Javascript dia kilemaina amin'izao fotoana izao ao amin'ny navigateur-nao. Ny endri-javatra sasany amin'ity tranokala ity dia tsy mandeha rehefa tsy mandeha ny javascript.
Misoratra anarana miaraka amin'ny antsipiriany manokana sy ny zava-mahadomelina manokana mahaliana anao ary hampifanaraka ny fampahalalana omenao amin'ny lahatsoratra ao amin'ny angon-drakitray be dia be izahay ary handefa mailaka anao avy hatrany ny kopia PDF.
Tafere Mulaw Belete Departemantan'ny Pharmacology, Fakiolten'ny Fitsaboana sy ny Siansa Fahasalamana, Oniversite Gondar, Gondar, Etiopia Taratasy: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Imailaka [mailaka voaaro] Abstract: Ny tazomoka dia olana ara-pahasalamana lehibe eran-tany miteraka fahafatesana sy aretina isan-taona. .Ny safidy fitsaboana dia zara raha misy ary tena sarotra amin'ny fipoiran'ny karazana parasy mahatohitra, izay manakana ny fifehezana ny tazomoka. ilaina maika.Ny fampivoarana zava-mahadomelina miady amin'ny tazomoka dia afaka manaraka fomba isan-karazany, manomboka amin'ny fanovana ny fanafody efa misy ka hatramin'ny famolavolana zava-mahadomelina vaovao mikendry tanjona vaovao. ho an'ny fampandrosoana ny fitsaboana vaovao.Target mampanantena maroets ho an'ny fitsabahana amin'ny zava-mahadomelina dia nambara tato anatin'ny taona vitsivitsy. Noho izany, ity famerenana ity dia mifantoka amin'ny fandrosoana ara-tsiansa sy ara-teknolojia farany amin'ny fahitana sy ny fivoaran'ny zava-mahadomelina antimalaria vaovao. transporter inhibitors, aquaporin 3 inhibitors, choline transport inhibitors, dihydroorotate dehydrogenase inhibitors, pentadiene biosynthesis inhibitor, farnesyltransferase inhibitor sy enzymes tafiditra amin'ny lipid metabolism sy ny ADN replication. , tanjona vaovao, fanafody miady amin'ny tazomoka, fomba fiasa, parasite tazomoka
Ny tazomoka dia areti-mifindra amin'ny katsentsitra manimba indrindra, indrindra any Afrika atsimon'i Sahara, faritra any Azia sy Amerika Atsimo. Ny Organisation (OMS) 2018 dia mitatitra fa 228 tapitrisa ny trangan'ny tazomoka ary 405.000 no maty maneran-tany. Saika ny antsasaky ny mponina eran-tany no atahorana ho voan'ny tazomoka, ka ny ankamaroan'ny tranga (93%) sy ny fahafatesana (94%) dia mitranga any Afrika. Vehivavy bevohoka 125 tapitrisa no atahorana ho voan’ny tazomoka isan-taona, ary zaza latsaky ny 5 taona 272.000 no matin’ny tazomoka.1 Ny tazomoka koa dia mahatonga ny fahantrana sy sakana lehibe amin’ny fampandrosoana ara-toekarena, indrindra any Afrika. Ny Plasmodium mahatonga ny tazomoka amin'ny olombelona dia ny P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria ary P. falciparum. Amin'ireo, Plasmodium falciparum no karazana Plasmodium mahafaty sy manjaka indrindra.3
Raha tsy misy vaksiny mahomby, ny fampiasana fanafody miady amin'ny tazomoka dia mijanona ho fomba tokana hitantana sy hisorohana ny aretina tazomoka. Nasehon'ny fanadihadiana maro fa ny fahombiazan'ny ankamaroan'ny fanafody miady amin'ny tazomoka dia voatohintohin'ny vonjy taitra amin'ny Plasmodium spp.4 mahatohitra ny zava-mahadomelina. dia notaterina niaraka tamin'ny fanafody antimalaria saika misy rehetra, manamafy ny fivoaran'ny fanafody antimalaria vaovao manohitra ireo tanjona voamarina efa misy ary ny fikarohana Ny dingan'ny fifindran'ny gametophytika dia afaka miasa ihany koa amin'ny fihanaky ny firaisana ara-nofo ao anatin'ny erythrocytes, indrindra amin'ny karazana parasite mahatohitra.6 Enzima maromaro, ion fantsona, mpitatitra, molekiola mifandray Fanafihan'ny sela mena (RBC), ary ny molekiola tompon'andraikitra amin'ny fihenjanan'ny oxidative parasite, ny metabolisma lipida, ary ny fahasimban'ny hemôglôbininy dia fanalahidin'ny fampivoarana fanafody antimalaria vaovao hanoherana ny tazomoka haingana Mampanantena tanjona vaovao ho an'ny protozoa.
Ny mety hisian'ny fanafody antimalaria vaovao dia tsaraina amin'ny fepetra maromaro: fomba fiasa vaovao, tsy misy fanoherana amin'ny fanafody manohitra tazomoka ankehitriny, fitsaboana amin'ny fatra tokana, mahomby amin'ny dingan'ny rà asexual sy ny gametocytes tompon'andraikitra amin'ny fifindrana. Ny fanafody miady amin'ny tazomoka dia tokony hanan-kery amin'ny fisorohana ny aretina (chemoprotectants) sy ny fanadiovana ny aty amin'ny P. vivax hypnotics (anti-relapse agents).8
Ny fikarohana fanafody nentim-paharazana dia manaraka fomba maro hamantarana fanafody antimalaria vaovao hiadiana amin'ny tazomoka.Ireo dia ny fanatsarana ny fomba fitsaboana sy ny fandrafetana zava-mahadomelina amin'izao fotoana izao, ny fanovana ny fanafody miady amin'ny tazomoka efa misy, ny fitiliana ny vokatra voajanahary, ny fitokanana ireo fanafody miady amin'ny tazomoka, ny fampiasana fomba fitsaboana simika mitambatra, ary ny famolavolana fanafody. ho an'ny fampiasana hafa.8,9
Ho fanampin'ny fomba fikarohana nentim-paharazana ampiasaina hamantarana ny zava-mahadomelina antimalaria vaovao, ny fahalalana momba ny biolojia sela Plasmodium sy ny génome dia naseho ho fitaovana mahery vaika amin'ny famoahana ireo mekanika fanoherana ny zava-mahadomelina, ary manana fahafahana hamolavola zava-mahadomelina manana hetsika antimalaria sy antimalaria avo lenta.Tafiditra lehibe ho an'ny zava-mahadomelina vaovao.Miady amin'ny fifindran'ny tazomoka indray mandeha ary ho an'ny rehetra.10 Ny fitiliana génétique ny Plasmodium falciparum dia nahitana fototarazo 2680 izay manan-danja amin'ny fitomboan'ny rà asexual, ka amin'izany no ahafantarana ireo dingana lehibe amin'ny sela izay tena ilaina amin'ny famolavolana zava-mahadomelina vaovao.10,11 Vaovao Ny zava-mahadomelina dia tokony: (i) miady amin'ny fanoherana ny zava-mahadomelina, (ii) mihetsika haingana, (iii) miaro tena, indrindra amin'ny zaza sy ny vehivavy bevohoka, ary (iv) manasitrana ny tazomoka amin'ny fatra tokana.12 Ny fanamby dia ny fitadiavana fanafody mamaha ireo toetra rehetra ireo.Ny tanjon'ity famerenana ity dia ny hanomezana hevitra ny tanjona vaovao amin'ny fitsaboana ny parasy tazomoka, izay ianaran'ny orinasa maromaro, mba hampahafantarana ny mpamaky ny asa teo aloha.
Amin'izao fotoana izao, ny ankamaroan'ny fanafody miady amin'ny tazomoka dia mikendry ny dingana asexual amin'ny otrikaretina tazomoka izay miteraka aretina famantarana. Ny dingana alohan'ny erythrocytic (atiny) dia mijanona ho tsy manintona satria tsy misy soritr'aretina vokatry ny klinika. vokatra voajanahary, semi-synthetic sy synthétique novolavolaina nanomboka tamin'ny taona 1940.13 Misy sokajy telo lehibe ny fanafody miady amin'ny tazomoka: derivatives quinoline, antifolates ary derivatives artemisinin. Tsy mbola nisy fanafody hita na namboarina afaka mamongorana ny karazana parasy tazo rehetra. Noho izany, mba hahomby amin'ny fihanaky ny tazomoka, dia matetika ampiasaina miaraka ny fitambaran'ny fanafody.Quinoline no fanafody miady amin'ny tazomoka be mpampiasa indrindra amin'ny fitsaboana ny tazomoka.Quinine, alkaloid mitokana amin'ny hoditry ny hazo cinchona, no fanafody antimalaria voalohany nampiasaina. mba hitsaboana aretina tamin'ny taonjato faha-17. Nanomboka tamin'ny tapaky ny taona 1800 ka hatramin'ny taona 1940, quisivy no fitsaboana mahazatra ho an'ny tazomoka.14 Ankoatra ny poizina, ny firongatry ny karazana P. falciparum mahatohitra zava-mahadomelina dia nametra ny fampiasana kininina amin'ny fitsaboana. fanafody faharoa hanafohezana ny fotoana fitsaboana sy hampihenana ny voka-dratsiny.15,16
Sary 1 Ny tsingerin'ny fiainan'ny Plasmodium ao amin'ny olombelona. Ny dingana sy ny endriky ny katsentsitra izay misy karazana fanafody miady amin'ny tazomoka.
Tamin'ny taona 1925, ny mpikaroka alemà dia nahita ny fanafody antimalaria voalohany, pamaquin, tamin'ny fanovana ny manga methylene. Ny pamaquin dia voafetra ny fahombiazany sy ny poizina ary tsy azo ampiasaina amin'ny fitsaboana ny tazomoka. derivative avy amin'ny methylene manga ampiasaina hitsaboana tazomoka nandritra ny Ady Lehibe II.17
Ny chloroquine dia novolavolaina nandritra ny Ady Lehibe Faharoa mba hitsaboana ny tazomoka. Chloroquine no fanafody safidy amin'ny fitsaboana ny tazomoka noho ny fahombiazany, ny fiarovana ary ny vidiny mora. Saingy ny fampiasana tsy ara-drariny dia tsy ela dia nitarika ny fisehoan'ny karazana P. falciparum mahatohitra chloroquine. 18 Ny Primaquine dia ampiasaina amin'ny fitsaboana amin'ny fitsaboana ny Plasmodium vivax miverimberina vokatry ny hypnosis. Ny primaquine dia gameticidal mahery amin'ny Plasmodium falciparum. -P.Asa isan'andro.19
Noforonina ny derivatives quinoline vaovao, ka niteraka zava-mahadomelina vaovao toy ny piperaquine sy amodiaquine. Taorian'ny fisehoan'ny fanoherana ny chloroquine, amodiaquine, analoga chloroquine nosoloina phenyl, dia nampiseho fahombiazana tsara amin'ny karazana Plasmodium falciparnironadrine mahatohitra chloroquine. Ny fanafody antimalaria fototra novolavolaina tany Chine tamin'ny 1970. Mahomby amin'ny karazana P. falciparum, P. vivax, P. malaria ary P. ovale izy io. parasy tazomoka.21 Ny Mefloquine dia novolavolaina tamin'ny tapaky ny taona 1980 ary atolotra amin'izao fotoana izao ho fisorohana ny tazomoka ateraky ny karazana rehetra, anisan'izany ireo karazana chloroquine mahatohitra. Mihetsika voalohany indrindra eo amin'ny lalan'ny parasy, fa misy fanafody miady amin'ny tazomoka miasa eo amin'ny dian'ny aty.ex miaraka amin'ny heme ao amin'ny vacuoles sakafon'ny parasite.Noho izany dia voasakana ny polymerization heme. Vokatr'izany, ny heme navoaka nandritra ny faharavan'ny hemôglôbininy dia miangona amin'ny ambaratonga misy poizina, mamono ny parasy miaraka amin'ny fako misy poizina. Telo amby roapolo
Ny antifolate dia fanafody manohitra ny tazomoka izay manakana ny fiforonan'ny asidra folika, izay tena ilaina amin'ny fananganana ny nucleotides sy ny asidra amine.Ny antifolates dia manakana ny fizarana nokleary ny karazana Plasmodium mandritra ny dingana schizont amin'ny erythrocytes sy hepatocytes. Sulfadoxine dia manana rafitra mitovy amin'ny asidra para-aminobenzoic (PABA), singa iray amin'ny asidra folika. Manakana ny synthesis dihydrofolate izy ireo amin'ny alàlan'ny fanakanana ny dihydrofolate synthase, anzima fototra amin'ny biosynthesis asidra nucleic. efatra amby roapolo
Pyrimethamine sy proguanil dia fanafody antimalaria schizont izay miasa amin'ny endrika asexual amin'ny karazana Plasmodium. Ireo fanafody ireo dia manakana ny enzyme dihydrofolate reductase (DHFR), izay manakana ny fihenan'ny dihydrofolate amin'ny tetrahydrofolate, izay tena ilaina amin'ny biosynthesis ny asidra amine sy ny asidra nucleic. Proguanil dia prodrug metabolized ho cyclic guanidine.Proguanil no fanafody antifolate voalohany ampiasaina amin'ny fitsaboana ny tazomoka.Ny antony dia ny fanimbana ny liomena alohan'ny hidiran'ny parasy mandritra ny fidirany ao amin'ny rà. Ny pyrimethamine dia ampiasaina indrindra miaraka amin'ny fanafody hafa haingana. Nihena anefa ny fampiasana azy noho ny fanoherana ny zava-mahadomelina.24,25
Atovaquone no fanafody antimalaria voalohany nankatoavina mikendry ny mitochondria an'ny parasite Plasmodium. Atovaquone dia manakana ny fitaterana elektrônika amin'ny asan'ny analoga ubiquinone mba hanakanana ny ampahany cytochrome b ao amin'ny complex cytochrome bc1. Rehefa miaraka amin'ny proguanil, ny atovaquone dia azo antoka sy mahomby ho an'ny vehivavy bevohoka. ary ny ankizy.Ny Atovaquone dia mahomby amin'ny dingana ara-pananahana amin'ny parasy amin'ny mpampiantrano sy ny moka. Noho izany dia manakana ny fifindran'ny tazomoka avy amin'ny moka amin'ny olombelona izy. Ny fitambarana raikitra miaraka amin'ny proguanil dia novolavolaina tamin'ny anarana Malarone.24,26
Artemisinin dia nalaina avy amin'ny Artemisia annua tamin'ny 1972. Artemisinin sy ny derivatives ao anatin'izany ny artemether, dihydroartemisinin, artemether ary artesunate dia manana spektrum malalaka. amin'ny gametocytes avy amin'ny olombelona mankany amin'ny moka.27 Artemisinin sy ny derivatives dia mahomby amin'ny chloroquine- sy mefloquine-resistant strains. Izy ireo dia azo antoka, mahomby ary schizonts ra mihetsika haingana amin'ny karazana Plasmodium rehetra. parasy.Ireo fanafody ireo dia fohy ny antsasaky ny androm-piainany ary tsy ampy bioavailability, izay mitarika ho amin'ny fanoherana ny zava-mahadomelina, ka mahatonga azy ireo tsy mahomby toy ny monotherapy.
Ny fiantraikan'ny antimalaria amin'ny artemisinin dia mety ho vokatry ny famokarana radika maimaim-poana izay vokatry ny fizarazarana ny tetezana endoperoxide artemisinin ao amin'ny vesicles sakafo parasy, ka manakana ny kalsioma parasy ATPase sy ny proteasome.29,30 Artemether dia ampiasaina amin'ny monotherapy.Fast absorption am-bava.Bioavailability avo roa heny rehefa omena eo anatrehan'ny sakafo.Indray mandeha ao amin'ny rafitra rafitra, artemether dia hydrolyzed ho dihydroartemisinin ao amin'ny tsinay sy ny aty.
Ny Artesunate dia derivative semi-synthetic noho ny fiantraikany amin'ny tazomoka haingana, ny tsy fahampian'ny fanoherana ny zava-mahadomelina manan-danja ary ny fandotoana rano bebe kokoa. Naroso ho fanafody voalohany amin'ny tazomoka mahery vaika.31
Tetracyclines sy macrolides dia fanafody miady amin'ny tazomoka miadana ampiasaina ho fitsaboana fanampiny amin'ny kininina amin'ny tazomoka falciparum. Doxycycline koa dia ampiasaina amin'ny chemoprophylaxis amin'ny faritra misy fanoherana avo. Ny tetikady dia efa nampiasaina taloha tamin'ny alalan'ny fampiasana fitambarana raikitra. Ny OMS dia manoro hevitra ny fitsaboana mitambatra mifototra amin'ny artemisinin (ACT) ho fitsaboana voalohany amin'ny tazomoka falciparum tsy sarotra.
Ny ACT dia misy singa artemisinin mahery izay manadio haingana ny katsentsitra, ary fanafody maharitra izay manafoana ny parasy sisa ary mampihena ny fanoherana ny artemisinin. piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine ary artemisinin/piperaquine/primaquine.Chloroquine plus primaquine dia mijanona ho fanafody laharana voalohany amin'ny famongorana ny Plasmodium vivax.Quinine + tetracycline/doxycycline dia manana taham-pitsaboana avo lenta, ary contraindicated amin'ny ankizy sy ny vehivavy bevohoka34.
Mefloquine, atovaquone / proguanil, na doxycycline dia atolotra amin'ny fitsaboana chemoprevention ho an'ny mpandeha avy any amin'ny faritra tsy misy endemika mankany amin'ny faritra tsy misy aretina. .36 Halofantrine dia tsy mety amin'ny fitsaboana amin'ny fitsaboana noho ny cardiotoxicity. Dapsone, mepalyline, amodiaquine, ary sulfonamides dia nesorina tamin'ny fitsaboana noho ny fiantraikany ratsy. 1.
Ny fanafody miady amin'ny tazomoka misy amin'izao fotoana izao dia mifototra amin'ny fahasamihafan'ny lalan'ny metabolika lehibe eo amin'ny karazana Plasmodium sy ny mpampiantrano azy. toerana ho an'ny famolavolana zava-mahadomelina.38,39 Na dia efa nampiasaina nandritra ny taona maromaro aza ny ankamaroan'ny fanafody miady amin'ny tazomoka, dia voafetra ihany ny fampiasana azy amin'izao fotoana izao noho ny fanoherana ny zava-mahadomelina.Araka ny literatiora dia tsy nisy fanafody manohitra tazomoka hita fa manakana ireo tanjona fantatra amin'ny zava-mahadomelina.7,40 In Mifanohitra amin'izany kosa, ny ankamaroan'ny fanafody miady amin'ny tazomoka dia hita amin'ny biby in vivo na in vitro.
Ny fifehezana ny tazomoka dia mitaky paikady mirindra toy ny fanaraha-maso ny vector, ny fanafody miady amin'ny tazomoka mahomby sy azo antoka, ary ny vaksiny mahomby. Raha jerena ny haavon'ny fahafatesana sy ny areti-mifindra amin'ny tazomoka, ny vonjy taitra sy ny fihanaky ny fanoherana ny zava-mahadomelina, ny tsy fahombiazan'ny fanafody antimalaria efa misy amin'ny tsy erythrocyte sy ny dingana ara-pananahana. , famantarana ny fanafody antimalaria vaovao amin'ny alàlan'ny fahatakarana ny lalan'ny metabolika fototra amin'ny tazomoka.Ny fanafody tazomoka dia zava-dehibe.parasites. Mba hahatratrarana io tanjona io, ny fikarohana momba ny zava-mahadomelina dia tokony mikendry tanjona vaovao voamarina mba hanavahana ireo fitambarana firaka vaovao.39,41
Misy antony maromaro ilaina hamantarana ireo tanjona metabolika vaovao. Voalohany, ankoatra ny fanafody azo avy amin'ny atovaquone sy artemisinin, ny ankamaroan'ny fanafody miady amin'ny tazomoka dia tsy samy hafa amin'ny simika, izay mety hitarika ho amin'ny fanoherana. Faharoa, noho ny isan-karazany lasibatra chimiotherapeutic, maro no mbola tsy voamarina. Raha voamarina, dia mety hamokatra zavatra simika mahomby sy azo antoka. olana ateraky ny firongatry ny fanoherana ny zava-mahadomelina efa misy.40,41 Noho izany, ny fandalinana ny lasibatra proteinina-specific inhibitors amin'ny Plasmodium dia nampiasaina ho an'ny famantarana ny zava-mahadomelina. Nipoitra ny fitsabahana.Ireny zava-mahadomelina mety hiadiana amin'ny tazomoka ireny dia mikendry ny biosynthesis metabolite fototra, ny fitaterana membrane sy ny rafitra famantarana, ary ny fizotran'ny fanimbana hemôglôbininy.40,42
Plasmodium protease dia anzima catalytika sy manara-dalàna izay mitana anjara toerana lehibe amin'ny fahaveloman'ny katsentsitra protozoana sy ny aretina aterany.Mampihena ny hydrolysis ny fatoran'ny peptide izany. fandosirana, fampahavitrihana ny areti-maso, fanafihan'ny erythrocyte, fahapotehan'ny hemôglôbininy sy proteinina hafa, autophagy, ary ny fivoaran'ny parasy.44
Ny protease amin'ny tazomoka (asidra aspartika glutamika, cysteine, metaly, serine ary threonine) dia mampanantena lasibatra fitsaboana satria ny fanakorontanana ny fototarazo protease tazomoka dia manakana ny fahapotehan'ny hemôglôbininy sy ny dingan'ny erythrocyte.fampandrosoana.45
Ny fahapotehan'ny erythrocytes sy ny fanafihan'ny merozoites manaraka dia mitaky protease tazomoka.Ny peptide synthétique (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) dia manakana ny Plasmodium falciparum schizont cysteine protease Pf 68. Manakana ny fivoaran'ny erythrocyte io. Manoro hevitra fa ny protease dia manana anjara toerana lehibe amin'ny fanafihan'ny parasy amin'ny sela mena.
Ao amin'ny vacuoles sakafo Plasmodium falciparum, protease aspartika maromaro (protease plasma I, II, III, IV) sy proteinina cysteine (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) no natokana ho an'ny fampihenana ny hemôglôbininy. amin'ny sary 2.
Ny incubation ny parasites P. falciparum kolontsaina miaraka amin'ny leupeptin sy ny E-64 inhibitors protease dia nahatonga ny fanangonan-karena ny globinina tsy voadio. amin'ny katsentsitra miaraka amin'ny aspartate protease inhibitor pepstatin, globin dia tsy nanangona.Fandinihana maro no naneho fa ny cystatin inhibitors dia tsy vitan'ny manakana ny fahasimban'ny globinina, fa manakana ihany koa ny dingana voalohany amin'ny fahapotehan'ny hemôglôbininy, toy ny denaturation hemôglôbininy, ny famoahana heme avy amin'ny globinina, ary ny famokarana heme. .49 Ireo valiny ireo dia manondro fa ilaina ny proteinina cysteine amin'ny dingana voalohany. Dingana amin'ny fanimbana ny hemoglobine amin'ny Plasmodium falciparum. Ny E-64 sy ny pepstatin dia samy manakana ny fivoaran'ny P. falciparum. Na izany aza, ny E-64 ihany no nanakana ny hydrolysis globine. 48,49 Misy inhibitors protease cystine maromaro, toy ny fluoromethyl ketone sy vinyl sulfone, manakana ny fitomboan'ny P. falciparum sy ny hemoglobine degra.Ao amin'ny modely biby amin'ny tazomoka, ny fluoromethyl ketone dia manakana ny asan'ny protease P. vinckei ary manasitrana ny 80% amin'ny otrikaretina tazomoka murine. izay manakana ny metabolisma parasy sy ny fivoarana.50
Ny protease serine dia tafiditra amin'ny fahatapahan'ny schizont sy ny famerenana indray ny erythrocyte mandritra ny tsingerin'ny fiainana Plasmodium falciparum.Azo voasakana amin'ny serine protease inhibitors maromaro izy io ary ny safidy tsara indrindra satria tsy misy homolog anzima olombelona.manimba ny tazomoka serine protease.51 Ny asidra maslinic dia triterpenoid pentacyclic voajanahary izay manakana ny fahamatoran'ny katsentsitra manomboka amin'ny dingan'ny peratra mankany amin'ny dingana schizont, ka mamarana ny famotsorana ny merozoites sy ny fanafihan'izy ireo. Ny statins -2 sy falcipain-3.52 ary ny fanakanana ny protease plasma amin'ny alàlan'ny inhibitors mifototra amin'ny allophenostatin dia manakana ny fahasimban'ny hemoglobinina ary mamono parasy. Misy mpikatroka protease cystine maromaro misy, anisan'izany ny Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-916, ary chymosta .
Phosphoinositide lipid kinases (PIKs) dia anzima hatraiza hatraiza izay phosphorylate lipids mba hifehy ny fihanaky ny, velona, fanondranana entana, ary intracellular famantarana. Ny fanakanana ireo enzymes ireo dia fantatra fa mety ho lasibatra ho an'ny fampivoarana fanafody antimalaria miaraka amin'ny mombamomba ny asa ilaina amin'ny fisorohana, fitsaboana ary fanafoanana ny tazomoka.54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) ary aminopyridines dia kilasy vaovao amin'ny antimalaria izay mikendry ny PI (4)K ary manakana ny fivoaran'ny karazana Plasmodium isan-karazany amin'ny dingana tsirairay amin'ny otrikaretina mpampiantrano. ao amin'ny fitsapana klinika Phase II.55,56 MMV048 dia fitambarana misy hetsika prophylactic tsara amin'ny vivo manohitra ny P. cynomolgi sy ny mety as fanafody manakana ny fifindran'ny fifindran'ny. MMV048 dia mandalo fitsapana klinika Phase IIa any Etiopia amin'izao fotoana izao.11
Ho an'ny fitomboana haingana amin'ny sela mena voan'ny aretina, ny karazana Plasmodium dia mitaky substrate ampy mba hanamora ny metabolisma matanjaka. Ny proteinina sy ny fantsona mitondra dia mety ho lasibatra noho ny anjara asany lehibe amin'ny fitaterana metabolites, electrolytes ary otrikaina.57 Ireo dia ny Plasmodium surface anion channel (PSAC) sy ny parasitic vacuolar membrane (PVM), izay manome lalana miparitaka tsy tapaka ho an'ny otrikaina. ao amin'ny parasy intracellular.58
Ny PSAC no tanjona mampanantena indrindra satria hita amin'ny karazana otrikaina isan-karazany (hypoxanthine, cysteine, glutamine, glutamate, isoleucine, methionine, proline, tyrosine, pantothenic acid ary choline) mba hahazoana anjara toerana lehibe amin'ny parasites intracellular. Ny phloridizin, dantrolene, furosemide, ary niflunomide dia mpikatroka mahery vaika mpitatitra anion. Ny zava-mahadomelina toy ny glyburide, meglitinide, ary tolbutamide dia manakana ny fidiran'ny kôline ao amin'ny sela mena voan'ny parasitika.60,61
Ny endriky ny ra Plasmodium falciparum dia miantehitra saika amin'ny glycolysis amin'ny famokarana angovo, tsy misy fitehirizana angovo;Miankina amin'ny fidiran'ny glucose tsy tapaka izy io. Ny parasy dia mamadika pyruvate ho lactate mba hamokarana ATP, izay ilaina amin'ny replication ao anatin'ny sela mena. ny fonon'ny erythrocyte sy ny 'lalana vaovao permeation' avy amin'ny parasy.63 Ny glucose dia entin'ny Plasmodium falciparum hexose transporter (PFHT) mankany amin'ny parasy. D-glucose sy D-fructose. Noho izany, ny fahasamihafana eo amin'ny fifandraisana GLUT1 sy PFHT miaraka amin'ny substrate dia manondro fa ny fanakanana ny PFHT dia tanjona vaovao mampanantena ho an'ny fampivoarana zava-mahadomelina antimalaria vaovao. 3361) dia manakana ny fidiran'ny glucose sy fructose amin'ny PFHT, saingy tsy manakana ny fitaterana hexose amin'ny mpitatitra glucose sy fructose lehibe indrindra (GLUT1 sy 5).361 koa dia nanakana ny fidiran'ny glucose avy amin'ny P. vivax an'ny PFHT. Tamin'ny fanadihadiana teo aloha, ny fitambaran'ny 3361 dia namono P. falciparum tamin'ny kolontsaina ary nampihena ny famokarana P. berghei amin'ny maodely totozy.65
Ny fivondronan'ny ra plasmodium dia miankina betsaka amin'ny glycolysis anaerobic ho amin'ny fitomboana sy ny fivoarana.60 Ny sela mena voan'ny parasita dia mitroka glucose avo 100 heny noho ny sela mena tsy misy otrikaretina.Ny parasy dia mamadika ny glucose amin'ny alàlan'ny glycolysis ho lactate, izay aondrana avy amin'ny parasite amin'ny alàlan'ny laktate: mekanika H+ symporter ho any amin'ny tontolo ivelany.66 Ny fanondranana laktate sy ny fidiran'ny glucose dia zava-dehibe amin'ny fitazonana ny fitakiana angovo, pH intracellular, ary ny fahamarinan'ny osmotika parasy.Lactate: H + symporter system inhibition dia lasibatra vaovao mampanantena ho an'ny fampivoarana zava-mahadomelina vaovao. Ny kapoka maro, toy ny MMV007839 sy MMV000972, dia mamono ny parasy P. falciparum amin'ny alàlan'ny fanakanana ny lactate: H + transporter.67
Tahaka ny karazana sela hafa, ny sela mena dia mitazona ny haavon'ny Na + anatiny ambany. Na izany aza, ny katsentsitra dia mampitombo ny permeability ny erythrocyte membrane ary manamora ny fidirana Na +, mitarika amin'ny fitomboan'ny erythrocyte cytoplasmic Na + concentration amin'ny haavon'ny medium extracellular. Hita ao amin'ny haino aman-jery Na+ avo lenta ny tenany ary tsy maintsy mamoaka ny ion Na+ avy amin'ny membrane plasma-ny izy ireo mba hitazonana ny haavon'ny cytoplasmic Na + ambany mba ho velona na dia eo aza ny fisian'izy ireo ao amin'ny tranokala intracellular. transporter (PfATP4), izay miasa ho toy ny mekanika paompy Na+-efflux voalohany an'ny parasite, araka ny aseho amin'ny sary 3.68, manakana an'io mpitatitra io. parasy tazomoka.Ny fitambarana maromaro, anisan'izany ny sipagamin amin'ny dingana 2, (+) -SJ733 amin'ny dingana 1, ary KAE609 amin'ny dingana 2, dia manana fomba fiasa izay mikendry ny PfATP4.67,69
Figure 3. Soso-kevitra momba ny fomba fiasan'ny parasite-induced PfATP4 sy V-type H + -ATPase amin'ny fahafatesan'ny erythrocyte voan'ny aretina taorian'ny inhibition cipargamine.
Ny karazana Plasmodium dia mifehy ny haavon'ny Na + amin'ny fampiasana ny transporter ATPase P-karazana. Izy io koa dia manafatra H + amin'ny alàlan'ny lalana mitovy. Mandroaka H+. Ny famolavolana zava-mahadomelina vaovao dia tanjona mampanantena. Ny MMV253 dia manakana ny V-karazana H+ ATPase ho fomba fiasany amin'ny alàlan'ny fifantenana mutation sy ny fizotry ny genome manontolo.70,71
Ny Aquaporin-3 (AQP3) dia proteinina fantsona aquaglycerol izay manamora ny fivezivezen'ny rano sy ny glycerol ao amin'ny sela mampinono. berghei ary manamora ny famerenan'ny parasite ao amin'ny dingan'ny erythrocyte asexual.72 Ny fihenan'ny fototarazo AQP3 dia nanafoana ny enta-mavesatry ny parasy tao amin'ny dingan'ny atiny P. berghei. Ankoatra izany, ny fitsaboana amin'ny AQP3 inhibitor auphen dia nampihena ny enta-mavesatry ny parasitemia P. berghei amin'ny hepatocytes sy P. falciparum parasitemia ao amin'ny erythrocytes, manoro hevitra fa ny proteinina mpampiantrano dia manana anjara toerana lehibe amin'ny dingana samihafa amin'ny fiainan'ny parasita .73 Ny tena mahaliana dia ny fanelingelenana ny AQP3 amin'ny totozy fototarazo dia tsy mahafaty, manoro hevitra fa ny proteinina mpampiantrano dia manana tanjona fitsaboana vaovao. Ny fahatakarana ny fizotran'ny atiny misy fiantraikany amin'ny otrikaretina Plasmodium ary manasongadina ny mety ho an'ireo processes ho toy ny fanafody antimalaria ho avy.71,72
Phospholipids mitana anjara toerana lehibe eo amin'ny intra-erythrocyte tsingerin'ny Plasmodium falciparum, na ho toy ny singa ara-drafitra ny fonontselan'ny sy toy ny fitsipika molekiola izay mifehy ny asan'ny anzima isan-karazany. Mitombo ny haavon'ny phospholipid, ka ny phosphatidylcholine no lipid lehibe indrindra ao amin'ny singa fonon'ny sela. miteraka fahafatesana amin'ny katsentsitra.74 Albitiazolium, zava-mahadomelina izay niditra tamin'ny fisedrana dingana II, dia miasa voalohany indrindra amin'ny fanakanana ny fitaterana choline ao amin'ny katsentsitra.Ny Albitiazolium dia miangona hatramin'ny 1000 heny ao amin'ny Plasmodium ary manakana ny fitomboan'ny katsentsitra tsy misy fiverenana. Ny tsindrona tokana dia nahasitrana parasitemia level.75,76
Phosphocholine cytidyltransferase no dingana mametra ny tahan'ny de novo biosynthesis ny phosphatidylcholine.77 Ny diquaternary ammonium compound G25 sy ny dicationic compound T3 manakana phosphatidylcholine synthesis amin'ny katsentsitra. fitambarana amin'ny fikarohana sy ny fivoaran'ny zava-mahadomelina antimalaria.78,79
Ny dingana lehibe amin'ny fiparitahan'ny karazana Plasmodium amin'ny mpampiantrano olombelona dia ny fizarana midadasika sy haingana ny ADN parasite, izay miankina amin'ny fisian'ny metabolites tena ilaina toy ny pyrimidines. glycoproteins.Ny synthesis nucleotide dia manaraka lalana roa lehibe: ny lalan'ny famonjena sy ny lalana de novo.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) dia anzima manan-danja izay manangana ny oxidation ny dihydroorotate ho orotate, ny dingana mametra ny tahan'ny de novo pyrimidine synthesis.Noho izany, DHODH 80 Ny selan'olombelona dia mahazo pyrimidine amin'ny alalan'ny fanavotana pyrimidines efa niforona na amin'ny alalan'ny synthesis de novo. Raha voasakana ny lalan'ny biosynthetic de novo, dia hiantehitra amin'ny lalan'ny famonjena ny sela ary tsy ho faty ny sela. Na izany aza, ny fanakanana ny biosynthesis de novo pyrimidine amin'ny parasy dia miteraka fahafatesan'ireo sela ireo satriaNy parasy tazomoka dia tsy manana lalan'ny famotsorana pyrimidine, izay mahatonga ny katsentsitra ho mora voasakana amin'ny DHODH.81 DSM190 sy DSM265 dia mpikatroka mifantina amin'ny enzyme DHODH parasite, izay ao anatin'ny fitsapana klinika Phase 2 amin'izao fotoana izao. Ny P218 dia inhibitor DHODH mahomby amin'ny pyrimethamine- Ny tebiteby mahatohitra amin'izao fotoana izao ao amin'ny Phase 1.KAF156 (Ganaplacide) dia ao anatin'ny fitsapana klinika Phase 2b miaraka amin'ny phenylfluorenol.82
Isoprenoïde dia ilaina amin'ny fanovana lipida aorian'ny fandikana ny proteinina sy ny replication asexual ny Plasmodium falciparum.Isoprenoids dia novolavolaina avy amin'ny isopentyl diphosphate (IPP) precursor karbaona dimy (IPP) na ny isomer, dimethylallyl diphosphate (DMAPP), amin'ny alalan'ny iray amin'ireo lalana tsy miankina roa.Mevalonate lalana sy 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) lalana. Amin'ny ankamaroan'ny zavamiaina bitika, ireo lalana roa ireo dia samy miavaka. Ny bakteria sy ny Plasmodium falciparum dia miankina tanteraka amin'ny lalan'ny MEP, fa ny olombelona kosa tsy. Noho izany, ny anzima ao amin'ny Ny lalan'ny MEP dia nojerena ho tanjona fitsaboana vaovao. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) dia manara-maso ny dingana mametra ny tahan'ny MEP, ka mahatonga an'io enzyme parasite io ho tanjona mampanantena amin'ny fampivoarana fanafody antimalaria vaovao. .83,84 PfDXR inhibitors manakana Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum mitombo ary tsy misy poizina amin'ny sela olombelona.PfDXR dia mety ho lasibatra vaovao amin'nyNy fampandrosoana ny zava-mahadomelina antimalaria.83 Fosmidomycin, MMV019313 ary MMV008138 dia manakana ny DOXP reductoisomerase, anzima manan-danja amin'ny lalana DOXP izay tsy misy amin'ny olombelona. Satria ny fanakanana ny proteinina ao amin'ny Plasmodium dia manelingelina ny fitomboan'ny parasy asexual, ity dia lasibatra antimalaria 8.
Ny proteinina prenylated dia mitana anjara toerana lehibe amin'ny fizotran'ny sela isan-karazany ao anatin'izany ny fanondranana vesicles, transduction signal, regulation of DNA replication, ary ny fizarana sela. famindrana ny vondrona farnesyl, singa 15-karbonina isoprenoid lipid, avy amin'ny farnesyl pyrophosphate mankany amin'ny C-terminus ny proteinina misy ny CaaX motif. Farnesyltransferase dia tanjona vaovao mampanantena ny fampandrosoana ny fanafody antimalaria satria ny fanakanana azy dia mamono ny parasy.86
Teo aloha, ny fivoaran'ny fanoherana ny katsentsitra avy amin'ny tetrahydroquinoline farnesyltransferase BMS-388,891 tetrahydroquinoline dia nampiseho fiovana ao amin'ny proteinina ny peptide substrate-binding domain. .Tamin'ny fandinihana iray hafa dia hita ny mutation ao amin'ny subunit beta farnesyltransferase amin'ny karazana P. falciparum mahatohitra MMV019066. Ny fandinihana modely dia naneho fa ny mutation dia manodina ny tranokalan'ny fifaneraserana lehibe amin'ny molekiola kely miaraka amin'ny tranokala mavitrika farnesylation, ka miteraka fanoherana ny zava-mahadomelina .87
Ny iray amin'ireo tanjona mampanantena amin'ny famolavolana zava-mahadomelina vaovao dia ny fanakanana ny P. falciparum ribosome, ary koa ny ampahany hafa amin'ny milina fandikan-teny tompon'andraikitra amin'ny synthesis proteinina. Ny karazana Plasmodium dia manana génome telo: nucleus, mitochondria, ary acroplass (avy amin'ny chloroplasts sisa). Ny génome rehetra dia mitaky milina fandikan-teny mba hiasa.Ny inhibitors synthesis proteinina dia manana fahombiazana ara-pitsaboana lehibe ho toy ny antibiotika mahomby. Doxycycline, clindamycin, ary azithromycin dia manana fitaovana fitsaboana antimalaria satria manakana ny ribosomes ao amin'ny mitochondria parasite sy aplastoplasts, ka mahatonga ireo organelles ireo ho tsy miasa.88 P. falciparum ribosome dia mitana ny evolisiona afovoany eo anelanelan'ny prokaryotes sy ny eukaryotes, manavaka azy io amin'ny maha-olombelona azy ary noho izany dia manome tanjona vaovao manan-danja mampanantena. ny ribosomes miaraka amin'ny korontanaenger RNA ary tena ilaina amin'ny synthesis proteinina ao amin'ny eukaryotes. Natokana ho tanjona vaovao ho an'ny fampivoarana fanafody antimalaria ny PfEF2.87,89
Fanakanana ny synthesis proteinina Raiso ny fahitana ny sordarine, vokatra voajanahary izay manakana ny synthesis proteinina holatra amin'ny alàlan'ny fanakanana ny leviora eukaryotic elongation factor 2. Torak'izany koa, M5717 (DDD107498 teo aloha), mpikatroka mifantina ny 80S ribosome-interacting PfEF2 amin'izao fotoana izao. 1, manamarina ny mety ho PfEF2 ho tanjona mahomby amin'ny fanafody antimalaria.88,90
Ny singa fototra amin'ny tazomoka mahery dia ny fisintonana ny erythrocytes voan'ny parasite, ny areti-maso, ary ny fanakanana ny microvasculature. Ny Plasmodium falciparum dia mampiasa sulfate heparan rehefa miraikitra amin'ny endothelium sy ny selan-dra hafa, ka miteraka fanakanana ny fikorianan'ny rà. -Ny fifandraisan'ny zava-mahadomelina dia mamerina ny rà voasakana ary misy fiantraikany amin'ny fitomboan'ny parasy.91
Ny fikarohana maromaro dia naneho fa ny sevuparin, polysaccharide anti-adhesion vita amin'ny heparin, dia manana fiantraikany manafoana ny antithrombin. Sevuparin dia manakana ny fidiran'ny merozoite ao amin'ny erythrocytes, mamatotra ny erythrocytes voan'ny aretina amin'ny erythrocytes tsy misy otrikaretina sy voan'ny aretina, ary mifamatotra amin'ny endothelial endothelial vaskular. mankany amin'ny firafitry ny heparan sulfate extracellular N-terminal amin'ny Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1, Duffy-binding-like domain 1α (DBL1α), ary heverina ho singa manan-danja amin'ny fanesorana ny erythrocytes voan'ny aretina.92,93 Ny tabilao 2 dia mamintina fitsapana klinika amin'ny dingana isan-karazany.
Fotoana fandefasana: Mar-24-2022