Javascript este în prezent dezactivat în browserul dvs. Unele caracteristici ale acestui site web nu vor funcționa când javascript este dezactivat.
Înregistrați-vă cu detaliile dvs. specifice și medicamentul de interes specific și vă vom potrivi informațiile pe care le furnizați cu articolele din baza noastră de date extinsă și vă vom trimite prompt prin e-mail o copie PDF.
Tafere Mulaw Belete Departamentul de Farmacologie, Facultatea de Medicină și Științe ale Sănătății, Universitatea Gondar, Gondar, Etiopia. .Opțiunile de tratament sunt limitate și foarte contestate de apariția unor tulpini rezistente de paraziți, care reprezintă un obstacol semnificativ în controlul malariei. Pentru a preveni potențialele urgențe de sănătate publică, noi medicamente antimalarice cu terapie în doză unică, potențial terapeutic larg și mecanisme noi de acțiune sunt necesare urgent. Dezvoltarea medicamentelor antipalurale poate urma o varietate de abordări, de la modificarea medicamentelor existente până la proiectarea de noi medicamente care vizează noi ținte. Progresele moderne în biologia paraziților și disponibilitatea diferitelor tehnologii genomice oferă o gamă largă de noi ținte. pentru dezvoltarea de noi terapii.Câteva țintă promițătoareDe aceea, această revizuire se concentrează pe cele mai recente progrese științifice și tehnologice în descoperirea și dezvoltarea de noi medicamente antimalarice. Cele mai interesante proteine țintă antimalarice studiate până acum includ proteazele, protein kinazele, zahărul plasmodium. inhibitori de transport, inhibitori de acvaporină 3, inhibitori de transport de colină, inhibitori de dihidroorotat dehidrogenază, inhibitor de biosinteză a pentadienei, inhibitor de farnesiltransferază și enzime implicate în metabolismul lipidelor și replicarea ADN-ului. Această recenzie rezumă noile ținte moleculare pentru dezvoltarea medicamentelor antimalarice și inhibitorii acestora. , noi ținte, medicamente antimalarice, mod de acțiune, parazit al malariei
Malaria este o boală infecțioasă parazită devastatoare, în special în Africa subsahariană, părți din Asia și America de Sud. În ciuda mai multor eforturi, astăzi este una dintre principalele cauze de morbiditate și mortalitate, în special la femeile însărcinate și la copii. Potrivit World Health Raportul Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) din 2018, au existat 228 de milioane de cazuri de malarie și 405.000 de decese la nivel global. Aproape jumătate din populația lumii este expusă riscului de malarie, majoritatea cazurilor (93%) și a deceselor (94%) au loc în Africa. 125 de milioane de femei gravide sunt expuse riscului de malarie în fiecare an, iar 272.000 de copii sub 5 ani mor din cauza malariei.1 Malaria este, de asemenea, o cauză a sărăciei și un obstacol major în calea dezvoltării economice, în principal în Africa.2 Cele cinci specii identificate de Plasmodiumul care provoacă malaria la om sunt P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria și P. falciparum. Dintre acestea, Plasmodium falciparum este cea mai letală și răspândită specie de Plasmodium.3
În absența unui vaccin eficient, utilizarea terapeutică a medicamentelor antimalarice rămâne singura modalitate de a gestiona și de a preveni boala malariei. Mai multe studii au arătat că eficacitatea majorității medicamentelor antimalarice este compromisă de urgențele în cazul Plasmodium spp.4 rezistent la medicamente. a fost raportat cu aproape toate medicamentele antimalarice disponibile, întărind dezvoltarea de noi medicamente antimalarice împotriva țintelor validate existente și căutarea de Stadiul gametofitic al transmiterii poate acționa și asupra proliferării asexuate în interiorul eritrocitelor, în special la speciile de paraziți rezistente.6 Mai multe enzime, ionii. canale, transportori, molecule care interacționează Invazia globulelor roșii (RBC) și moleculele responsabile de stresul oxidativ al paraziților, metabolismul lipidelor și degradarea hemoglobinei sunt cheia dezvoltării de noi medicamente antimalarice împotriva malariei cu mutații rapide. Noi ținte promițătoare pentru protozoare.7
Potențialul noilor medicamente antimalarice este apreciat de mai multe cerințe: un nou mod de acțiune, lipsa rezistenței încrucișate la medicamentele antimalarice actuale, tratament în doză unică, eficacitate atât împotriva stadiului asexuat al sângelui, cât și împotriva gametocitelor responsabile de transmitere. medicamentele antimalarice ar trebui să aibă eficacitate în prevenirea infecțiilor (chimioprotectoare) și curățarea ficatului de hipnoticele P. vivax (agenți anti-recădere).8
Descoperirea tradițională a medicamentelor urmează o serie de abordări pentru identificarea unui nou medicament antimalaric pentru a lupta împotriva malariei. Acestea sunt optimizarea regimurilor și formulelor actuale de medicamente, modificarea medicamentelor antimalarice existente, screening-ul produselor naturale, izolarea agenților care inversează rezistența, utilizarea abordărilor combinate de chimioterapie și dezvoltarea medicamentelor. pentru alte utilizări.8,9
În plus față de metodele tradiționale de descoperire a medicamentelor utilizate pentru a identifica noi medicamente antimalarice, cunoașterea biologiei și genomului celulelor Plasmodium s-a dovedit a fi un instrument puternic pentru descoperirea mecanismelor de rezistență la medicamente și are potențialul de a proiecta medicamente cu activitate antimalarică și antimalarică ridicată.Potențial mare pentru medicamente noi. Combaterea potențialului de întrerupere a transmiterii malariei o dată pentru totdeauna.10 Screeningul genetic al Plasmodium falciparum a identificat 2680 de gene importante pentru creșterea asexuată în fază sanguină, identificând astfel procesele celulare cheie care sunt esențiale pentru dezvoltarea de noi medicamente.10,11 Nou. medicamentele ar trebui: (i) să abordeze rezistența la medicamente, (ii) să acționeze rapid, (iii) să fie sigure, în special la copii și femeile gravide și (iv) să vindece malaria într-o singură doză.12 Provocarea este de a găsi un medicament care să abordeze toate aceste caracteristici. Scopul acestei recenzii este de a da o idee despre noile ținte pentru tratamentul paraziților malariei, care sunt studiate de mai multe companii, astfel încât cititorii să poată fi informați despre lucrările anterioare.
În prezent, majoritatea medicamentelor antimalarice vizează stadiul asexuat al infecției cu malarie care provoacă boala simptomatică. Stadiul preeritrocitar (ficat) rămâne neatractiv, deoarece nu se produc simptome clinice. Medicamentele antimalarice prezintă o selectivitate de fază considerabilă (vezi Figura 1). Tratamentul malariei bazat pe produse naturale, compuși semisintetici și sintetici dezvoltați începând cu anii 1940.13 Medicamentele antimalarice existente se încadrează în trei mari categorii: derivați de chinolină, antifolați și derivați de artemisinină. Încă nu a fost descoperit sau fabricat un singur medicament care să poată eradica toate speciile de paraziți ai malariei. Prin urmare, pentru a fi eficiente împotriva infecției cu malarie, combinațiile de medicamente sunt adesea administrate simultan. Chinolina este cel mai utilizat medicament antimalaric pentru tratamentul malariei. pentru a trata bolile în secolul al XVII-lea. De la mijlocul anilor 1800 până în anii 1940, quinouă a fost tratamentul standard pentru malarie.14 În plus față de toxicitate, apariția unor tulpini rezistente la medicamente de P. falciparum a limitat utilizarea terapeutică a chininei. al doilea medicament pentru a scurta timpul de tratament și pentru a minimiza efectele secundare.15,16
Figura 1 Ciclul de viață al Plasmodium la om. Etape și forme de paraziți în care acționează diferite tipuri de medicamente antimalarice.
În 1925, cercetătorii germani au descoperit primul medicament antimalaric sintetic, pamaquin, prin modificarea albastrului de metilen. Pamaquin are o eficacitate și toxicitate limitate și nu poate fi utilizat pentru a trata malaria. derivat al albastrului de metilen folosit pentru tratarea malariei în timpul celui de-al Doilea Război Mondial.17
Clorochina a fost dezvoltată în timpul celui de-al Doilea Război Mondial pentru tratarea malariei. Clorochina este medicamentul de alegere pentru tratamentul malariei datorită eficacității, siguranței și costului scăzut. Dar utilizarea sa irațională a dus în curând la apariția speciilor de P. falciparum rezistente la clorochină. 18 Primachina este utilizată terapeutic pentru a trata Plasmodium vivax recidivantă cauzată de hipnoză. Primachina este un gameticid puternic împotriva Plasmodium falciparum. Primachina provoacă anemie hemolitică la pacienții cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD). -P.Activitate diurnă.19
Au fost sintetizați noi derivați de chinolină, rezultând noi medicamente precum piperachina și amodiachina. După apariția rezistenței la clorochină, amodiachina, un analog al clorochinei substituit cu fenil, a arătat o eficacitate excelentă împotriva tulpinilor rezistente la clorochină de Plasmodium falciparum.20 medicament antimalaric de bază dezvoltat în China în 1970. Este eficient împotriva tulpinilor rezistente la medicamente de P. falciparum, P. vivax, P. malaria și P. ovale. paraziții malariei.21 Meflochina a fost dezvoltată la mijlocul anilor 1980 și este în prezent recomandată pentru chimioprevenirea malariei cauzate de toate speciile, inclusiv de tulpini rezistente la clorochină. Cu toate acestea, utilizarea sa este asociată cu unele efecte secundare și rezistență la medicamente.22 Medicamente derivate din chinolină. acţionează în primul rând asupra stadiului sanguin al parazitului, dar unele medicamente antimalarice acţionează asupra stadiului hepatic. Aceste medicamente inhibă prin formarea unui complex cu hem în vacuolele alimentare ale parazitului. Prin urmare, polimerizarea hemului este blocată. Ca urmare, hemul eliberat în timpul descompunerii hemoglobinei se acumulează la niveluri toxice, ucigând parazitul cu deșeuri toxice. Douăzeci și trei
Antifolații sunt medicamente antimalarice care inhibă sinteza acidului folic, care este esențial pentru sinteza nucleotidelor și aminoacizilor. Antifolații blochează diviziunea nucleară a speciilor Plasmodium în timpul fazei de schizont în eritrocite și hepatocite. Sulfadoxina are o structură similară cu acidul para-aminobenzoic. (PABA), o componentă a acidului folic. Ele inhibă sinteza dihidrofolatului prin inhibarea dihidrofolat sintaza, o enzimă cheie în biosinteza acidului nucleic.douăzeci și patru
Pirimetamina și proguanilul sunt medicamente antimalarice schizonte care acționează asupra formei asexuate a speciilor Plasmodium. Aceste medicamente inhibă enzima dihidrofolat reductază (DHFR), care inhibă reducerea dihidrofolatului la tetrahidrofolat, care este esențial pentru biosinteza aminoacizilor și acizilor nucleici. Proguanilul este un promedicament metabolizat în guanidină ciclică. Proguanilul a fost primul medicament antifolat utilizat în tratamentul malariei. Motivul este că distruge celulele roșii din sânge înainte ca parazitul să le invadeze în timpul intrării lor în fluxul sanguin. De asemenea, proguanilul este un sigur medicament. Pirimetamina este utilizată în principal cu alte medicamente cu acțiune rapidă. Cu toate acestea, utilizarea sa a scăzut din cauza rezistenței la medicamente.24,25
Atovaquona este primul medicament antimalaric aprobat care vizează mitocondriile parazitului Plasmodium. Atovaquona inhibă transportul de electroni acționând ca un analog al ubichinonei pentru a bloca porțiunea citocromului b a complexului citocrom bc1. Atunci când este combinată cu proguanil, atovaquona este sigură și eficientă pentru femeile însărcinate. și copii.Atovaquone este eficient împotriva stadiului sexual al parazitului gazdei și al țânțarilor.Astfel, inhibă transmiterea malariei de la țânțari la om.O combinație fixă cu proguanil dezvoltată sub numele comercial Malarone.24,26.
Artemisinina a fost extrasă din Artemisia annua în 1972. Artemisinina și derivații săi, inclusiv artemeterul, dihidroartemisinina, artemeterul și artesunatul au un spectru larg de activitate. de gametocite de la oameni la țânțari.27 Artemisinina și derivații săi sunt eficienți împotriva tulpinilor rezistente la clorochină și meflochină. Sunt schizonți ai sângelui siguri, eficienți și cu acțiune rapidă împotriva tuturor speciilor de Plasmodium. Cu toate acestea, artemisinina nu a eliminat latența hepatică a parazit. Aceste medicamente au timpi de înjumătățire scurt și biodisponibilitate slabă, ceea ce duce la rezistență la medicamente, făcându-le ineficiente ca monoterapie. Prin urmare, derivații de artemisinină sunt recomandați în asociere cu alte medicamente antimalarice.28
Efectul antimalaric al artemisininei se poate datora generării de radicali liberi care rezultă din scindarea punților de endoperoxid de artemisinină din veziculele alimentare ale parazitului, inhibând astfel ATPază și proteazom de calciu parazit.29,30 Artemether este utilizat ca monoterapie. Absorbție orală rapidă. Biodisponibilitate dublat atunci când este administrat în prezența alimentelor. Odată ajuns în circulația sistemică, artemeterul este hidrolizat în dihidroartemisinină în intestin și ficat.
Artesunatul este un derivat semi-sintetic datorită efectului său antimalaric rapid, lipsei rezistenței semnificative la medicamente și solubilității mai mari în apă. Recomandat ca medicament de primă linie pentru malarie severă.31
Tetraciclinele și macrolidele sunt medicamente antimalarice cu acțiune lentă utilizate ca terapie adjuvantă la chinină în malaria falciparum. Doxiciclina este, de asemenea, utilizată pentru chimioprofilaxie în zonele cu rezistență ridicată.32 Strategia actuală utilizată pentru combaterea rezistenței la medicamentele antimalarice este utilizarea terapeutică a combinațiilor de medicamente. strategia a fost utilizată în trecut prin utilizarea combinațiilor fixe. OMS recomandă terapia combinată pe bază de artemisinină (ACT) ca tratament de primă linie pentru malaria falciparum necomplicată. Motivul este că combinația de medicamente reduce rezistența la medicamente și efectele secundare.33
ACT conține o componentă puternică de artemisinină care elimină rapid paraziții și un medicament cu acțiune prelungită care elimină paraziții reziduali și reduce rezistența la artemisinină. ACT recomandate de OMS sunt artesunat/amodiaquină, artemeter/benzfluorenol, artesunat/meflochină, artesunat/pirolidină/dihidroartemisinină. piperachină, artesunat/sulfadoxină/pirimetamina, artemeter/piperaquină și artemisinin/piperaquină/primachină. Clorochina plus primachină rămâne medicamentul de primă linie pentru eradicarea Plasmodium vivax. efecte şi este contraindicată la copii şi gravide34.
Meflochina, atovaquona/proguanilul sau doxiciclina sunt recomandate în regimurile de chimioprevenire pentru călătorii din zonele neendemice până la cele endemice.35 Se recomandă tratamentul preventiv intermitent în grupurile cu risc ridicat, inclusiv sulfadoxină/pirimetamina în timpul sarcinii și amodiachină/sulfadoxină-pirimetamină sezonieră. .36 Halofantrina nu este potrivită pentru uz terapeutic din cauza cardiotoxicității sale. Dapsona, mepalilina, amodiachina și sulfonamidele au fost retrase din utilizarea terapeutică din cauza efectelor lor secundare.36,37 Unele medicamente antimalarice binecunoscute și efectele lor secundare sunt enumerate în tabel. 1.
Medicamentele antimalarice disponibile în prezent se bazează pe diferențele în căile metabolice majore dintre speciile de Plasmodium și gazdele lor. Căile metabolice majore ale parazitului, inclusiv detoxifierea hemului, sinteza acizilor grași, sinteza acidului nucleic, sinteza acizilor grași și stresul oxidativ, sunt unele dintre noi. site-uri pentru proiectarea medicamentelor.38,39 Deși majoritatea medicamentelor antimalarice au fost utilizate de câțiva ani, utilizarea lor este în prezent limitată din cauza rezistenței la medicamente. Conform literaturii de specialitate, nu au fost găsite medicamente antimalarice care să inhibe țintele medicamentoase cunoscute.7,40 În În schimb, majoritatea medicamentelor antimalarice sunt descoperite în studii de model in vivo sau in vitro pe animale. Prin urmare, modul de acțiune al majorității medicamentelor antimalarice rămâne incert. În plus, mecanismele de rezistență la majoritatea medicamentelor antimalarice sunt neclare.39
Controlul malariei necesită strategii coordonate, cum ar fi controlul vectorilor, medicamente antimalarice eficiente și sigure și vaccinuri eficiente. Având în vedere mortalitatea și morbiditatea ridicată a malariei, urgențele și răspândirea rezistenței la medicamente, ineficiența medicamentelor antimalarice existente împotriva fazelor non-eritrocitare și sexuale. , identificarea de noi medicamente antimalarice prin înțelegerea căilor metabolice de bază ale malariei.Medicamentele împotriva malariei sunt cruciale.paraziți. Pentru a atinge acest obiectiv, cercetarea medicamentelor ar trebui să vizeze ținte noi, validate, pentru a izola noi compuși de plumb.39,41.
Există mai multe motive pentru necesitatea identificării de noi ținte metabolice. În primul rând, cu excepția atovaquonei și a medicamentelor derivate din artemisinină, majoritatea medicamentelor antimalarice nu sunt diverse din punct de vedere chimic, ceea ce poate duce la rezistență încrucișată. În al doilea rând, datorită varietății mari de ținte chimioterapeutice presupuse, multe nu au fost încă validate. Dacă sunt validate, ar putea produce niște compuși care sunt eficienți și siguri. Identificarea de noi ținte de medicamente și proiectarea de noi compuși care acționează asupra noilor ținte sunt utilizate pe scară largă în întreaga lume astăzi pentru a aborda probleme care decurg din apariția rezistenței la medicamentele existente.40,41 Prin urmare, studiul noii inhibitori specifici proteinei țintă ai Plasmodium a fost utilizat pentru identificarea țintei medicamentului. De la dezvăluirea genomului P. falciparum, mai multe ținte noi pentru medicamente intervenția au apărut. Aceste potențiale medicamente antimalarice vizează biosinteza metaboliților cheie, transportul membranar și sistemele de semnalizare și procesele de degradare a hemoglobinei.40,42.
Proteaza Plasmodium este o enzimă catalitică și reglatoare omniprezentă care joacă un rol cheie în supraviețuirea paraziților protozoari și a bolilor pe care le provoacă. Ea catalizează hidroliza legăturilor peptidice.43 Rolurile proteazelor în patogenia bolii malariei includ penetrarea celulelor/țesutului, imunitatea. evaziunea, activarea inflamației, invazia eritrocitelor, descompunerea hemoglobinei și a altor proteine, autofagie și dezvoltarea paraziților.44
Proteazele malariei (acid aspartic glutamic, cisteină, metal, serină și treonină) sunt ținte terapeutice promițătoare, deoarece perturbarea genei proteazei malariei inhibă degradarea hemoglobinei și a stadiului eritrocitar al parazitului.dezvoltare.45
Descompunerea eritrocitelor și invazia ulterioară a merozoiților necesită proteaze de malarie. O peptidă sintetică (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) inhibă proteaza cisteină schizont de Plasmodium falciparum Pf 68. Inhibă dezvoltarea eritrocitelor și a parazitului în invazie. sugerează că proteazele joacă un rol cheie în invazia de către parazit a celulelor roșii din sânge. Prin urmare, proteazele sunt o țintă promițătoare pentru dezvoltarea medicamentelor antimalarice.46
În vacuolele alimentare Plasmodium falciparum, au fost izolate mai multe proteaze aspartice (proteaze plasmatice I, II, III, IV) și proteaze cisteină (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3), utilizate pentru degradarea hemoglobinei, așa cum se arată. în figura 2.
Incubarea paraziților P. falciparum cultivați cu inhibitorii de protează leupeptin și E-64 a dus la acumularea globinei nedegradate. Leupeptina inhibă cisteina și unele serin proteaze, dar E-64 inhibă în mod specific cisteina proteaze.47,48 După incubare a paraziților cu inhibitor de aspartat protează pepstatina, globina nu s-a acumulat. Mai multe studii au arătat că inhibitorii cistatinei nu numai că inhibă degradarea globinei, ci și inhibă etapele timpurii ale descompunerii hemoglobinei, cum ar fi denaturarea hemoglobinei, eliberarea hemului din globină și producția de hem. .49 Aceste rezultate sugerează că cisteinoproteazele sunt necesare pentru stadiul inițial. Etape în degradarea hemoglobinei de către Plasmodium falciparum. Atât E-64, cât și pepstatina blochează sinergic dezvoltarea P. falciparum. Cu toate acestea, numai E-64 a blocat hidroliza globinei. 48,49 Mai mulți inhibitori de cisteină protează, cum ar fi fluorometil cetona și vinil sulfona, inhibă creșterea P. falciparum și degradarea hemoglobinei.Într-un model animal de malarie, fluorometil cetona inhibă activitatea proteazei P. vinckei și vindecă 80% din infecțiile cu malarie murină. Prin urmare, inhibitorii de protează sunt candidați promițători pentru medicamentele antimalarice. care blocheaza metabolismul si dezvoltarea parazitului.50
Proteazele serinelor sunt implicate în ruptura schizontului și reinvazia eritrocitelor în timpul ciclului de viață al Plasmodium falciparum. Poate fi blocată de mai mulți inhibitori ai serin proteazei și este cea mai bună alegere deoarece nu este disponibil niciun omolog al enzimei umane. Inhibitorul de protează LK3 izolat din Streptomyces sp.degradează serin proteaza malariei.51 Acidul maslinic este un triterpenoid pentaciclic natural care inhibă maturarea paraziților din stadiul inel până la stadiul schizont, terminând astfel eliberarea de merozoiți și invazia acestora. Statinele -2 și falcipain-3.52 și inhibarea proteazelor plasmatice de către inhibitorii pe bază de alofenostatină previn degradarea hemoglobinei și ucid paraziții. Sunt disponibili mai mulți blocanți ai cistein-proteazei, inclusiv epoxomicină, lactacistină, MG132, WEHI-842, WEHI-916 și WEHI-916, .
Fosfoinozitid lipid kinaze (PIK) sunt enzime omniprezente care fosforilează lipidele pentru a regla proliferarea, supraviețuirea, traficul și semnalizarea intracelulară. Cele mai studiate clase de PIK la 53 de paraziți sunt fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K) și fosfatidilinozitol (PI4K-kinaza). Inhibarea acestor enzime a fost identificată ca o țintă potențială pentru dezvoltarea medicamentelor antimalarice cu profiluri de activitate dorite pentru prevenirea, tratamentul și eliminarea malariei.54 UCT943, imidazopirazina (KAF156) și aminopiridinele sunt o nouă clasă de compuși antimalarici care vizează IP. (4)K și inhibă dezvoltarea intracelulară a mai multor specii de Plasmodium în fiecare stadiu al infecției gazdei. Prin urmare, țintirea (PI3K) și PI(4)K pot deschide noi căi bazate pe descoperirea de medicamente țintite pentru a identifica noi medicamente antimalarice. KAF156 este în prezent în studiile clinice de fază II.55,56 MMV048 este un compus cu activitate profilactică bună in vivo împotriva P. cynomolgi și potențial aeste un medicament care blochează transmiterea.MMV048 este în prezent în curs de studii clinice de fază IIa în Etiopia.11
Pentru o creștere rapidă a globulelor roșii infectate, speciile de Plasmodium necesită cantități suficiente de substraturi pentru a facilita metabolismul lor viguros. Astfel, paraziții pregătesc eritrocitele gazdă prin inducerea de transportatori specializați care diferă semnificativ de transportorii celulei gazdă în absorbția și îndepărtarea metaboliților. Prin urmare, transportatorii ca proteinele și canalele purtătoare sunt ținte potențiale datorită rolurilor lor importante în transportul metaboliților, electroliților și nutrienților.57 Acestea sunt canalul anionic de suprafață Plasmodium (PSAC) și membrana vacuolară parazită (PVM), care oferă o cale de difuzie continuă pentru nutrienți. în parazitul intracelular.58
PSAC este ținta cea mai promițătoare, deoarece se găsește în diferite tipuri de nutrienți (hipoxantină, cisteină, glutamină, glutamat, izoleucină, metionină, prolină, tirozină, acid pantotenic și colină) pentru a dobândi roluri cheie în paraziții intracelulari. PSAC-urile nu au o omologie clară. la genele cunoscute ale canalului gazdă.58,59 Floridizin, dantrolen, furosemid și niflunomida sunt blocanți puternici ai transportorului de anioni. Medicamente precum gliburida, meglitinida și tolbutamida inhibă influxul de colină în globulele roșii infectate cu paraziți.60,61.
Forma sanguină a Plasmodium falciparum se bazează aproape în întregime pe glicoliză pentru producerea de energie, fără stocare de energie;se bazează pe absorbția constantă a glucozei. Parazitul transformă piruvatul în lactat pentru a produce ATP, care este necesar pentru replicarea în interiorul celulelor roșii din sânge.62 Glucoza este mai întâi transportată în eritrocitele parazitate printr-o combinație a transportorului de glucoză al celulei gazdă, GLUT1, în membrana eritrocitară și o „nouă cale de permeație” indusă de paraziți.63 Glucoza este transportată în paraziți de către transportorul de hexoză Plasmodium falciparum (PFHT). PFHT are unele caracteristici tipice de transportor de zahăr. GLUT1 este selectiv pentru D-glucoză, în timp ce PFHT poate transporta D-glucoză și D-fructoză. Astfel, diferențele dintre interacțiunile GLUT1 și PFHT cu substraturile sugerează că inhibarea selectivă a PFHT este o nouă țintă promițătoare pentru dezvoltarea de noi medicamente antimalarice.64 Un derivat de O-3-hexoză cu lanț lung (compus 3361) inhibă absorbția de glucoză și fructoză de către PFHT, dar nu inhibă transportul hexozei de către principalii transportatori de glucoză și fructoză de la mamifere (GLUT1 și 5). Compusul 3361 a inhibat, de asemenea, absorbția de glucoză de către P. vivax al PFHT. În studiile anterioare, compusul 3361 a ucis P. falciparum în cultură și a redus reproducerea P. berghei la modelele de șoarece.65
Gruparea sanguină Plasmodium depinde în mare măsură de glicoliza anaerobă pentru creștere și dezvoltare.60 Globulele roșii infectate cu paraziți absorb glucoza de 100 de ori mai repede decât celulele roșii din sânge neinfectate. Parazitul metabolizează glucoza prin glicoliză în lactat, care este exportat de la parazit prin lactat: un mecanism simportor de H+ în mediul extern.66 Exportul de lactat și absorbția de glucoză sunt critice pentru menținerea cerințelor energetice, pH-ul intracelular și stabilitatea osmotică a parazitului.Inhibarea sistemului lactat:H+ este o nouă țintă promițătoare pentru dezvoltarea de noi medicamente. Câțiva compuși, cum ar fi MMV007839 și MMV000972, ucid paraziții asexuați P. falciparum din stadiul sanguin prin inhibarea transportorului lactat:H+.67
Ca și alte tipuri de celule, celulele roșii din sânge mențin niveluri interne scăzute de Na+. Cu toate acestea, paraziții cresc permeabilitatea membranei eritrocitare și facilitează intrarea Na+, ducând la creșterea concentrației de Na+ citoplasmatic în eritrocitar până la nivelul mediului extracelular. Astfel, paraziții se găsesc în medii ridicate de Na+ și trebuie să expulzeze ionii de Na+ din membrana lor plasmatică pentru a menține niveluri citoplasmatice scăzute de Na+ pentru a supraviețui în ciuda prezenței lor în situsurile intracelulare. În acest caz, influxul de Na+ către parazit este reglat prin utilizarea ATPazei de tip P. transportor (PfATP4), care acționează ca mecanism primar al pompei de eflux de Na+ al parazitului, așa cum se arată în Figura 3.68, inhibând acest transportor. Va duce la o creștere a cantității de Na+ din interiorul parazitului, ceea ce va duce în cele din urmă la moartea parazitul malariei. Câțiva compuși, inclusiv sipagamina în faza 2, (+)-SJ733 în faza 1 și KAE609 în faza 2, au un mecanism de acțiune care vizează PfATP4.67,69
Figura 3. Mecanismul propus de PfATP4 indus de parazit și H+-ATPazei de tip V în moartea eritrocitelor infectate după inhibarea cipargaminei.
Speciile Plasmodium își controlează nivelurile de Na+ utilizând transportorul ATPazei de tip P. De asemenea, importă H+ printr-o cale similară. Pentru a regla concentrația crescândă de H+ și pentru a menține un pH intracelular de 7,3, parazitul malariei folosește un transportor complementar de ATPază de tip V pentru a expulza H+.Dezvoltarea unui nou medicament este un obiectiv promițător.MMV253 inhibă ATPaza H+ de tip V ca mecanism de acțiune prin selecția mutațiilor și secvențierea întregului genom.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) este o proteină a canalului de acvaglicerol care facilitează mișcarea apei și a glicerinei în celulele mamiferelor. AQP3 este indusă în hepatocitele umane ca răspuns la infecția cu paraziți și are un rol important în replicarea paraziților. AQP3 oferă acces la glicerol în P .berghei și facilitează replicarea parazitului în stadiul eritrocitar asexuat.72 Depleția genetică a AQP3 a suprimat semnificativ sarcina parazitului în stadiul hepatic al P. berghei. În plus, tratamentul cu inhibitorul AQP3 auphen a redus sarcina parazitemiei P. berghei în hepatocite și P. falciparum parazitemie în eritrocite, sugerând că proteinele gazdă joacă roluri critice în diferite stadii de viață ale parazitului .73 Cel mai intrigant, întreruperea AQP3 la șoarecii genetici nu este letală, sugerând că proteina gazdă are o potențială nouă țintă terapeutică. înțelegerea proceselor hepatice gazdă afectate de infecția cu Plasmodium și evidențiază potențialul acestor procesează ca viitoare medicamente antimalarice.71,72
Fosfolipidele joacă un rol cheie în ciclul de viață intra-eritrocitar al Plasmodium falciparum, atât ca componente structurale ale membranelor, cât și ca molecule reglatoare care reglează activitățile diferitelor enzime. Aceste molecule sunt esențiale pentru reproducerea paraziților în interiorul globulelor roșii. După invazia eritrocitară, nivelurile de fosfolipide cresc, dintre care fosfatidilcolina este lipidele majore din componentele membranei celulare. Paraziții sintetizează fosfatidilcolina de novo folosind colina ca precursor. Această cale de novo este critică pentru creșterea și supraviețuirea paraziților. Inhibă transportul colinei în paraziți și inhibă fosfatidilcolina, biozinteza ducând la moartea parazitului.74 Albitiazolium, un medicament care a intrat în studiile de fază II, funcționează în primul rând prin inhibarea transportului de colină în parazit. Albitiazolium se acumulează de până la 1000 de ori în Plasmodium și inhibă creșterea paraziților fără recidivă. În special, o singură injecție a vindecat pnivele de arasitemie.75,76
Fosfocolin-citidiltransferaza este etapa de limitare a vitezei în biosinteza de novo a fosfatidilcolinei.77 Compusul dicuaternar de amoniu G25 și compusul dicationic T3 inhibă sinteza fosfatidilcolinei la paraziți. G25 este de 1000 de ori mai puțin toxic. compuși în descoperirea și dezvoltarea medicamentelor antimalarice.78,79
Un pas cheie în răspândirea speciilor Plasmodium la gazdele umane este diviziunea extinsă și rapidă a ADN-ului parazit, care depinde de disponibilitatea metaboliților esențiali, cum ar fi pirimidinele. În Plasmodium, nucleotidele pirimidinice joacă un rol critic în sinteza ADN-ului, fosfolipidelor și glicoproteine. Sinteza nucleotidelor urmează două căi principale: calea de salvare și calea de novo. Dihidroorotat dehidrogenaza (DHODH) este o enzimă importantă care catalizează oxidarea dihidroorotatului în orotat, etapa limitatoare a vitezei în sinteza de novo pirimidină. Prin urmare, DHODH reprezintă o țintă potențial promițătoare pentru dezvoltarea medicamentelor antimalarice.80 Celulele umane dobândesc pirimidine prin salvarea pirimidinelor deja formate sau prin sinteza de novo. Dacă calea de biosinteză de novo este inhibată, celula se va baza pe calea de salvare și celula nu va muri. Cu toate acestea, inhibarea biosintezei de novo a pirimidinei la paraziți duce la moartea acestor celule, deoareceParazitul malariei nu are o cale de salvare a pirimidinei, ceea ce face parazitul vulnerabil la inhibarea de către DHODH.81 DSM190 și DSM265 sunt inhibitori selectivi ai parazitului enzimei DHODH, care se află în prezent în faza 2 a studiilor clinice. P218 este un inhibitor DHODH eficient împotriva tuturor pirimetamina- tulpini rezistente în prezent în faza 1. KAF156 (Ganaplacid) se află în prezent într-un studiu clinic de fază 2b cu fenilfluorenol.82
Izoprenoizii sunt necesari pentru modificarea post-translațională a lipidelor proteinelor și replicarea asexuată a Plasmodium falciparum. Izoprenoizii sunt sintetizați din precursorul de cinci atomi de carbon izopentil difosfat (IPP) sau izomerul acestuia, dimetilalil difosfat (DMAPP), printr-una dintre cele două căi independente. și calea 2C-metil-D-eritritol 4-fosfat (MEP). În majoritatea microorganismelor, aceste două căi se exclud reciproc. Bacteriile și Plasmodium falciparum sunt complet dependente de calea MEP, în timp ce oamenii nu sunt. Prin urmare, enzimele din Calea MEP este explorată ca potențiale noi ținte terapeutice. Plasmodium falciparum 1-deoxi-xilulose-5-fosfat reductoizomeraza (pfDxr) catalizează etapa de limitare a vitezei în calea MEP, făcând din această enzimă parazită o țintă promițătoare pentru dezvoltarea de noi medicamente antimalarice .83,84 Inhibitorii PfDXR inhibă Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum crește și este netoxic pentru celulele umane. PfDXR este o nouă țintă potențială îndezvoltarea de medicamente antimalarice.83 Fosmidomicină, MMV019313 și MMV008138 inhibă DOXP reductoizomeraza, o enzimă cheie a căii DOXP care este absentă la om. Deoarece inhibarea prenilării proteinelor în Plasmodium perturbă creșterea paraziților asexuați, aceasta este o țintă potențială antimalarică.85
Proteinele prenilate joacă un rol crucial într-o varietate de procese celulare, inclusiv traficul veziculelor, transducția semnalului, reglarea replicării ADN-ului și diviziunea celulară. Această modificare post-translațională facilitează legarea proteinelor intracelulare de membrane și facilitează interacțiunile proteină-proteină. Farnesiltransferaza catalizează transferul grupării farnesil, o unitate lipidică izoprenoidă cu 15 atomi de carbon, de la farnesil pirofosfat la capătul C-terminal al proteinelor care conțin motivul CaaX. Farnesiltransferaza este o nouă țintă promițătoare pentru dezvoltarea medicamentelor antimalarice deoarece inhibarea sa ucide parazitul.86
Anterior, evoluția rezistenței la paraziți de către inhibitorul farnesiltransferazei BMS-388.891 tetrahidrochinolina a arătat mutații în proteina domeniului de legare a substratului peptidic. La selectarea unei alte tetrahidrochinoline cu BMS-339.941, a fost găsită o mutație în pirofosfatul de legare a farnesilului. .Într-un alt studiu, s-au găsit mutații în subunitatea farnesiltransferazei beta a unei tulpini rezistente la MMV019066 de P. falciparum. Studiile de modelare au arătat că mutația distorsionează locul de interacțiune cheie al moleculei mici cu locul activ de farnesilare, rezultând rezistență la medicament. .87
Unul dintre obiectivele promițătoare pentru dezvoltarea de noi medicamente este blocarea ribozomului P. falciparum, precum și a altor părți ale mașinii de traducere responsabile de sinteza proteinelor. Speciile Plasmodium au trei genomi: nucleu, mitocondrii și acroplaste (din cloroplaste reziduale). Toți genomii necesită mașini de translație pentru a funcționa. Inhibitorii sintezei proteinelor au succes clinic semnificativ ca antibiotice eficiente. Doxiciclina, clindamicina și azitromicina au utilitate terapeutică antimalarică deoarece inhibă ribozomii din mitocondriile paraziților și aplastoplaste, făcând aceste organele inoperante.88 Interesant este că Ribozomul P. falciparum ocupă o cale de mijloc evolutivă între procariote și eucariote, deosebindu-l în mod semnificativ de ribozomul uman și oferind astfel o nouă țintă promițătoare. Plasmodium falciparum factor de alungire 2 (pfEF2) este o componentă a ribozomului care catalizează translocarea dependentă de GTP a ribozomilor de-a lungul messîngerează ARN-ul și este esențial pentru sinteza proteinelor la eucariote. PfEF2 a fost izolat ca o nouă țintă pentru dezvoltarea medicamentelor antimalarice.87,89
Inhibarea sintezei proteinelor Luați în considerare descoperirea sordarinei, un produs natural care blochează selectiv sinteza proteinelor fungice prin inhibarea factorului de alungire eucariotic al drojdiei 2. În mod similar, M5717 (fost DDD107498), un inhibitor selectiv al PfEF2 care interacționează cu ribozomii 80S, este în prezent în fază. 1, care validează potențialul PfEF2 ca țintă eficientă pentru medicamentele antimalarice.88,90.
Principalele caracteristici ale malariei severe sunt sechestrarea eritrocitelor infectate cu paraziți, inflamația și blocarea microvasculaturii. Plasmodium falciparum folosește sulfatul de heparan deoarece se atașează de endoteliu și alte celule sanguine, provocând obstrucția fluxului sanguin. Inhibarea acestor celule anormale și patogen. -interacţiunile medicamentoase restabileşte fluxul sanguin blocat şi afectează creşterea paraziţilor.91
Mai multe studii au arătat că sevuparina, o polizaharidă anti-aderență făcută din heparină, are efecte antitrombinei. Sevuparina inhibă invazia merozoiților în eritrocite, legarea eritrocitelor infectate de eritrocitele neinfectate și infectate și legarea de celulele vasculare, endoteliurne și vasculare. la structura extracelulară N-terminală de legare a heparan sulfatului a proteinei 1 din membrană eritrocitară de Plasmodium falciparum, domeniul 1α (DBL1α) asemănător cu legarea Duffy, și se consideră că este un factor important în sechestrarea eritrocitelor infectate.92,93 Unele tabel 2 sunt rezumate. studii clinice în diferite etape.
Ora postării: 24-mar-2022