نئی ملیریل ادویات کی تحقیق اور ترقی میں نئی ​​پیش رفت

جاوا اسکرپٹ فی الحال آپ کے براؤزر میں غیر فعال ہے۔ جاوا اسکرپٹ کے غیر فعال ہونے پر اس ویب سائٹ کی کچھ خصوصیات کام نہیں کریں گی۔
اپنی مخصوص تفصیلات اور دلچسپی کی مخصوص دوائی کے ساتھ رجسٹر کریں اور ہم اپنے وسیع ڈیٹا بیس میں مضامین کے ساتھ آپ کی فراہم کردہ معلومات سے میل کریں گے اور فوری طور پر آپ کو پی ڈی ایف کاپی ای میل کریں گے۔
Tafere Mulaw Belete ڈیپارٹمنٹ آف فارماکولوجی، فیکلٹی آف میڈیسن اینڈ ہیلتھ سائنسز، گونڈر یونیورسٹی، گونڈر، ایتھوپیا خط و کتابت: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] خلاصہ: ملیریا ایک بڑا عالمی صحت کا مسئلہ ہے جس کی وجہ سے ہر سال بڑی تعداد میں اموات ہوتی ہیں اور اموات میں اضافہ ہوتا ہے۔ .علاج کے اختیارات قلیل ہیں اور مزاحم پرجیوی تناؤ کے ظہور کی وجہ سے بہت زیادہ چیلنج ہیں، جو ملیریا کے کنٹرول میں ایک اہم رکاوٹ ہیں۔ صحت عامہ کی ممکنہ ہنگامی صورتحال کو روکنے کے لیے، ایک خوراک کی تھراپی کے ساتھ نئی ملیریا سے بچاؤ والی دوائیں، وسیع علاج کی صلاحیت، اور عمل کے نئے میکانزم۔ فوری طور پر ضرورت ہے۔ انسداد ملیریا دوائیوں کی نشوونما مختلف طریقوں کی پیروی کر سکتی ہے، جس میں موجودہ ادویات میں ترمیم سے لے کر نئے اہداف کو نشانہ بنانے والی نئی دوائیوں کے ڈیزائن تک شامل ہیں۔ پرجیوی حیاتیات میں جدید ترقی اور مختلف جینومک ٹیکنالوجیز کی دستیابی نئے اہداف کی ایک وسیع رینج فراہم کرتی ہے۔ نئے علاج کی ترقی کے لیے۔ کئی امید افزا ہدفحالیہ برسوں میں منشیات کی مداخلت کے لیے ایٹس کا انکشاف ہوا ہے۔ اس لیے، اس جائزے میں ملیریا کے خلاف نئی ادویات کی دریافت اور ترقی میں جدید ترین سائنسی اور تکنیکی پیشرفت پر توجہ مرکوز کی گئی ہے۔ اب تک جن سب سے دلچسپ اینٹی ملیریل ٹارگٹ پروٹینز کا مطالعہ کیا گیا ہے ان میں پروٹیز، پروٹین کنیز، پلازموڈیم شوگر شامل ہیں۔ ٹرانسپورٹر انحیبیٹرز، ایکواپورین 3 انحیبیٹرز، کولین ٹرانسپورٹ انحیبیٹرز، ڈائی ہائیڈروروٹیٹ ڈیہائیڈروجنیز انحیبیٹرز، پینٹاڈین بائیو سنتھیسس انحیبیٹرز، فارنیسیلٹرانسفریز انابیٹرز اور لیپڈ میٹابولزم اور ڈی این اے ریپلیکشن میں شامل انزائمز۔ یہ جائزہ خلاصہ کرتا ہے کہ منشیات کے نئے ٹارگٹ کلرز کے لیے ان کے ٹارگٹ کلرز اور ڈی این اے کی نشوونما کے لیے۔ ، نئے اہداف، ملیریا کے خلاف ادویات، عمل کا طریقہ، ملیریا پرجیوی
ملیریا ایک تباہ کن پرجیوی متعدی بیماری ہے، خاص طور پر سب صحارا افریقہ، ایشیا کے کچھ حصوں اور جنوبی امریکہ میں۔ متعدد کوششوں کے باوجود، آج یہ حاملہ خواتین اور بچوں میں بیماری اور اموات کی سب سے بڑی وجوہات میں سے ایک ہے۔ عالمی صحت کے مطابق آرگنائزیشن (WHO) کی 2018 کی رپورٹ کے مطابق عالمی سطح پر ملیریا کے 228 ملین کیسز اور 405,000 اموات ہوئیں۔ دنیا کی تقریباً نصف آبادی ملیریا کے خطرے سے دوچار ہے، جن میں سے زیادہ تر کیسز (93%) اور اموات (94%) افریقہ میں ہوتی ہیں۔ 125 ملین حاملہ خواتین کو ہر سال ملیریا کا خطرہ ہوتا ہے، اور 5 سال سے کم عمر کے 272,000 بچے ملیریا سے مر جاتے ہیں۔ پلاسموڈیم جو انسانوں میں ملیریا کا سبب بنتا ہے وہ ہیں P. vivax، P. Knowlesi، P. ovale، P. ملیریا اور P. falciparum۔ ان میں سے، Plasmodium falciparum Plasmodium کی سب سے زیادہ مہلک اور مروجہ انواع ہے۔
ایک موثر ویکسین کی عدم موجودگی میں، ملیریا کے مرض سے نمٹنے اور اس سے بچاؤ کا واحد طریقہ ملیریا سے بچاؤ کا واحد طریقہ رہ گیا ہے۔ متعدد مطالعات سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ زیادہ تر ملیریا سے بچاؤ والی دوائیوں کی افادیت کو ہنگامی صورت حال میں منشیات کے خلاف مزاحمت کرنے والی پلازموڈیم spp. تقریباً تمام دستیاب اینٹی ملیریل دوائیوں کے ساتھ اطلاع دی گئی ہے، جو موجودہ توثیق شدہ اہداف کے خلاف نئی ملیریل دوائیوں کی نشوونما کو تقویت دیتی ہے اور ٹرانسمیشن کے گیمٹوفیٹک مرحلے کی تلاش بھی erythrocytes کے اندر غیر جنسی پھیلاؤ پر کام کر سکتی ہے، خاص طور پر مزاحم پرجیوی پرجاتیوں میں۔6 کئی خامروں، آئن چینلز، ٹرانسپورٹرز، تعامل کرنے والے مالیکیولز سرخ خون کے خلیے (RBC) کے حملے، اور پرجیوی آکسیڈیٹیو تناؤ، لپڈ میٹابولزم، اور ہیموگلوبن کے انحطاط کے لیے ذمہ دار مالیکیولز تیزی سے تبدیل ہونے والی ملیریا کے خلاف نئی اینٹی ملیریل دوائیوں کی ترقی کی کلید ہیں۔
ملیریا کے خلاف نئی دوائیوں کی صلاحیت کا اندازہ کئی تقاضوں سے کیا جاتا ہے: عمل کا ایک نیا طریقہ، موجودہ اینٹی ملیریل دوائیوں کے خلاف کوئی مزاحمت نہیں، واحد خوراک کا علاج، غیر جنسی خون کے مرحلے اور ٹرانسمیشن کے لیے ذمہ دار گیمٹوسائٹس دونوں کے خلاف افادیت۔ ملیریا سے بچنے والی دوائیں انفیکشن (کیمو پروٹیکٹینٹس) کو روکنے اور P. vivax hypnotics (اینٹی ریلیپس ایجنٹ) کے جگر کو صاف کرنے میں افادیت رکھتی ہیں۔
روایتی ادویات کی دریافت ملیریا سے لڑنے کے لیے ملیریا سے لڑنے والی نئی دوا کی شناخت کے لیے متعدد طریقوں پر عمل کرتی ہے۔ یہ موجودہ دوائیوں کے طریقہ کار اور فارمولیشنوں کو بہتر بنانا، موجودہ اینٹی ملیریل دوائیوں میں ترمیم، قدرتی مصنوعات کی اسکریننگ، مزاحمت کو ریورس کرنے والے ایجنٹوں کو الگ کرنا، مرکب کیموتھراپی کے طریقوں کا استعمال، اور دوائیوں کو تیار کرنا شامل ہیں۔ دوسرے استعمال کے لیے۔8,9
منشیات کی دریافت کے روایتی طریقوں کے علاوہ جو نئی اینٹی ملیریل دوائیوں کی شناخت کے لیے استعمال ہوتے ہیں، پلاسموڈیم سیل بائیولوجی اور جینوم کا علم منشیات کے خلاف مزاحمت کے میکانزم کو بے نقاب کرنے کے لیے ایک طاقتور ٹول ثابت ہوا ہے، اور اس میں اینٹی ملیریل اور اینٹی ملیریل سرگرمی کے ساتھ ادویات کو ڈیزائن کرنے کی صلاحیت ہے۔نئی دوائیوں کے لیے زبردست صلاحیت۔ ملیریا کی منتقلی میں رکاوٹ کا ایک بار اور ہمیشہ کے لیے لڑنا۔ 10 پلاسموڈیم فالسیپیرم کی جینیاتی جانچ نے 2680 جینز کی نشاندہی کی جو غیر جنسی خون کے مرحلے کی نشوونما کے لیے اہم ہیں، اس طرح کلیدی سیلولر عمل کی نشاندہی کی گئی ہے جو نئی دوائیں تیار کرنے کے لیے اہم ہیں۔ 10,11 نئی ادویات کو چاہیے کہ: (i) منشیات کے خلاف مزاحمت کو دور کریں، (ii) تیزی سے کام کریں، (iii) محفوظ رہیں، خاص طور پر بچوں اور حاملہ خواتین میں، اور (iv) ملیریا کا ایک ہی خوراک میں علاج کریں۔ یہ تمام خصوصیات۔ اس جائزے کا مقصد ملیریا کے طفیلیوں کے علاج کے لیے نئے اہداف کا اندازہ لگانا ہے، جن کا مطالعہ کئی کمپنیاں کر رہی ہیں، تاکہ قارئین کو پچھلے کام سے آگاہ کیا جا سکے۔
فی الحال، زیادہ تر ملیریا سے بچاؤ کی دوائیں ملیریا کے انفیکشن کے غیر جنسی مرحلے کو نشانہ بناتی ہیں جو علامتی بیماری کا سبب بنتی ہیں۔ پری اریتھروسائٹک (جگر) کا مرحلہ غیر کشش رہتا ہے کیونکہ کوئی طبی علامات پیدا نہیں ہوتی ہیں۔ اینٹی ملیریل دوائیں کافی حد تک منتخب ہونے کی نمائش کرتی ہیں (شکل 1) ملیریا کا علاج جس کی بنیاد پر ہوتا ہے۔ قدرتی مصنوعات، نیم مصنوعی اور مصنوعی مرکبات 1940 کی دہائی سے تیار ہوئے۔13 موجودہ اینٹی ملیریل دوائیں تین وسیع اقسام میں آتی ہیں: کوئنولین ڈیریویٹوز، اینٹی فولیٹس اور آرٹیمیسینن مشتق۔ ابھی تک کوئی ایک بھی ایسی دوا دریافت یا تیار نہیں کی گئی جو تمام پرجیویوں کو ختم کر سکے۔ اس لیے، ملیریا کے انفیکشن کے خلاف موثر ہونے کے لیے، دوائیوں کے امتزاج اکثر ایک ساتھ استعمال کیے جاتے ہیں۔ ملیریا کے علاج کے لیے کوئنولین سب سے زیادہ استعمال ہونے والی ملیریا کے خلاف استعمال ہونے والی دوا ہے۔ کوئینائن، سنکونا کے درخت کی چھال سے الگ تھلگ ایک الکلائڈ، پہلی اینٹی ملیریل دوا تھی۔ 17 ویں صدی میں بیماری کے علاج کے لیے۔ 1800 کے وسط سے 1940 کی دہائی تک، quiنائن ملیریا کا معیاری علاج تھا۔14 زہریلے پن کے علاوہ، P. فالسیپیرم کے منشیات کے خلاف مزاحم تناؤ کے ظہور نے کوئین کے علاج کے استعمال کو محدود کر دیا ہے۔ تاہم، کوئینین اب بھی شدید ملیریا کے علاج کے لیے استعمال کیا جاتا ہے، اکثر اس کے ساتھ مل کر۔ علاج کے وقت کو کم کرنے اور ضمنی اثرات کو کم کرنے کے لیے دوسری دوا۔15,16
شکل 1 انسانوں میں پلازموڈیم کا لائف سائیکل۔ پرجیویوں کے مراحل اور شکلیں جن میں مختلف قسم کی اینٹی ملیریل دوائیں کام کرتی ہیں۔
1925 میں، جرمن محققین نے میتھیلین بلیو میں ترمیم کر کے پہلی مصنوعی ملیریا سے بچاؤ کی دوا، پاماکین دریافت کی۔ Pamaquin کی محدود افادیت اور زہریلا پن ہے اور اسے ملیریا کے علاج کے لیے استعمال نہیں کیا جا سکتا۔ لیکن پاماکین ملیریا کے خلاف بہتر ادویات تیار کرنے کے لیے لیڈ مرکبات فراہم کرتا ہے۔ دوسری جنگ عظیم کے دوران ملیریا کے علاج کے لیے استعمال ہونے والی میتھیلین بلیو سے مشتق
کلوروکوئن دوسری جنگ عظیم کے دوران ملیریا کے علاج کے لیے تیار کی گئی تھی۔ کلوروکوئن اپنی افادیت، حفاظت اور کم لاگت کی وجہ سے ملیریا کے علاج کے لیے انتخاب کی دوا ہے۔ لیکن اس کا غیر معقول استعمال جلد ہی کلوروکوئن کے خلاف مزاحمت کرنے والی P. falciparum کی نسلوں کے ظہور کا باعث بنا۔ 18 Primaquine کو hypnosis کی وجہ سے پلاسموڈیم وائیویکس کے دوبارہ لگنے والے علاج کے لیے علاج کے طور پر استعمال کیا جاتا ہے۔ پریماکائن پلاسموڈیم فالسیپیرم کے خلاف طاقتور گیمیٹیکڈل ہے۔ پریماکائن گلوکوز-6-فاسفیٹ ڈیہائیڈروجنیز کے مریضوں میں ہیمولٹک انیمیا کا سبب بنتی ہے۔ -P. روزانہ کی سرگرمی.19
نئی کوئنولین ڈیریویٹوز کی ترکیب کی گئی، جس کے نتیجے میں نئی ​​دوائیں جیسے پائپراکوئن اور اموڈیاکائن پیدا ہوئیں۔ کلوروکوئن کے خلاف مزاحمت کے ابھرنے کے بعد، اموڈیاکائن، کلوروکوئن کے فینائل کے متبادل اینالاگ، نے کلوروکوئن کے خلاف بہترین افادیت ظاہر کی ہے۔ چین میں 1970 میں ملیریا سے بچاؤ کی بنیادی دوا تیار کی گئی۔ یہ P. falciparum، P. vivax، P. ملیریا اور P. ovale کے منشیات کے خلاف مزاحم ہے۔ Pyronadrine اب artesunate کے ساتھ ACT کے طور پر دستیاب ہے، جس نے سب کے خلاف بہترین افادیت ظاہر کی ہے۔ malaria parasites.21 Mefloquine کو 1980 کی دہائی کے وسط میں تیار کیا گیا تھا اور فی الحال تمام پرجاتیوں کی وجہ سے ہونے والے ملیریا کے کیموپریوینشن کے لیے تجویز کیا جاتا ہے، بشمول کلوروکین مزاحم تناؤ۔ تاہم، اس کا استعمال کچھ ضمنی اثرات اور منشیات کے خلاف مزاحمت سے منسلک ہے۔ بنیادی طور پر پرجیوی کے خون کے مرحلے پر کام کرتے ہیں، لیکن کچھ اینٹی ملیریل دوائیں جگر کے مرحلے پر کام کرتی ہیں۔پرجیوی کے فوڈ ویکیولز میں ہیم کے ساتھ۔ اس لیے، ہیم پولیمرائزیشن کو بلاک کر دیا جاتا ہے۔ اس کے نتیجے میں، ہیموگلوبن کے ٹوٹنے کے دوران خارج ہونے والا ہیم زہریلے سطح پر جمع ہو جاتا ہے، جس سے پرجیوی زہریلے فضلے سے ہلاک ہو جاتا ہے۔
اینٹی فولیٹس ملیریا سے بچاؤ والی دوائیں ہیں جو فولک ایسڈ کی ترکیب کو روکتی ہیں، جو نیوکلیوٹائڈز اور امینو ایسڈز کی ترکیب کے لیے ضروری ہے۔ اینٹی فولیٹس اریتھروسائٹس اور ہیپاٹوسائٹس میں شیزونٹ مرحلے کے دوران پلازموڈیم پرجاتیوں کی جوہری تقسیم کو روکتے ہیں۔ سلفاڈوکسین کی ساخت پیرا امینو ایسڈ کی طرح ہوتی ہے۔ (PABA)، فولک ایسڈ کا ایک جزو۔ یہ ڈائی ہائیڈرو فولیٹ سنتھیس کو روک کر ڈائی ہائیڈرو فولیٹ ترکیب کو روکتا ہے، جو نیوکلک ایسڈ بائیو سنتھیسس میں ایک کلیدی انزائم ہے۔
Pyrimethamine اور proguanil schizont antimalarial دوائیں ہیں جو Plasmodium species کی غیر جنسی شکل پر کام کرتی ہیں۔ یہ دوائیں انزائم dihydrofolate reductase (DHFR) کو روکتی ہیں، جو dihydrofolate کو tetrahydrofolate میں کمی کو روکتی ہیں، جو ambisinocle acids کے لیے ضروری ہے۔ پروگوانیل ایک پروڈرگ ہے جو سائکلک guanidine میں میٹابولائز کیا جاتا ہے۔ پروگوانیل ملیریا کے علاج میں استعمال ہونے والی پہلی اینٹی فولیٹ دوا تھی۔ وجہ یہ ہے کہ یہ خون کے سرخ خلیات کو خون کے دھارے میں داخل ہونے کے دوران پرجیوی ان پر حملہ کرنے سے پہلے تباہ کر دیتی ہے۔ اس کے علاوہ، پروگوانیل ایک محفوظ دوا ہے۔ ڈرگ۔ پیری میتھامین بنیادی طور پر دیگر تیز رفتار کام کرنے والی دوائیوں کے ساتھ استعمال ہوتی ہے۔ تاہم، منشیات کے خلاف مزاحمت کی وجہ سے اس کا استعمال کم ہوا ہے۔ 24,25
ایٹوواکون پہلی منظور شدہ اینٹی ملیریل دوا ہے جو پلازموڈیم پرجیوی کے مائٹوکونڈریا کو نشانہ بناتی ہے۔ ایٹوواکون الیکٹران کی نقل و حمل کو یوبیکوئن اینالاگ کے طور پر کام کر کے سائٹوکوم بی سی 1 کمپلیکس کے سائٹوکوم بی حصے کو روکتا ہے۔ اور بچے۔ Atovaquone میزبان اور مچھر کے پرجیوی کے جنسی مرحلے کے خلاف موثر ہے۔ اس طرح، یہ مچھروں سے انسانوں میں ملیریا کی منتقلی کو روکتا ہے۔ proguanil کے ساتھ ایک مقررہ امتزاج تجارتی نام Malarone.24,26 کے تحت تیار کیا گیا ہے۔
Artemisinin 1972 میں Artemisia annua سے نکالا گیا تھا۔ Artemisinin اور اس کے مشتقات بشمول artemether، dihydroartemisinin، artemether اور artesunate میں وسیع سپیکٹرم سرگرمی ہوتی ہے۔ Artemisinin خون کے سرخ خلیوں کے اندر تمام پرجیوی مراحل کو روکتا ہے، خاص طور پر ان کی نشوونما کے ابتدائی مرحلے میں۔ انسانوں سے مچھروں تک گیمٹوسائٹس کا۔ 27 آرٹیمیسینین اور اس کے مشتق کلوروکین اور میفلوکائن مزاحم تناؤ کے خلاف موثر ہیں۔ یہ تمام پلازموڈیم پرجاتیوں کے خلاف محفوظ، موثر اور تیزی سے کام کرنے والے خون کے شیزونٹس ہیں۔ تاہم، آرٹیمیسینن نے جگر کی خرابی کو صاف نہیں کیا۔ پیراسائٹ۔ ان دوائیوں کی آدھی زندگی اور ناقص حیاتیاتی دستیابی ہوتی ہے، جس کی وجہ سے منشیات کے خلاف مزاحمت ہوتی ہے، اور انہیں مونوتھراپی کے طور پر غیر موثر بنا دیا جاتا ہے۔ اس لیے، آرٹیمیسینن ڈیریویٹوز کو دیگر اینٹی ملیریل ادویات کے ساتھ ملا کر تجویز کیا جاتا ہے۔
آرٹیمیسینن کا ملیریا مخالف اثر آزاد ریڈیکلز کی نسل کی وجہ سے ہو سکتا ہے جس کے نتیجے میں پرجیوی فوڈ ویسکلز میں آرٹیمیسینین اینڈوپرو آکسائیڈ پلوں کے ٹوٹنے سے پیدا ہوتا ہے، اس طرح پرجیوی کیلشیم اے ٹی پیز اور پروٹیزوم کو روکتا ہے۔ جب خوراک کی موجودگی میں انتظام کیا جاتا ہے تو دوگنا ہوجاتا ہے۔ ایک بار نظامی گردش میں، آرٹی میتھر کو آنتوں اور جگر میں ڈائی ہائیڈروآرٹیمیسینن میں ہائیڈولائز کیا جاتا ہے۔
آرٹیسونیٹ ایک نیم مصنوعی ماخوذ ہے جس کی وجہ اس کے تیز رفتار انسداد ملیریا اثر، منشیات کی اہم مزاحمت کی کمی اور پانی میں حل پذیری کی کمی ہے۔ شدید ملیریا کے لیے پہلی لائن کی دوا کے طور پر تجویز کردہ۔
ٹیٹراسائکلائنز اور میکولائڈز سست عمل کرنے والی اینٹی ملیریل دوائیں ہیں جو فالسیپیرم ملیریا میں کوئینائن کے لیے بطور معاون تھراپی کے طور پر استعمال ہوتی ہیں۔ ڈوکسی سائکلائن کو زیادہ مزاحمت والے علاقوں میں کیموپروفیلیکسس کے لیے بھی استعمال کیا جاتا ہے۔ ماضی میں طے شدہ امتزاج کا استعمال کرتے ہوئے حکمت عملی کا استعمال کیا جاتا رہا ہے۔ ڈبلیو ایچ او نے غیر پیچیدہ فالسیپیرم ملیریا کے لیے پہلی لائن کے علاج کے طور پر آرٹیمیسینین پر مبنی مجموعہ تھراپی (ACT) کی سفارش کی ہے۔ وجہ یہ ہے کہ دوائیوں کا امتزاج منشیات کی مزاحمت اور ضمنی اثرات کو کم کرتا ہے۔
ACT میں ایک طاقتور آرٹیمیسینین جزو ہوتا ہے جو پرجیویوں کو جلد صاف کرتا ہے، اور ایک طویل عمل کرنے والی دوا ہے جو بقایا پرجیویوں کو ختم کرتی ہے اور آرٹیمیسینین مزاحمت کو کم کرتی ہے۔ ڈبلیو ایچ او کی طرف سے تجویز کردہ ACTs آرٹیسونیٹ/اموڈیاکائن، آرٹی میتھر/بینزفلوورینول، آرٹیسونیٹ/میفلوکائن، آرٹیسویٹ/میفلوکائن، آرٹیمیسینن/ڈائیوڈیپائن، آرٹیمیسینین، آرٹیمیسینین piperaquine، Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine، artemether/piperaquine اور artemisinin/piperaquine/primaquine۔Chloroquine پلس primaquine Plasmodium vivax کے خاتمے کے لیے پہلی لائن کی دوا بنی ہوئی ہے اثرات اور بچوں اور حاملہ خواتین میں متضاد ہے۔
غیر مقامی سے مقامی علاقوں تک کے مسافروں کے لیے کیموپریوینشن ریگیمینز میں Mefloquine، atovaquone/proguanil، یا doxycycline کی سفارش کی جاتی ہے۔ 35 زیادہ خطرے والے گروپوں میں وقفے وقفے سے روک تھام کے علاج کی وکالت کی جاتی ہے، بشمول حمل کے دوران سلفاڈوکسین/پائریمیتھامین اور اموڈیاکائن/سلفاڈوکسین سیزن کے طور پر پریمیتھامین۔ .36 ہیلوفینٹرین اپنے کارڈیوٹوکسائٹی کی وجہ سے علاج معالجے کے لیے موزوں نہیں ہے۔ ڈیپسون، میپیلائن، اموڈیاکائن، اور سلفونامائڈس کو ان کے مضر اثرات کی وجہ سے علاج کے استعمال سے واپس لے لیا گیا تھا۔ 1۔
فی الحال دستیاب اینٹی ملیریل دوائیں پلازموڈیم پرجاتیوں اور ان کے میزبانوں کے درمیان بڑے میٹابولک راستوں میں فرق پر مبنی ہیں۔ پرجیوی کے بڑے میٹابولک راستے بشمول ہیم سم ربائی، فیٹی ایسڈ کی ترکیب، نیوکلک ایسڈ کی ترکیب، فیٹی ایسڈ کی ترکیب، اور آکسیڈیٹیو تناؤ میں سے کچھ ہیں۔ منشیات کے ڈیزائن کے لیے سائٹس. اس کے برعکس، زیادہ تر ملیریا سے بچاؤ کی دوائیں جانوروں میں ویوو میں یا وٹرو ماڈل اسٹڈیز میں دریافت ہوتی ہیں۔ اس لیے، زیادہ تر ملیریا سے بچنے والی دوائیوں کا طریقہ کار غیر یقینی رہتا ہے۔
ملیریا پر قابو پانے کے لیے مربوط حکمت عملیوں کی ضرورت ہوتی ہے جیسے کہ ویکٹر کنٹرول، مؤثر اور محفوظ ملیریا سے بچنے والی دوائیں، اور موثر ویکسین۔ ملیریا کی اعلیٰ اموات اور بیماری، ہنگامی حالتوں اور منشیات کے خلاف مزاحمت کے پھیلاؤ کو مدنظر رکھتے ہوئے، غیر اریتھروسائٹ اور جنسی مراحل کے خلاف موجودہ اینٹی ملیریل دوائیوں کی غیر موثریت۔ ملیریا کے بنیادی میٹابولک راستوں کو سمجھ کر ملیریا کے خلاف نئی ادویات کی شناخت۔ملیریا کی دوائیں انتہائی اہم ہیں۔ پیراجیٹس۔ اس مقصد کو حاصل کرنے کے لیے، ادویات کی تحقیق کو نئے، تصدیق شدہ اہداف کو ہدف بنانا چاہیے تاکہ نئے لیڈ مرکبات کو الگ کیا جا سکے۔39,41
نئے میٹابولک اہداف کی نشاندہی کرنے کی ضرورت کی کئی وجوہات ہیں۔ سب سے پہلے، اٹواکوون اور آرٹیمیسینن سے ماخوذ ادویات کو چھوڑ کر، زیادہ تر ملیریل ادویات کیمیائی طور پر متنوع نہیں ہیں، جو کراس ریزسٹنس کا باعث بن سکتی ہیں۔ دوسرا، وسیع اقسام کی وجہ سے۔ پوٹیٹیو کیموتھراپیٹک اہداف، بہت سے ابھی تک توثیق شدہ ہیں۔ اگر توثیق ہو جائے تو اس سے کچھ مرکبات حاصل ہو سکتے ہیں جو موثر اور محفوظ ہیں۔ دوائیوں کے نئے اہداف کی شناخت اور نئے اہداف پر کام کرنے والے نئے مرکبات کے ڈیزائن کو حل کرنے کے لیے آج دنیا بھر میں بڑے پیمانے پر استعمال کیا جاتا ہے۔ موجودہ دوائیوں کے خلاف مزاحمت کے پیدا ہونے سے پیدا ہونے والے مسائل۔ 40,41 اس لیے، پلازموڈیم کے نوول ٹارگٹ پروٹین مخصوص روکنے والوں کا مطالعہ منشیات کے ہدف کی شناخت کے لیے کیا گیا ہے۔ مداخلت ابھر کر سامنے آئی ہے۔ یہ ممکنہ انسداد ملیریا دوائیں کلیدی میٹابولائٹ بائیو سنتھیسز، جھلیوں کی نقل و حمل اور سگنلنگ سسٹمز، اور ہیموگلوبن کے انحطاط کے عمل کو نشانہ بناتی ہیں۔ 40,42
پلازموڈیم پروٹیز ایک ہر جگہ موجود اتپریرک اور ریگولیٹری انزائم ہے جو پروٹوزون پرجیویوں اور ان کی وجہ سے ہونے والی بیماریوں کی بقا میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے۔ یہ پیپٹائڈ بانڈز کے ہائیڈولیسس کو اتپریرک کرتا ہے۔ چوری، سوزش کو چالو کرنا، erythrocyte یلغار، ہیموگلوبن اور دیگر پروٹین کی خرابی، آٹوفیجی، اور پرجیوی ترقی۔44
ملیریا پروٹیز (گلوٹامک ایسپارٹک ایسڈ، سیسٹین، دھات، سیرین اور تھرونین) علاج کے اہداف کا وعدہ کر رہے ہیں کیونکہ ملیریا پروٹیز جین میں خلل ہیموگلوبن کے انحطاط اور پرجیوی کے اریتھروسائٹ مرحلے کو روکتا ہے۔ترقی۔45
erythrocytes کے ٹوٹنے اور بعد میں merozoites کے حملے کے لیے ملیریا پروٹیز کی ضرورت ہوتی ہے۔ ایک مصنوعی پیپٹائڈ (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) پلازموڈیم فالسیپیرم شیزونٹ سیسٹین پروٹیز کو روکتا ہے اور یہ پیرا تھرو سائیٹ 6 میں ترقی کرتا ہے۔ اس سے پتہ چلتا ہے کہ خون کے سرخ خلیات پر پرجیویوں کے حملے میں پروٹیز کلیدی کردار ادا کرتے ہیں۔ لہٰذا، پروٹیز اینٹی ملیریل دوائیوں کی نشوونما کے لیے ایک امید افزا ہدف ہیں۔
پلازموڈیم فالسیپیرم فوڈ ویکیولز میں، کئی ایسپارٹک پروٹیز (پلازما پروٹیز I، II، III، IV) اور سیسٹین پروٹیز (فالسیپین-1، فالسیپین-2/، فالسیپین-3) کو الگ تھلگ کر دیا گیا ہے، جو ہیموگلوبن کو کم کرنے کے لیے استعمال کیا جاتا ہے، جیسا کہ دکھایا گیا ہے۔ شکل 2 میں
پروٹیز انحیبیٹرز لیوپیپٹن اور ای-64 کے ساتھ کلچرڈ P. فالسیپیرم پرجیویوں کے انکیوبیشن کے نتیجے میں غیر انحطاط شدہ گلوبن جمع ہو جاتا ہے۔ لیوپیپٹن سیسٹین اور کچھ سیرین پروٹیز کو روکتا ہے، لیکن E-64 خاص طور پر سسٹین پروٹیز کو روکتا ہے، 48.47 کے بعد۔ aspartate protease inhibitor pepstatin کے ساتھ پرجیویوں میں سے، گلوبین جمع نہیں ہوا۔ متعدد مطالعات سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ cystatin inhibitors نہ صرف گلوبین کے انحطاط کو روکتے ہیں، بلکہ ہیموگلوبن کے ٹوٹنے کے ابتدائی مراحل کو بھی روکتے ہیں، جیسے کہ ہیموگلوبن کی خرابی، گلوبن سے ہیم کا اخراج، اور ہیم کی پیداوار۔ .49 یہ نتائج بتاتے ہیں کہ ابتدائی مرحلے کے لیے سسٹین پروٹیز کی ضرورت ہے۔ پلازموڈیم فالسیپیرم کے ذریعے ہیموگلوبن کے انحطاط کے مراحل۔ E-64 اور پیپسٹاٹن دونوں P. falciparum کی نشوونما کو ہم آہنگی سے روکتے ہیں۔ 48,49 کئی سیسٹین پروٹیز روکنے والے، جیسے فلورومیتھائل کیٹون اور ونائل سلفون، P. فالسیپیرم کی نشوونما اور ہیموگلوبن کی کمی کو روکتے ہیں۔dation.ملیریا کے جانوروں کے ماڈل میں، فلورومیتھائل کیٹون P. vinckei پروٹیز کی سرگرمی کو روکتا ہے اور 80% murine ملیریا کے انفیکشن کو ٹھیک کرتا ہے۔ اس لیے، پروٹیز روکنے والے ملیریا سے بچنے والی دوائیوں کے لیے امید افزا امیدوار ہیں۔ جو پرجیوی میٹابولزم اور ترقی کو روکتا ہے۔50
پلاسموڈیم فالسیپیرم لائف سائیکل کے دوران سیرین پروٹیز شیزنٹ پھٹنے اور اریتھروسائٹ کے دوبارہ حملے میں ملوث ہوتے ہیں۔ اسے کئی سیرین پروٹیز انحیبیٹرز کے ذریعے روکا جا سکتا ہے اور یہ بہترین انتخاب ہے کیونکہ کوئی انسانی انزائم ہومولوگ دستیاب نہیں ہے۔ پروٹیز انحیبیٹر LK3 کو Streptomy spece سے الگ کیا گیا ہے۔ملیریا سیرین پروٹیز کو کم کر دیتا ہے۔ 51 مسلینک ایسڈ ایک قدرتی پینٹا سائکلک ٹرائیٹرپینائڈ ہے جو رنگ کے مرحلے سے شیزونٹ مرحلے تک پرجیویوں کی پختگی کو روکتا ہے، اس طرح میروزوائٹس کی رہائی اور ان کے حملے کو ختم کرتا ہے۔ -2 اور falcipain-3.52 statins اور پلازما پروٹیز کی روک تھام allophenostatin پر مبنی inhibitors کے ذریعے ہیموگلوبن کے انحطاط کو روکتے ہیں اور پرجیویوں کو مارتے ہیں۔ متعدد cysteine ​​protease blockers دستیاب ہیں، بشمول Epoxomicin، lactacystin، MG132، WE132، WE194-HI، WE194-HI، .
Phosphoinositide lipid kinases (PIKs) ہر جگہ موجود انزائمز ہیں جو پھیلاؤ، بقا، اسمگلنگ، اور انٹرا سیلولر سگنلنگ کو منظم کرنے کے لیے لپڈز کو فاسفوریلیٹ کرتے ہیں۔ 53 پرجیویوں میں سب سے زیادہ وسیع پیمانے پر زیر مطالعہ PIK کلاسز فاسفینوسائٹائڈ 3-کائناس (PIK) PIKs3-4-Kinase (PIKs) ہیں۔ ان انزائمز کی روک تھام کو ملیریا کی روک تھام، علاج اور خاتمے کے لیے مطلوبہ سرگرمی پروفائلز کے ساتھ ملیریا سے بچنے والی ادویات کی نشوونما کے لیے ایک ممکنہ ہدف کے طور پر شناخت کیا گیا ہے۔ (4)K اور میزبان انفیکشن کے ہر مرحلے پر ایک سے زیادہ پلازموڈیم پرجاتیوں کی انٹرا سیلولر نشوونما کو روکتا ہے۔ لہٰذا، ٹارگٹنگ (PI3K) اور PI(4)K نئی اینٹی ملیریل دوائیوں کی شناخت کے لیے ٹارگٹڈ دوائیوں کی دریافت کی بنیاد پر نئی راہیں کھول سکتی ہے۔ KAF156 فی الحال ہے۔ فیز II کے کلینیکل ٹرائلز میں۔ 55,56 MMV048 ایک کمپاؤنڈ ہے جس میں P. cynomolgi اور ممکنہ a کے خلاف vivo پروفیلیکٹک سرگرمی میں اچھی ہے۔ایک ٹرانسمیشن بلاک کرنے والی دوا ہے۔ MMV048 فی الحال ایتھوپیا میں فیز IIa کلینیکل ٹرائلز سے گزر رہا ہے۔
متاثرہ سرخ خون کے خلیات میں تیزی سے نشوونما کے لیے، پلازموڈیم کی انواع کو اپنے زوردار تحول کو آسان بنانے کے لیے کافی مقدار میں ذیلی ذخائر کی ضرورت ہوتی ہے۔ اس طرح، پرجیوی مخصوص ٹرانسپورٹرز کو شامل کر کے میزبان اریتھروسائٹس تیار کرتے ہیں جو میٹابولائٹس کو اٹھانے اور ہٹانے میں میزبان سیل ٹرانسپورٹرز سے نمایاں طور پر مختلف ہوتے ہیں۔ کیریئر پروٹین اور چینلز ممکنہ اہداف ہیں کیونکہ میٹابولائٹس، الیکٹرولائٹس اور غذائی اجزاء کی نقل و حمل میں ان کے اہم کردار ہیں۔ انٹرا سیلولر پرجیوی میں۔58
PSAC سب سے زیادہ امید افزا ہدف ہے کیونکہ یہ مختلف قسم کے غذائی اجزاء (ہائپوکسینتھائن، سیسٹین، گلوٹامین، گلوٹامیٹ، آئسولیوسین، میتھیونین، پرولین، ٹائروسین، پینٹوتھینک ایسڈ اور کولین) میں پایا جاتا ہے تاکہ انٹرا سیلولر پرجیویوں میں کلیدی کردار حاصل کیا جا سکے۔ معروف میزبان چینل جینز کے لیے۔ 58,59 Phloridizin، dantrolene، furosemide، اور niflunomide طاقتور anion ٹرانسپورٹر بلاکرز ہیں۔ Glyburide، meglitinide، اور tolbutamide جیسی ادویات پرجیوی سے متاثرہ سرخ خون کے خلیوں میں کولین کی آمد کو روکتی ہیں۔
پلازموڈیم فالسیپیرم کی خون کی شکل توانائی کی پیداوار کے لیے تقریباً مکمل طور پر گلائکولائسز پر انحصار کرتی ہے، جس میں توانائی کا ذخیرہ نہیں ہوتا ہے۔یہ گلوکوز کے مسلسل استعمال پر انحصار کرتا ہے۔ پرجیوی ATP پیدا کرنے کے لیے پائروویٹ کو لییکٹیٹ میں تبدیل کرتا ہے، جو خون کے سرخ خلیات کے اندر نقل کے لیے ضروری ہوتا ہے۔ erythrocyte membrane اور پرجیویوں کی حوصلہ افزائی 'نیا پارمیشن پاتھ وے'۔ 63 گلوکوز کو پرجیویوں میں پلاسموڈیم فالسیپیرم ہیکسوز ٹرانسپورٹر (PFHT) کے ذریعے منتقل کیا جاتا ہے۔ PFHT میں شوگر ٹرانسپورٹر کی کچھ مخصوص خصوصیات ہوتی ہیں۔ D-گلوکوز اور D-fructose۔ اس طرح، سبسٹریٹس کے ساتھ GLUT1 اور PFHT کے تعامل میں فرق بتاتے ہیں کہ PFHT کی سلیکٹیو روکنا نوول اینٹی ملیریل دوائیوں کی نشوونما کے لیے ایک امید افزا نیا ہدف ہے۔ 3361) پی ایف ایچ ٹی کے ذریعہ گلوکوز اور فرکٹوز کے اخراج کو روکتا ہے، لیکن یہ بڑے ممالیہ گلوکوز اور فرکٹوز ٹرانسپورٹرز (GLUT1 اور 5) کے ذریعہ ہیکسوز کی نقل و حمل کو نہیں روکتا ہے۔361 نے PFHT کے P. vivax کے ذریعے گلوکوز کے اخراج کو بھی روکا ہے۔ پچھلے مطالعات میں، مرکب 3361 نے ثقافت میں P. فالسیپیرم کو ہلاک کیا اور ماؤس ماڈلز میں P. برگہی کی تولید کو کم کیا۔
پلازموڈیم بلڈ گروپنگ کا زیادہ تر انحصار نمو اور نشوونما کے لیے انیروبک گلائکولائسز پر ہوتا ہے۔ 60 پرجیوی سے متاثرہ سرخ خون کے خلیے غیر متاثرہ سرخ خون کے خلیات کے مقابلے میں 100 گنا زیادہ تیزی سے گلوکوز جذب کرتے ہیں۔ یہ طفیلی گلوکوز کو گلائیکولائسز کے ذریعے لییکٹیٹ میں میٹابولائز کرتا ہے، جسے لایکٹیٹ کے ذریعے برآمد کیا جاتا ہے۔ بیرونی ماحول میں ایک H+ ہم آہنگی کا طریقہ کار۔Lactate:H+ symporter system inhibition نئی ادویات کی نشوونما کے لیے ایک امید افزا نیا ہدف ہے۔ متعدد مرکبات، جیسے MMV007839 اور MMV000972، lactate:H+ ٹرانسپورٹر کو روک کر غیر جنسی خون کے مرحلے P. فالسیپیرم پرجیویوں کو مار ڈالتے ہیں۔
خلیے کی دیگر اقسام کی طرح، خون کے سرخ خلیے کم اندرونی Na+ کی سطح کو برقرار رکھتے ہیں۔ تاہم، پرجیوی erythrocyte membrane کی پارگمیتا کو بڑھاتے ہیں اور Na+ کے داخلے کو آسان بناتے ہیں، جس کے نتیجے میں erythrocyte cytoplasmic Na+ کے ارتکاز میں ایکسٹرا سیلولر میڈیم کی سطح تک اضافہ ہوتا ہے۔ اپنے آپ کو اعلی Na+ میڈیا میں تلاش کریں اور انٹرا سیلولر سائٹس میں موجودگی کے باوجود زندہ رہنے کے لیے کم سائٹوپلاسمک Na+ کی سطح کو برقرار رکھنے کے لیے اپنے پلازما جھلی سے Na+ آئنوں کو نکال دیں۔ ٹرانسپورٹر (PfATP4)، جو پرجیوی کے بنیادی Na+-efflux پمپ میکانزم کے طور پر کام کرتا ہے، جیسا کہ شکل 3.68 میں دکھایا گیا ہے، اس ٹرانسپورٹر کو روکتا ہے، یہ پرجیوی کے اندر Na+ کی مقدار میں اضافے کا باعث بنے گا، جو بالآخر موت کا باعث بنے گا۔ ملیریا پرجیوی۔ متعدد مرکبات، جن میں فیز 2 میں سیپاگیمین، فیز 1 میں (+)-SJ733، اور فیز 2 میں KAE609 شامل ہیں، میں کارروائی کا ایک طریقہ کار ہے جو PfATP4.67,69 کو نشانہ بناتا ہے۔
شکل 3. سیپرگیمین کی روک تھام کے بعد متاثرہ erythrocyte کی موت میں پرجیوی سے حوصلہ افزائی PfATP4 اور V-type H+-ATPase کا مجوزہ طریقہ کار۔
پلازموڈیم کی نسلیں P قسم کے ATPase ٹرانسپورٹر کا استعمال کرکے اپنے Na+ کی سطح کو کنٹرول کرتی ہیں۔ یہ اسی طرح کے راستے سے H+ درآمد بھی کرتی ہے۔ بڑھتی ہوئی H+ کی حراستی کو منظم کرنے اور 7.3 کے انٹرا سیلولر pH کو برقرار رکھنے کے لیے، ملیریا پرجیوی ایک تکمیلی V-ٹائپ ATPase ٹرانسپورٹر کا استعمال کرتا ہے۔ H+ کو نکال دیں۔ ایک نئی دوا تیار کرنا ایک امید افزا مقصد ہے۔ MMV253 V-type H+ ATPase کو اس کے عمل کے طریقہ کار کے طور پر اتپریورتن کے انتخاب اور مکمل جینوم کی ترتیب سے روکتا ہے۔ 70,71
Aquaporin-3 (AQP3) ایک ایکواگلیسرول چینل پروٹین ہے جو ممالیہ جانوروں کے خلیوں میں پانی اور گلیسرول کی نقل و حرکت کو آسان بناتا ہے۔ AQP3 پرجیوی انفیکشن کے جواب میں انسانی ہیپاٹوسائٹس میں شامل ہوتا ہے اور پرجیویوں کی نقل میں اس کا اہم کردار ہوتا ہے۔ AQP3 گلیسرول تک رسائی فراہم کرتا ہے۔ برگہی اور غیر جنسی erythrocyte مرحلے میں پرجیویوں کی نقل تیار کرنے میں سہولت فراہم کرتا ہے۔ 72 AQP3 کی جینیاتی کمی نے P. berghei کے جگر کے مرحلے میں پرجیوی بوجھ کو نمایاں طور پر دبایا۔ مزید برآں، AQP3 inhibitor auphen کے ساتھ علاج سے P. berghei کی کمی اور parasite berghei کی کمی erythrocytes میں falciparum parasitemia، تجویز کرتا ہے کہ میزبان پروٹین طفیلی کی زندگی کے مختلف مراحل میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ 73 سب سے زیادہ دلچسپ بات یہ ہے کہ جینیاتی چوہوں میں AQP3 کا خلل جان لیوا نہیں ہے، یہ تجویز کرتا ہے کہ میزبان پروٹین کے پاس ایک ممکنہ نیا علاج کا ہدف ہے۔ پلاسموڈیم انفیکشن سے متاثر میزبان جگر کے عمل کی سمجھ اور ان پرو کی صلاحیت کو اجاگر کرتا ہے۔مستقبل کی اینٹی ملیریل دوائیوں کے طور پر سیسز۔ 71,72
Phospholipids پلاسموڈیم فالسیپیرم کے انٹرا اریتھروسائٹ لائف سائیکل میں کلیدی کردار ادا کرتے ہیں، دونوں جھلیوں کے ساختی اجزاء کے طور پر اور ریگولیٹری مالیکیولز کے طور پر جو مختلف خامروں کی سرگرمیوں کو منظم کرتے ہیں۔ یہ مالیکیول خون کے سرخ خلیوں کے اندر پرجیوی تولید کے لیے ضروری ہیں۔ فاسفولیپڈ کی سطح میں اضافہ ہوتا ہے، جن میں سے فاسفیٹائیڈیلچولین ان کے خلیے کی جھلی کے اجزاء میں اہم لپڈ ہے۔ پرجیوی choline کو پیش خیمہ کے طور پر استعمال کرتے ہوئے فاسفیٹائڈیلچولین ڈی نوو کی ترکیب کرتے ہیں۔ یہ ڈی نوو راستہ طفیلی نشوونما اور بقا کے لیے اہم ہے۔ جس کے نتیجے میں پرجیویوں کی موت ہوتی ہے۔ 74 Albitiazolium، ایک دوا جو فیز II کے ٹرائلز میں داخل ہو چکی ہے، بنیادی طور پر پرجیوی میں کولین کی نقل و حمل کو روک کر کام کرتی ہے۔ Albitiazolium پلازموڈیم میں 1000 گنا تک جمع ہوتا ہے اور دوبارہ لگنے کے بغیر پرجیویوں کی نشوونما کو روکتا ہے۔ حالات۔ خاص طور پر، ایک ہی انجیکشن نے ہائی پی کو ٹھیک کیا۔arasitemia کی سطح.75,76
فاسفیٹائڈائلکولین کے ڈی نوو بائیو سنتھیسز میں فاسفوچولین سائٹائیڈلٹرانسفیریز شرح کو محدود کرنے والا مرحلہ ہے۔ ملیریا کے خلاف ادویات کی دریافت اور ترقی میں مرکبات۔ 78,79
انسانی میزبانوں میں پلازموڈیم پرجاتیوں کے پھیلاؤ میں ایک اہم قدم طفیلی ڈی این اے کی وسیع اور تیزی سے تقسیم ہے، جس کا انحصار ضروری میٹابولائٹس جیسے پائریمائڈائنز کی دستیابی پر ہوتا ہے۔ پلازموڈیم میں، پیریمائڈین نیوکلیوٹائڈز ڈی این اے، فاسفولیپیڈ کی ترکیب میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ glycoproteins.Nucleotide کی ترکیب دو اہم راستوں کی پیروی کرتی ہے: نجات کا راستہ اور de novo pathway.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) ایک اہم انزائم ہے جو dihydroorotate کے orotate کے آکسیکرن کو اتپریرک کرتا ہے، de novo DHODYSynthesis میں شرح کو محدود کرنے والا مرحلہ۔ اینٹی ملیریل دوائیوں کی نشوونما کے لیے ممکنہ طور پر امید افزا ہدف کی نمائندگی کرتا ہے۔ 80 انسانی خلیے پہلے سے بنی ہوئی پائریمائڈائنز کو بچا کر یا ڈی نوو سنتھیسز کے ذریعے پائریمائڈائن حاصل کرتے ہیں۔ اگر ڈی نوو بائیو سنتھیٹک پاتھ وے کو روکا جاتا ہے تو سیل سیلویج پاتھ وے پر انحصار کرے گا اور سیل نہیں مرے گا۔ تاہم، پرجیویوں میں de novo pyrimidine biosynthesis کی روک تھام کے نتیجے میں ان خلیات کی موت ہوتی ہے کیونکہملیریا کے پرجیویوں میں پائریمائڈین بچاؤ کے راستے کی کمی ہے، جس کی وجہ سے پرجیوی DHODH.81 DSM190 اور DSM265 پرجیوی ڈی ایچ او ڈی ایچ اینزائم کے منتخب روکنے والے ہیں، جو فی الحال فیز 2 کے کلینیکل ٹرائلز میں ہیں۔ P218 DHODH کے خلاف موثر ہے اس وقت فیز 1.KAF156 (Ganaplacide) میں مزاحم تناؤ فینائل فلورینول کے ساتھ فیز 2b کلینیکل ٹرائل میں ہے۔
آئسوپرینائڈز پروٹین کی پوسٹ ٹرانسلیشنل لپڈ ترمیم اور پلازموڈیم فالسیپیرم کی غیر جنسی نقل کے لیے ضروری ہیں۔ آئسوپرینائڈز کو پانچ کاربن کے پیشگی آئسوپینٹائل ڈائی فاسفیٹ (آئی پی پی) یا اس کے آئیسومر سے ترکیب کیا جاتا ہے، ڈائمتھائلل ڈائی فاسفیٹ (دو ڈی ایم اے پی پی) کے ذریعے انڈیپینڈنٹ ون ڈی ایم اے پی پی۔ پاتھ وے اور 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) راستہ۔ زیادہ تر مائکروجنزموں میں، یہ دونوں راستے ایک دوسرے سے الگ ہیں۔ MEP پاتھ وے کو ممکنہ نئے علاج کے اہداف کے طور پر تلاش کیا جاتا ہے۔ پلازموڈیم فالسیپیرم 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) MEP پاتھ وے میں شرح کو محدود کرنے والے مرحلے کو اتپریرک کرتا ہے، جس سے اس پرجیوی انزائم کو اینٹی ملٹری ادویات کی نشوونما کے لیے ایک امید افزا ہدف بنایا جاتا ہے۔ .83,84 PfDXR روکنے والے پلازموڈیم فالسیپیرم کو روکتے ہیں۔ پلازموڈیم فالسیپیرم بڑھتا ہے اور انسانی خلیوں کے لیے غیر زہریلا ہے۔ PfDXR ایک ممکنہ نیا ہدف ہے۔اینٹی میلاریل دوائیوں کی نشوونما۔ 83 فوسمیڈومیسن، ایم ایم وی 019313 اور ایم ایم وی008138 ڈوکس پی ریڈکٹوآسومیریس کو روکتی ہیں، جو DOXP راستے کا ایک اہم انزائم ہے جو انسانوں میں نہیں ہے۔
پہلے سے تیار شدہ پروٹین مختلف قسم کے سیلولر عمل میں اہم کردار ادا کرتے ہیں جن میں ویسیکل اسمگلنگ، سگنل کی نقل و حمل، ڈی این اے کی نقل کا ضابطہ، اور سیل ڈویژن شامل ہیں۔ ترجمہ کے بعد کی یہ ترمیم انٹرا سیلولر پروٹین کو جھلیوں کے ساتھ باندھنے میں سہولت فراہم کرتی ہے اور پروٹین-پروٹین کے تعاملات کو آسان بناتی ہے۔ فارنیسیل گروپ کی منتقلی، ایک 15-کاربن آئسوپرینائڈ لپڈ یونٹ، فارنیسیل پائروفاسفیٹ سے پروٹین کے سی ٹرمینس تک جس میں CaaX موٹف ہوتا ہے۔ فارنیسیلٹرانسفریز ملیریا کے خلاف ادویات کی نشوونما کے لیے ایک امید افزا نیا ہدف ہے کیونکہ اس کی روک تھام پرجیوی کو مار دیتی ہے۔
اس سے پہلے، فارنیسیلٹرانسفریز انحیبیٹر BMS-388,891 tetrahydroquinoline کے ذریعے پرجیویوں کے خلاف مزاحمت کے ارتقاء نے پیپٹائڈ سبسٹریٹ بائنڈنگ ڈومین کے پروٹین میں تغیرات ظاہر کیے تھے۔ .ایک اور تحقیق میں، P. falciparum کے MMV019066-مزاحم تناؤ کے farnesyltransferase بیٹا subunit میں تغیرات پائے گئے۔ ماڈلنگ کے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ اتپریورتن چھوٹے مالیکیول کی اہم تعامل کی جگہ کو فارنیسیلیشن ایکٹو سائٹ کے ساتھ مسخ کرتی ہے، جس کے نتیجے میں منشیات کی مزاحمت ہوتی ہے۔ .87
نئی دوائیں تیار کرنے کے امید افزا اہداف میں سے ایک P. falciparum ribosome کے ساتھ ساتھ ترجمے کی مشینری کے دیگر حصوں کو روکنا ہے جو پروٹین کی ترکیب کے لیے ذمہ دار ہے۔ پلازموڈیم کی انواع کے تین جینوم ہوتے ہیں: نیوکلئس، مائٹوکونڈریا، اور ایکروپلاسٹ (بقیہ کلوروپلاسٹ سے)۔ تمام جینوموں کو کام کرنے کے لیے ترجمے کی مشینری کی ضرورت ہوتی ہے۔ پروٹین کی ترکیب کو روکنے والے مؤثر اینٹی بایوٹک کے طور پر کلینکل کامیابی رکھتے ہیں۔ ڈوکسی سائکلائن، کلینڈامائسن، اور ایزیتھرومائسن میں ملیریا کے خلاف علاج کی افادیت ہوتی ہے کیونکہ وہ پرجیوی مائٹوکونڈریا اور اپلاسٹوپلاسٹوں میں رائبوزوم کو روکتے ہیں، ان کو انٹرا 8، 8، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 10، 2، 5، 2، 8، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 2، 5، 8، 8، 8، 2، 8، 2، 1. P. falciparum ribosome prokaryotes اور eukaryotes کے درمیان ایک ارتقائی درمیانی زمین پر قبضہ کرتا ہے، جو اسے انسانی رائبوزوم سے واضح طور پر ممتاز کرتا ہے اور اس طرح ایک اہم امید افزا نیا ہدف فراہم کرتا ہے۔ پلازموڈیم فالسیپیرم ایلوگیشن فیکٹر 2 (pfEF2) GTP-انحصار کا ایک جزو ہے۔ گندگی کے ساتھ ساتھ ribosomes کیاینجر آر این اے اور یوکرائٹس میں پروٹین کی ترکیب کے لیے ضروری ہے۔
پروٹین کی ترکیب کی روک تھام ایک قدرتی مصنوعہ سورڈرین کی دریافت کو لے لیجئے جو خمیر یوکرائیوٹک ایلوگیشن فیکٹر 2 کو روک کر فنگل پروٹین کی ترکیب کو منتخب طور پر روکتی ہے۔ 1 مطالعہ، PfEF2 کی صلاحیت کو ملیریل ادویات کے لیے ایک مؤثر ہدف کے طور پر درست کرتا ہے۔ 88,90
شدید ملیریا کی اہم خصوصیات پرجیویوں سے متاثرہ اریتھروسائٹس کا حصول، سوزش اور مائیکرو واسکولچر کی رکاوٹ ہیں۔ پلازموڈیم فالسیپیرم ہیپران سلفیٹ کا استعمال کرتا ہے کیونکہ یہ اینڈوتھیلیم اور خون کے دوسرے خلیوں سے منسلک ہوتا ہے، جس سے خون کے بہاؤ میں رکاوٹ پیدا ہوتی ہے۔ -منشیات کا تعامل خون کے بند بہاؤ کو بحال کرتا ہے اور پرجیویوں کی نشوونما کو متاثر کرتا ہے۔91
کئی مطالعات سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ سیوپارین، ہیپرین سے بنی ایک اینٹی آسنشن پولی سیکرائیڈ، اینٹی تھرومبن کو ختم کرنے والے اثرات رکھتی ہے۔ سیوپارین اریتھروسائٹس میں میروزائٹ کے حملے کو روکتا ہے، متاثرہ erythrocytes کو غیر متاثرہ اور متاثرہ erythrocytes کے ساتھ باندھتا ہے، اور sevuparin خلیات کو بند کرتا ہے۔ پلازموڈیم فالسیپیرم اریتھروسائٹ میمبرین پروٹین 1، ڈفی-بائنڈنگ نما ڈومین 1α (DBL1α) کے N-ٹرمینل ایکسٹرا سیلولر ہیپران سلفیٹ بائنڈنگ ڈھانچے میں، اور اسے متاثرہ erythrocytes کو الگ کرنے میں ایک اہم عنصر سمجھا جاتا ہے۔ 92,93 کچھ ٹیبل 2 مختلف مراحل میں کلینیکل ٹرائلز۔