intercludere, necnon aliae translationis partes machinae synthesis dapibus responsabiles.Plasmodium species tres genomas habent: nucleum, mitochondriacum et acroplastas (ex chloroplastis residuis). Omnia genomes egent translationem machinam ad functionem. Protein synthesis inhibitores significantes successus clinicos sicut antibioticos efficaces. Doxycyclina, clindamycin, et azithromycin utilitatem therapeuticam antimalarialem habent, quia ribosomas in parasiti mitochondria et aplastoplastis inhibent, quae organellas inoperative reddentes. P. falciparum ribosomatum evolutionis medium inter prokaryotas et eukaryotas occupat, eam insigniter ab humano ribosomo distinguens et sic magni ponderis spondens novum scopum praebens.Plasmodium falciparum factor 2 (pfEF2) est pars ribosomi quae catalyzas GTP translocationis dependens. de ribosomes per pulmentumRNA enger et essentialis synthesis interdum in eukaryotes.PfEF2 solitaria est ut novum scopum pro medicamento antimalarii development.87,89
Inhibitionis interdum synthesis Cape inventam sordarin, productum naturale quod selective impedit synthesim fungalis interdum, inhibendo factorem elongationis eukaryoticae fermenti 2.Similiter, M5717 (olim DDD107498), inhibitor selectivorum 80S ribosomo-interactentium PfEF2, nunc in periodo est. 1 studia, potentia PfEF2 valida ut scopum efficax pro medicamentis antimalarialibus. 88,90
Praecipuae notae malariae graves sunt sequestratio erythrocytorum parasiti-infecti, inflammationis, et microvasculaturae obstructio. Plasmodium falciparum utitur sulphate heparano, cui adhaeret endothelio et aliis cellulis sanguinis causantibus obstructionem sanguinis. -drug interationes restituit obstructum sanguinem et afficit parasitum growth.91
Aliquot studia docuerunt sevuparinum, anti-adhaesionem polysaccharidum ex heparin factum, effectus habere antithrombin-exterminare. Sevuparin in erythrocytes invasionem merozoitis vetat, erythrocytes infectas ligans ad erythrocytes infectas et infectas, ligamen ad cellulas endotheliales vascularium. ad N-terminalem extracellularem heparam sulfate-bingendam Plasmodii falciparum erythrocytae membranae interdum 1, Duffy-binding-qualis domain 1α (DBL1α), et putatur magni momenti factor in sequestratione erythrocytes infecta.92,93 Pars Tabula 2 summat. orci at varius tempus.
Post tempus: Mar-24-2022