Javascript është aktualisht i çaktivizuar në shfletuesin tuaj. Disa veçori të kësaj faqeje interneti nuk do të funksionojnë kur Javascript është i çaktivizuar.
Regjistrohuni me detajet tuaja specifike dhe ilaçin specifik me interes dhe ne do t'i përputhim informacionet që jepni me artikujt në bazën tonë të të dhënave të gjerë dhe do t'ju dërgojmë menjëherë një kopje PDF.
Tafere Mulaw Belete Departamenti i Farmakologjisë, Fakulteti i Mjekësisë dhe Shkencave Shëndetësore, Universiteti Gondar, Gondar, Etiopi Korrespondenca: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943 Email [email protected] Abstrakt: Malaria është një problem i madh shëndetësor global që shkakton vdekshmëri të konsiderueshme dhe mortebi çdo vit Opsionet e trajtimit janë të pakta dhe sfidohen shumë nga shfaqja e shtameve rezistente të parazitëve, të cilët përbëjnë një pengesë të rëndësishme për kontrollin e malaries. Për të parandaluar emergjencat e mundshme të shëndetit publik, ilaçe të reja antimalariale me terapi me një dozë të vetme, potencial të gjerë terapeutik dhe mekanizma të rinj veprimi nevojiten urgjentisht. Zhvillimi i barnave antimalariale mund të ndjekë një sërë qasjesh, duke filluar nga modifikimi i barnave ekzistuese deri te dizajnimi i barnave të reja që synojnë objektiva të rinj. Përparimet moderne në biologjinë e parazitëve dhe disponueshmëria e teknologjive të ndryshme gjenomike ofrojnë një gamë të gjerë objektivash të rinj për zhvillimin e terapive të reja.Disa targ premtueseet për ndërhyrjen medikamentoze janë zbuluar vitet e fundit. Prandaj, ky rishikim fokusohet në përparimet më të fundit shkencore dhe teknologjike në zbulimin dhe zhvillimin e ilaçeve të reja antimalariale. Proteinat më interesante të synuara antimalariale të studiuara deri më tani përfshijnë proteazat, proteina kinazat, sheqerin plazmodium frenuesit transportues, frenuesit e akuaporinës 3, frenuesit e transportit të kolinës, frenuesit e dihidrorotat dehidrogjenazës, frenuesin e biosintezës së pentadienit, frenuesin e farnesyltransferazës dhe enzimat e përfshira në metabolizmin e lipideve dhe replikimin e ADN-së. Ky rishikim përmbledh objektivat e rinj të zhvillimit të barnave molekulare dhe fjalët e tyre antimalarihi. , objektiva të rinj, ilaçe antimalariale, mënyra e veprimit, parazit i malaries
Malaria është një sëmundje infektive parazitare shkatërruese, veçanërisht në Afrikën Sub-Sahariane, pjesë të Azisë dhe Amerikës së Jugut. Pavarësisht disa përpjekjeve, sot ajo është një nga shkaqet kryesore të sëmundshmërisë dhe vdekshmërisë kryesisht te gratë shtatzëna dhe fëmijët. Sipas Organizatës Botërore të Shëndetësisë Raporti i Organizatës (OBSH) 2018, ka pasur 228 milionë raste malarie dhe 405,000 vdekje në mbarë botën. Pothuajse gjysma e popullsisë së botës është në rrezik nga malaria, me shumicën e rasteve (93%) dhe vdekjet (94%) që ndodhin në Afrikë. Rreth 125 milionë gra shtatzëna janë në rrezik nga malaria çdo vit dhe 272,000 fëmijë nën moshën 5 vjeç vdesin nga malaria.1 Malaria është gjithashtu një shkak i varfërisë dhe një pengesë kryesore për zhvillimin ekonomik, kryesisht në Afrikë.2 Pesë speciet e identifikuara të Plazmodiumi që shkakton malarinë te njerëzit janë P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria dhe P. falciparum. Prej tyre, Plasmodium falciparum është specia më vdekjeprurëse dhe më e përhapur e Plasmodium.3
Në mungesë të një vaksine efektive, përdorimi terapeutik i barnave antimalariale mbetet e vetmja mënyrë për të menaxhuar dhe parandaluar sëmundjen e malaries. Disa studime kanë treguar se efikasiteti i shumicës së barnave antimalariale është i rrezikuar nga urgjencat në Plasmodium spp rezistent ndaj ilaçeve.4 Rezistenca ndaj ilaçeve është raportuar me pothuajse të gjitha barnat antimalariale të disponueshme, duke përforcuar zhvillimin e barnave të reja antimalariale kundër objektivave ekzistues të vërtetuar dhe kërkimin për Faza gametofitike e transmetimit mund të veprojë gjithashtu në përhapjen aseksuale brenda eritrociteve, veçanërisht në speciet rezistente të parazitëve.6 Disa enzima, jon kanalet, transportuesit, molekulat ndërvepruese Invazioni i rruazave të kuqe të gjakut (RBC) dhe molekulat përgjegjëse për stresin oksidativ të parazitëve, metabolizmin e lipideve dhe degradimin e hemoglobinës janë çelësi për zhvillimin e barnave të reja antimalariale kundër malaries me mutacion të shpejtë. Objektiva të rinj premtues për protozoar.7
Potenciali i barnave të reja antimalariale gjykohet nga disa kërkesa: një mënyrë e re veprimi, pa rezistencë të kryqëzuar ndaj barnave aktuale antimalariale, trajtim me një dozë të vetme, efikasitet kundër fazës aseksuale të gjakut dhe gametociteve përgjegjëse për transmetimin. barnat antimalariale duhet të kenë efikasitet në parandalimin e infeksionit (kimioprotektorë) dhe pastrimin e mëlçisë nga hipnotikët P. vivax (agjentët kundër rikthimit).8
Zbulimi tradicional i barnave ndjek një sërë qasjesh për identifikimin e një ilaçi të ri antimalarial për të luftuar malarien. Këto janë optimizimi i regjimeve dhe formulimeve aktuale të barnave, modifikimi i barnave ekzistuese antimalariale, ekzaminimi i produkteve natyrore, izolimi i agjentëve të kthimit të rezistencës, përdorimi i qasjeve të kombinuara të kimioterapisë dhe zhvillimi i barnave. për përdorime të tjera.8,9
Përveç metodave tradicionale të zbulimit të barnave të përdorura për të identifikuar barnat e reja antimalariale, njohuritë e biologjisë dhe gjenomit të qelizave të Plasmodiumit janë treguar të jenë një mjet i fuqishëm për zbulimin e mekanizmave të rezistencës ndaj ilaçeve dhe ka potencialin për të krijuar ilaçe me aktivitet të lartë antimalarial dhe antimalarial.Potencial i madh për barna të reja. Luftimi i potencialit të ndërprerjes së transmetimit të malaries njëherë e përgjithmonë.10 Ekzaminimi gjenetik i Plasmodium falciparum identifikoi 2680 gjene të rëndësishme për rritjen aseksuale të fazës së gjakut, duke identifikuar kështu proceset kyçe qelizore që janë kritike për zhvillimin e barnave të reja.10,11 E re barnat duhet: (i) të trajtojnë rezistencën ndaj ilaçeve, (ii) të veprojnë shpejt, (iii) të jenë të sigurta, veçanërisht te fëmijët dhe gratë shtatzëna, dhe (iv) të kurojnë malarinë në një dozë të vetme.12 Sfida është të gjendet një ilaç që trajton të gjitha këto karakteristika. Qëllimi i këtij rishikimi është të japë një ide mbi objektivat e reja për trajtimin e parazitëve të malaries, të cilat janë duke u studiuar nga disa kompani, në mënyrë që lexuesit të informohen për punën e mëparshme.
Aktualisht, shumica e barnave antimalariale synojnë fazën aseksuale të infeksionit të malaries që shkakton sëmundje simptomatike. Faza para-eritrocitare (mëlçia) mbetet jo tërheqëse sepse nuk prodhohen simptoma klinike. Barnat antimalariale shfaqin selektivitet të konsiderueshëm të fazës (shih Figurën 1). Trajtimi i malaries bazuar në produkte natyrale, komponime gjysmë sintetike dhe sintetike të zhvilluara që nga vitet 1940.13 Barnat ekzistuese antimalariale ndahen në tre kategori të gjera: derivatet e kinolinës, antifolatet dhe derivatet e artemisininës. Ende nuk është zbuluar apo prodhuar asnjë ilaç i vetëm që mund të zhdukë të gjitha llojet e parazitëve të malaries. Prandaj, për të qenë efektiv kundër infeksionit të malaries, kombinimet e barnave shpesh administrohen njëkohësisht. Kinolina është ilaçi antimalarial më i përdorur për trajtimin e malaries. Kuinina, një alkaloid i izoluar nga lëvorja e pemës së kinchona, ishte ilaçi i parë antimalarial i përdorur. për të trajtuar sëmundjet në shekullin e 17-të. Nga mesi i viteve 1800 deri në vitet 1940, quinëntë ishte trajtimi standard për malarinë.14 Përveç toksicitetit, shfaqja e shtameve rezistente ndaj ilaçeve të P. falciparum ka kufizuar përdorimin terapeutik të kininës. Megjithatë, kinina përdoret ende për trajtimin e malaries së rëndë, më shpesh në kombinim me bari i dytë për të shkurtuar kohën e trajtimit dhe për të minimizuar efektet anësore.15,16
Figura 1 Cikli i jetës së Plasmodiumit tek njerëzit. Fazat dhe format e parazitëve në të cilat veprojnë lloje të ndryshme të barnave antimalariale.
Në vitin 1925, studiuesit gjermanë zbuluan ilaçin e parë sintetik antimalarial, pamaquin, duke modifikuar metilen blu. derivat i metilenit blu i përdorur për trajtimin e malaries gjatë Luftës së Dytë Botërore.17
Klorokina u zhvillua gjatë Luftës së Dytë Botërore për trajtimin e malaries. Klorokina është ilaçi i zgjedhur për trajtimin e malaries për shkak të efikasitetit, sigurisë dhe kostos së ulët të saj. Por përdorimi i saj joracional shpejt çoi në shfaqjen e specieve P. falciparum rezistente ndaj klorokinës. 18 Primaquine përdoret në mënyrë terapeutike për të trajtuar Plasmodium vivax-in relapsues të shkaktuar nga hipnoza. Primaquine është gameticid i fuqishëm kundër Plasmodium falciparum. Primaquine shkakton anemi hemolitike te pacientët me glukozë-6-fosfat dehidrogjenazë (G6PD) me mungesë të një medikamenti të ri. -P.Veprimtaria ditore.19
U sintetizuan derivate të rinj të kinolinës, duke rezultuar në barna të reja si piperaquine dhe amodiaquine. Pas shfaqjes së rezistencës ndaj klorokinës, amodiaquine, një analog i klorokinës i zëvendësuar me fenil, tregoi efikasitet të shkëlqyeshëm kundër shtameve rezistente ndaj kloroquine Plarronadium20 të Manit. Ilaçi bazë antimalarial i zhvilluar në Kinë në vitin 1970. Është efektiv kundër shtameve rezistente ndaj ilaçeve të P. falciparum, P. vivax, P. malaria dhe P. ovale. Pyronadrine tani është në dispozicion si ACT me artesunate, i cili ka treguar efikasitet të shkëlqyer kundër të gjithëve. parazitët e malaries.21 Mefloquine u zhvillua në mesin e viteve 1980 dhe aktualisht rekomandohet për kimiopreventimin e malaries të shkaktuar nga të gjitha speciet, duke përfshirë shtamet rezistente ndaj klorokinës. Megjithatë, përdorimi i tij shoqërohet me disa efekte anësore dhe rezistencë ndaj ilaçeve.22 Barnat me prejardhje nga kinolina veprojnë kryesisht në fazën e gjakut të parazitit, por disa barna antimalariale veprojnë në fazën e mëlçisë. Këto barna pengojnë duke formuar një komplish me hemin në vakuolat ushqimore të parazitit. Prandaj, polimerizimi i hemit bllokohet. Si rezultat, hemi i çliruar gjatë zbërthimit të hemoglobinës grumbullohet në nivele toksike, duke vrarë parazitin me mbetje toksike. njëzet e tre
Antifolatet janë barna antimalariale që pengojnë sintezën e acidit folik, i cili është thelbësor për sintezën e nukleotideve dhe aminoacideve. Antifolatet bllokojnë ndarjen bërthamore të specieve Plasmodium gjatë fazës skizont në eritrocite dhe hepatocite. Sulfadoksina ka një strukturë të ngjashme me acidin para-aminobenzoik (PABA), një përbërës i acidit folik. Ata pengojnë sintezën e dihidrofolateve duke frenuar sintazën dihidrofolate, një enzimë kyçe në biosintezën e acidit nukleik. njëzet e katër
Pirimetamina dhe proguanil janë barna skizont antimalariale që veprojnë në formën aseksuale të specieve Plasmodium. Këto barna pengojnë enzimën dihidrofolate reduktazë (DHFR), e cila pengon reduktimin e dihidrofolatit në tetrahidrofolat, i cili është thelbësor për biosintezën e acideve nuklerike. Proguanil është një prodrogë e metabolizuar në guanidinë ciklike. Proguanil ishte ilaçi i parë antifolat i përdorur në trajtimin e malaries. Arsyeja është se ai shkatërron qelizat e kuqe të gjakut përpara se paraziti t'i pushtojë ato gjatë hyrjes së tyre në qarkullimin e gjakut. Gjithashtu, proguanil është një ilaç i sigurt. medikament.Pyrimethamina përdoret kryesisht me barna të tjera me veprim të shpejtë. Megjithatë, përdorimi i saj është ulur për shkak të rezistencës ndaj drogës.24,25
Atovaquone është ilaçi i parë antimalarial i aprovuar që synon mitokondritë e parazitit Plasmodium.Atovaquoni pengon transportin e elektroneve duke vepruar si një analog ubiquinone për të bllokuar pjesën e citokromit b të kompleksit të citokromit bc1. Kur kombinohet me proguanil, atovakuoni është i sigurt dhe efektiv për gratë shtatzëna dhe fëmijët.Atovaquone është efektiv kundër fazës seksuale të parazitit të bujtësit dhe mushkonjave. Kështu, ai pengon transmetimin e malaries nga mushkonjat te njerëzit. Një kombinim fiks me proguanil i zhvilluar me emrin tregtar Malarone.24,26
Artemisinina u nxor nga Artemisia annua në vitin 1972. Artemisinina dhe derivatet e saj duke përfshirë artemeterin, dihidroartemisinin, artemeterin dhe artesunate kanë një aktivitet të gjerë. i gametociteve nga njeriu te mushkonjat.27 Artemisinina dhe derivatet e saj janë efektive kundër shtameve rezistente ndaj klorokinës dhe meflokinës. Ata janë skizontë gjaku të sigurt, efektiv dhe me veprim të shpejtë kundër të gjitha llojeve të plazmodiumit. Megjithatë, artemisinina nuk e ka pastruar latencën hepatike të parazit. Këto barna kanë gjysmë jetë të shkurtër dhe biodisponibilitet të dobët, duke çuar në rezistencë ndaj ilaçeve, duke i bërë ato joefektive si monoterapi. Prandaj, derivatet e artemisininës rekomandohen në kombinim me barna të tjera antimalariale.28
Efekti antimalarial i artemisininës mund të jetë për shkak të gjenerimit të radikaleve të lira që rezultojnë nga ndarja e urave të endoperoksidit të artemisininës në vezikulat ushqimore të parazitëve, duke frenuar kështu kalcium ATPazën dhe proteazomin e parazitit.29,30 Artemether përdoret si monoterapi. Thithja e shpejtë nga goja. dyfishohet kur administrohet në prani të ushqimit. Pasi në qarkullimin sistemik, artemeteri hidrolizohet në dihidroartemizininë në zorrë dhe mëlçi.
Artesunati është një derivat gjysmë sintetik për shkak të efektit të tij të shpejtë antimalarial, mungesës së rezistencës së konsiderueshme ndaj ilaçeve dhe tretshmërisë më të madhe në ujë. Rekomandohet si një ilaç i linjës së parë për malarinë e rëndë.31
Tetraciklinat dhe makrolidet janë barna antimalariale me veprim të ngadaltë që përdoren si terapi shtesë ndaj kininës në malarinë falciparum. Doksiciklina përdoret gjithashtu për kemoprofilaksinë në zonat me rezistencë të lartë.32 Strategjia aktuale e përdorur për të luftuar rezistencën ndaj ilaçeve antimalariale është përdorimi terapeutik i kombinimeve të barnave. strategjia është përdorur në të kaluarën duke përdorur kombinime fikse. OBSH rekomandon terapinë e kombinuar me bazë artemisinin (ACT) si trajtimin e linjës së parë për malarinë e pakomplikuar falciparum. Arsyeja është se kombinimi i barnave redukton rezistencën ndaj ilaçeve dhe efektet anësore.33
ACT përmban një përbërës të fuqishëm të artemisininës që pastron shpejt parazitët dhe një ilaç me veprim të gjatë që eliminon parazitët e mbetur dhe redukton rezistencën ndaj artemisininës. ACT-të e rekomanduara nga OBSH janë artesunate/amodiaquine, artemether/benzfluorenol, artesunate/mefloquine, artesunemisinate/pyrroliart. piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pirimethamine, artemether/piperaquine dhe artemisinin/piperaquine/primaquine.Chloroquine plus primaquine mbetet bari i linjës së parë për çrrënjosjen e Plasmodium vivax. Kuinina + tetraciklinë/doksiciklinë efektet dhe është kundërindikuar tek fëmijët dhe gratë shtatzëna34.
Mefloquine, atovaquone/proguanil ose doxycycline rekomandohen në regjimet kemoparandaluese për udhëtarët nga zonat jo-endemike në ato endemike.35 Trajtimi parandalues intermitent në grupet me rrezik të lartë rekomandohet, duke përfshirë sulfadoksinë/pirimetaminë gjatë shtatzënisë dhe amodiaquine/sulfamimethamokine-preventionalist. .36 Halofantrina nuk është e përshtatshme për përdorim terapeutik për shkak të kardiotoksicitetit të saj. Dapsoni, mepalilina, amodiaquina dhe sulfonamidet u tërhoqën nga përdorimi terapeutik për shkak të efekteve të tyre anësore.36,37 Disa barna të njohura antimalariale dhe efektet e tyre anësore janë renditur në tabelë 1.
Ilaçet antimalariale të disponueshme aktualisht bazohen në ndryshimet në rrugët kryesore metabolike midis specieve të Plasmodiumit dhe strehuesve të tyre. Rrugët kryesore metabolike të parazitit, duke përfshirë detoksifikimin e hemës, sintezën e acideve yndyrore, sintezën e acideve nukleike, sintezën e acideve yndyrore dhe stresin oksidativ, janë disa nga të rejat. vende për dizajnimin e barnave.38,39 Edhe pse shumica e barnave antimalariale janë përdorur prej disa vitesh, përdorimi i tyre aktualisht është i kufizuar për shkak të rezistencës ndaj ilaçeve. Në të kundërt, shumica e barnave antimalariale janë zbuluar në studimet e modeleve të kafshëve in vivo ose in vitro. Prandaj, mënyra e veprimit të shumicës së barnave antimalariale mbetet e paqartë. Për më tepër, mekanizmat e rezistencës ndaj shumicës së barnave antimalariale janë të paqarta.39
Kontrolli i malaries kërkon strategji të koordinuara si kontrolli i vektorit, barna antimalariale efektive dhe të sigurta dhe vaksina efektive. Duke marrë parasysh vdekshmërinë dhe sëmundshmërinë e lartë të malaries, urgjencat dhe përhapjen e rezistencës ndaj ilaçeve, joefektivitetin e barnave ekzistuese antimalariale kundër fazave jo-eritrocitare dhe seksuale. , identifikimi i barnave të reja antimalariale duke kuptuar rrugët themelore metabolike të malaries.Ilaçet e malaries janë vendimtare.parazitët. Për të arritur këtë qëllim, kërkimi i barnave duhet të synojë objektiva të reja, të vërtetuara për të izoluar komponimet e reja të plumbit.39,41
Ka disa arsye për nevojën për të identifikuar objektiva të rinj metabolikë. Së pari, me përjashtim të atovakuonit dhe medikamenteve që rrjedhin nga artemisinina, shumica e barnave antimalariale nuk janë kimikisht të ndryshme, gjë që mund të çojë në rezistencë të kryqëzuar. Së dyti, për shkak të shumëllojshmërisë së gjerë të objektiva të supozuar kimioterapeutikë, shumë nuk janë vërtetuar ende. Nëse vërtetohet, mund të prodhojë disa komponime që janë efektive dhe të sigurta. Identifikimi i objektivave të rinj të barnave dhe dizajni i përbërësve të rinj që veprojnë në objektivat e rinj përdoren gjerësisht sot në mbarë botën për të adresuar problemet që lindin nga shfaqja e rezistencës ndaj barnave ekzistuese.40,41 Prandaj, studimi i frenuesve të rinj specifikë të proteinave të synuar të Plasmodium është përdorur për identifikimin e objektivit të barit. Që nga zbulimi i gjenomit të P. falciparum, disa objektiva të rinj për ilaçin ndërhyrja janë shfaqur. Këto barna të mundshme antimalariale synojnë biosintezën kryesore të metabolitit, transportin e membranës dhe sistemet e sinjalizimit dhe proceset e degradimit të hemoglobinës.40,42
Proteaza e plazmodiumit është një enzimë katalitike dhe rregulluese e kudogjendur që luan një rol kyç në mbijetesën e parazitëve protozoar dhe sëmundjeve që ata shkaktojnë.Ajo katalizon hidrolizën e lidhjeve peptide.43 Rolet e proteazave në patogjenezën e sëmundjes së malaries përfshijnë depërtimin e qelizave/indeve. evazioni, aktivizimi i inflamacionit, pushtimi i eritrociteve, zbërthimi i hemoglobinës dhe proteinave të tjera, autofagjia dhe zhvillimi i parazitëve.44
Proteazat e malaries (acidi aspartik glutamik, cisteina, metali, serina dhe treonina) janë objektiva premtuese terapeutike sepse ndërprerja e gjenit të proteazës së malaries pengon degradimin e hemoglobinës dhe fazën e eritrociteve të parazitit.zhvillimi.45
Ky zbërthim i eritrociteve dhe pushtimi i mëpasshëm i merozoiteve kërkon proteazat e malaries.Një peptid sintetik (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) pengon zhvillimin e plazmodium falciparum schizont cisteine proteazës Pf 68. sugjeron që proteazat luajnë një rol kyç në pushtimin e qelizave të kuqe të gjakut nga paraziti. Prandaj, proteazat janë një objektiv premtues për zhvillimin e barnave antimalariale.46
Në vakuolat ushqimore të Plasmodium falciparum, janë izoluar disa proteaza aspartike (proteazat plazmatike I, II, III, IV) dhe proteazat e cisteinës (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3), të cilat përdoren për të degraduar hemoglobinën, siç tregohet. në figurën 2.
Inkubimi i parazitëve të kultivuar të P. falciparum me frenuesit e proteazës leupeptin dhe E-64 ka rezultuar në akumulimin e globinës së padegraduar. Leupeptina frenon cisteinën dhe disa proteaza serine, por E-64 frenon në mënyrë specifike proteazat e cisteinës.47,48 i parazitëve me frenuesin e aspartat proteazës pepstatin, globina nuk u grumbullua. Disa studime kanë treguar se frenuesit e cistatinës jo vetëm që pengojnë degradimin e globinës, por gjithashtu pengojnë hapat e hershëm të prishjes së hemoglobinës, të tilla si denatyrimi i hemoglobinës, lirimi i hemit nga prodhimi i globinës dhe heme. .49 Këto rezultate sugjerojnë se proteazat e cisteinës janë të nevojshme për fazën fillestare. Hapat në degradimin e hemoglobinës nga Plasmodium falciparum. Si E-64 ashtu edhe pepstatina bllokojnë në mënyrë sinergjike zhvillimin e P. falciparum. Megjithatë, vetëm E-64 bllokoi hidrolizën e globinës. 48,49 Disa frenues të proteazës së cisteinës, si fluorometil ketoni dhe vinil sulfon, pengojnë rritjen e P. falciparum dhe hemoglobinën degraNë një model kafshësh të malaries, ketoni fluorometil frenon aktivitetin e proteazës së P. vinckei dhe shëron 80% të infeksioneve të malaries së miut. Prandaj, frenuesit e proteazës janë kandidatë premtues për barnat antimalariale. Puna e mëvonshme identifikoi frenuesit biologjikisht aktiv të falcipainës dhe frenuesit e falcipainës, p. të cilat bllokojnë metabolizmin dhe zhvillimin e parazitëve.50
Proteazat e serinës janë të përfshira në këputjen e skizontit dhe riinvadimin e eritrociteve gjatë ciklit jetësor të Plasmodium falciparum. Ajo mund të bllokohet nga disa frenues të proteazës së serinës dhe është zgjidhja më e mirë pasi nuk disponohet asnjë homolog i enzimës njerëzore. Inhibitori i proteazës LK3 i izoluar nga Streptomyces sp.degradon proteazën e serinës së malaries.51 Acidi maslinik është një triterpenoid natyral pentaciklik që frenon maturimin e parazitëve nga faza e unazës në fazën e skizontit, duke ndërprerë kështu çlirimin e merozoiteve dhe pushtimin e tyre. Një seri frenimi të fuqishëm nitrile 2-pirimidine të falcipainës Statinat -2 dhe falcipain-3.52 dhe frenimi i proteazave plazmatike nga frenuesit me bazë allofenostatina parandalojnë degradimin e hemoglobinës dhe vrasin parazitët. Janë të disponueshëm disa bllokues të proteazës së cisteinës, duke përfshirë Epoxomicin, laktacistin, MG132, WEHI, WEHI-891, most, WEHI-842, .
Kinazat lipidike fosfoinozitide (PIKs) janë enzima të kudondodhura që fosforilojnë lipidet për të rregulluar përhapjen, mbijetesën, trafikimin dhe sinjalizimin ndërqelizor. Klasat më të studiuara të PIK-ut në 53 parazitë janë fosfoinositid 3-kinaza (PI3olinitosindy-dhe). Frenimi i këtyre enzimave është identifikuar si një objektiv i mundshëm për zhvillimin e barnave antimalariale me profile të dëshirueshme aktiviteti për parandalimin, trajtimin dhe eliminimin e malaries.54 UCT943, imidazopyrazina (KAF156) dhe aminopiridina janë një klasë e re e komponimeve antimalariale që synojnë PI. (4)K dhe pengojnë zhvillimin ndërqelizor të llojeve të shumta Plasmodium në çdo fazë të infeksionit të bujtësit. Prandaj, shënjestrimi (PI3K) dhe PI (4)K mund të hapin rrugë të reja bazuar në zbulimin e synuar të barnave për të identifikuar barnat e reja antimalariale. KAF156 aktualisht është në provat klinike të Fazës II.55,56 MMV048 është një përbërës me aktivitet të mirë profilaktik in vivo kundër P. cynomolgi dhe potencial njëështë një ilaç që bllokon transmetimin. MMV048 aktualisht po i nënshtrohet sprovave klinike të Fazës IIa në Etiopi.11
Për rritjen e shpejtë të qelizave të kuqe të gjakut të infektuar, speciet e plazmodiumit kërkojnë sasi të mjaftueshme substratesh për të lehtësuar metabolizmin e tyre të fuqishëm. Kështu, parazitët përgatisin eritrocitet bujtëse duke nxitur transportues të specializuar që ndryshojnë ndjeshëm nga transportuesit e qelizave bujtëse në marrjen dhe largimin e metabolitëve. Prandaj, transportuesit si Proteinat bartëse dhe kanalet janë objektiva të mundshëm për shkak të roleve të tyre të rëndësishme në transportin e metabolitëve, elektroliteve dhe lëndëve ushqyese.57 Këto janë kanali i anionit sipërfaqësor Plasmodium (PSAC) dhe membrana vakuolare parazitare (PVM), të cilat ofrojnë një rrugë të vazhdueshme difuzioni për lëndët ushqyese. në parazitin ndërqelizor.58
PSAC është objektivi më premtues sepse gjendet në lloje të ndryshme të lëndëve ushqyese (hipoksantinë, cisteinë, glutaminë, glutamat, izoleucinë, metioninë, prolinë, tirozinë, acid pantotenik dhe kolinë) për të marrë role kyçe në parazitët ndërqelizor. PSAC-të nuk kanë një homologji të qartë për gjenet e njohura të kanalit pritës.58,59 Phloridizina, dantrolen, furosemidi dhe niflunomidi janë bllokues të fuqishëm të transportuesit të anionit. Barnat si gliburidi, meglitinidi dhe tolbutamidi pengojnë fluksin e kolinës në qelizat e kuqe të gjakut të infektuara me parazitë.60,61
Forma e gjakut e Plasmodium falciparum mbështetet pothuajse tërësisht në glikolizë për prodhimin e energjisë, pa ruajtje të energjisë;ai mbështetet në marrjen e vazhdueshme të glukozës. Paraziti konverton piruvatin në laktat për të prodhuar ATP, i cili kërkohet për riprodhim brenda qelizave të kuqe të gjakut.62 Glukoza fillimisht transportohet në eritrocitet e parazituara nga një kombinim i transportuesit të glukozës së qelizës pritëse, GLUT1, në membrana e eritrociteve dhe një 'rrugë e re depërtimi' e induktuar nga parazitët.63 Glukoza transportohet në parazitë nga transportuesi i heksozës Plasmodium falciparum (PFHT). PFHT ka disa karakteristika tipike të transportuesit të sheqerit. GLUT1 është selektiv për D-glukozën, ndërsa PFHT mund të transportojë D-glukoza dhe D-fruktoza. Kështu, ndryshimet në ndërveprimet GLUT1 dhe PFHT me substratet sugjerojnë se frenimi selektiv i PFHT është një objektiv i ri premtues për zhvillimin e ilaçeve të reja antimalariale.64 Një derivat me zinxhir të gjatë O-3-heksoze (komponim 3361) pengon marrjen e glukozës dhe fruktozës nga PFHT, por nuk pengon transportin e heksozës nga transportuesit kryesorë të glukozës dhe fruktozës tek gjitarët (GLUT1 dhe 5). Përbërja 3361 gjithashtu pengoi marrjen e glukozës nga P. vivax e PFHT. Në studimet e mëparshme, përbërësi 3361 vrau P. falciparum në kulturë dhe reduktoi riprodhimin e P. berghei në modelet e miut.65
Grupimi i gjakut i plazmodiumit varet kryesisht nga glikoliza anaerobe për rritjen dhe zhvillimin.60 Qelizat e kuqe të gjakut të infektuara me parazit thithin glukozën 100 herë më shpejt se qelizat e kuqe të painfektuara. Paraziti metabolizon glukozën përmes glikolizës në laktat, i cili eksportohet nga paraziti nëpërmjet laktatit: një mekanizëm simportues H+ në mjedisin e jashtëm.66 Eksporti i laktatit dhe marrja e glukozës janë kritike për ruajtjen e kërkesave për energji, pH ndërqelizore dhe stabilitetin osmotik të parazitëve.Frenimi i sistemit laktat:H+ simporter është një objektiv i ri premtues për zhvillimin e barnave të reja. Disa komponime, të tilla si MMV007839 dhe MMV000972, vrasin parazitët aseksualë të fazës së gjakut P. falciparum duke frenuar transportuesin e laktatit:H+.67
Ashtu si llojet e tjera të qelizave, qelizat e kuqe të gjakut mbajnë nivele të ulëta të brendshme të Na+. Megjithatë, parazitët rrisin përshkueshmërinë e membranës së eritrociteve dhe lehtësojnë hyrjen e Na+, duke çuar në një rritje të përqendrimit citoplazmatik të Na+ të eritrociteve në nivelin e mjedisit jashtëqelizor. Kështu, parazitët gjenden në mjedise të larta Na+ dhe duhet të dëbojnë jonet Na+ nga membrana e tyre plazmatike për të mbajtur nivele të ulëta citoplazmatike të Na+ në mënyrë që të mbijetojnë pavarësisht pranisë së tyre në zonat ndërqelizore. Në këtë rast, fluksi i Na+ në parazit rregullohet duke përdorur ATPazën e tipit P. transportuesi (PfATP4), i cili vepron si mekanizmi primar i pompës së rrjedhjes së Na+ të parazitit, siç tregohet në figurën 3.68, duke penguar këtë transportues. Do të çojë në një rritje të sasisë së Na+ brenda parazitit, gjë që përfundimisht do të çojë në vdekjen e Paraziti i malaries. Disa komponime, duke përfshirë sipagaminën në fazën 2, (+)-SJ733 në fazën 1 dhe KAE609 në fazën 2, kanë një mekanizëm veprimi që synon PfATP4.67,69
Figura 3. Mekanizmi i propozuar i PfATP4 të induktuar nga paraziti dhe H+-ATPaza e tipit V në vdekjen e eritrociteve të infektuara pas frenimit të cipargaminës.
Speciet e plazmodiumit kontrollojnë nivelet e tyre të Na+ duke përdorur transportuesin ATPase të tipit P. Ajo gjithashtu importon H+ përmes një rruge të ngjashme. Për të rregulluar përqendrimin në rritje të H+ dhe për të mbajtur një pH ndërqelizor prej 7.3, paraziti i malaries përdor një transportues plotësues ATPase të tipit V për të. dëboni H+. Zhvillimi i një medikamenti të ri është një qëllim premtues. MMV253 frenon H+ ATPazën e tipit V si mekanizëm veprimi i tij nga përzgjedhja e mutacioneve dhe sekuenca e gjenomit të plotë.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) është një proteinë e kanalit të akuaglicerolit që lehtëson lëvizjen e ujit dhe glicerinës në qelizat e gjitarëve. AQP3 induktohet në hepatocitet e njeriut si përgjigje ndaj infeksionit të parazitëve dhe ka një rol të rëndësishëm në riprodhimin e parazitëve. AQP3 siguron qasje në glicerinë në P berghei dhe lehtëson replikimin e parazitit në fazën e eritrociteve aseksuale.72 Zhdukja gjenetike e AQP3 shtypi ndjeshëm ngarkesën e parazitëve në fazën hepatike të P. berghei. Për më tepër, trajtimi me frenuesin AQP3 auphen uli barrën e parazitemisë së P. berghei dhe P. berghei. parazitemia falciparum në eritrocite, duke sugjeruar që proteinat strehuese luajnë role kritike në faza të ndryshme të jetës së parazitit .73 Më intriguese është se ndërprerja e AQP3 në minjtë gjenetikë nuk është vdekjeprurëse, duke sugjeruar që proteina strehuese ka një objektiv të ri terapeutik të mundshëm. Kjo punë rrit të kuptuarit e proceseve të mëlçisë strehuese të prekura nga infeksioni Plasmodium dhe nxjerr në pah potencialin e këtyre proceset si barna antimalariale të ardhshme.71,72
Fosfolipidet luajnë një rol kyç në ciklin jetësor brenda eritrociteve të Plasmodium falciparum, si përbërës strukturorë të membranave dhe si molekula rregullatore që rregullojnë aktivitetet e enzimave të ndryshme. Këto molekula janë thelbësore për riprodhimin e parazitëve brenda qelizave të kuqe të gjakut. Pas pushtimit të eritrociteve. Nivelet e fosfolipideve rriten, nga të cilat fosfatidilkolina është lipidi kryesor në komponentët e membranës qelizore. duke rezultuar në vdekjen e parazitëve.74 Albitiazolium, një ilaç që ka hyrë në provat e fazës II, vepron kryesisht duke penguar transportin e kolinës në parazit.Albitiazoliumi grumbullohet deri në 1000-fish në Plasmodium dhe pengon rritjen e parazitëve pa rikthim. Është efektiv në raste të rënda. Kushtet. Veçanërisht, një injeksion i vetëm shëroi pnivelet e arasitemisë.75,76
Fosfokolina citidiltransferaza është hapi kufizues i shkallës në biosintezën de novo të fosfatidilkolinës.77 Komponimi dikuaternar i amonit G25 dhe përbërësi dikaternar T3 pengojnë sintezën e fosfatidilkolinës te parazitët. G25 është 1000 herë më pak toksike ndaj barnave të plumbit. komponimet në zbulimin dhe zhvillimin e barnave antimalariale.78,79
Një hap kyç në përhapjen e specieve të Plasmodiumit tek bujtësit e njeriut është ndarja e gjerë dhe e shpejtë e ADN-së së parazitëve, e cila varet nga disponueshmëria e metabolitëve thelbësorë si pirimidinat. Në Plasmodium, nukleotidet e pirimidinës luajnë një rol kritik në sintezën e ADN-së, fosfolipideve dhe glikoproteinat. Sinteza e nukleotideve ndjek dy rrugë kryesore: rrugën e shpëtimit dhe shtegun de novo. Dehidrogjenaza dihidrororotate (DHODH) është një enzimë e rëndësishme që katalizon oksidimin e dihidrorotatit në orotat, hapi kufizues i shpejtësisë në sintezën de novo pirimidine Therefore DHOD. përfaqëson një objektiv potencialisht premtues për zhvillimin e barnave antimalariale.80 Qelizat njerëzore fitojnë pirimidina duke shpëtuar pirimidinat tashmë të formuara ose nga sinteza de novo. Nëse rruga de novo biosintetike frenohet, qeliza do të mbështetet në rrugën e shpëtimit dhe qeliza nuk do të vdesë. Megjithatë, frenimi i biosintezës de novo pirimidine te parazitët rezulton në vdekjen e këtyre qelizave sepseParazitit të malaries i mungon një rrugë shpëtimi pirimidine, gjë që e bën parazitin të pambrojtur ndaj frenimit nga DHODH.81 DSM190 dhe DSM265 janë frenues selektivë të enzimës së parazitit DHODH, e cila aktualisht është në provat klinike të Fazës 2. P218 është një frenues DHODH kundër të gjithë frenuesit pyrine. shtame rezistente aktualisht në Fazën 1. KAF156 (Ganaplacide) është aktualisht në një provë klinike të Fazës 2b me fenilfluorenol.82
Izoprenoidet nevojiten për modifikimin e lipideve post-përkthimore të proteinave dhe replikimin aseksual të Plasmodium falciparum. Izoprenoidet sintetizohen nga pararendësi me pesë karbon izopentil difosfati (IPP) ose izomeri i tij, dimetilalil difosfati (DMAPP), me një nga rrugët me dy të pavarura. rruga dhe rruga 2C-metil-D-eritritol 4-fosfat (MEP). Në shumicën e mikroorganizmave, këto dy rrugë janë reciproke ekskluzive. Bakteret dhe Plasmodium falciparum janë plotësisht të varura nga shtegu MEP, ndërsa njerëzit jo. Prandaj, enzimat në Rruga MEP janë eksploruar si objektiva të rinj potencialë terapeutikë. Plasmodium falciparum 1-deoksi-ksilulozë-5-fosfat reduktoizomeraza (pfDxr) katalizon hapin kufizues të shkallës në rrugën MEP, duke e bërë këtë enzimë parazit një objektiv premtues për zhvillimin e ilaçeve të reja antimalariale. .83,84 Frenuesit PfDXR frenojnë Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum rritet dhe nuk është toksik për qelizat njerëzore. PfDXR është një objektiv i ri i mundshëm nëZhvillimi i barnave antimalariale.83 Fosmidomicina, MMV019313 dhe MMV008138 frenojnë DOXP reduktoizomerazën, një enzimë kyçe e rrugës DOXP që mungon te njerëzit. Për shkak se frenimi i prenilimit të proteinave në plazmodium pengon rritjen e mundshme të parazitit5, si exexual.
Proteinat e preniluara luajnë një rol vendimtar në një sërë procesesh qelizore duke përfshirë trafikimin e vezikulave, transduksionin e sinjalit, rregullimin e replikimit të ADN-së dhe ndarjen e qelizave. Ky modifikim pas përkthimit lehtëson lidhjen e proteinave ndërqelizore me membranat dhe lehtëson ndërveprimet protein-proteinë. Farnesyltransferaza katalizon transferimi i grupit farnesyl, një njësi lipide izoprenoide me 15 karbon, nga pirofosfati farnesil në fundin C të proteinave që përmbajnë motivin CaaX. Farnesyltransferaza është një objektiv i ri premtues për zhvillimin e barnave antimalariale sepse frenimi i saj vret parazitin.86
Më parë, evolucioni i rezistencës ndaj parazitëve nga frenuesi i farnesyltransferazës BMS-388,891 tetrahidroquinoline tregoi mutacione në proteinën e domenit të lidhjes me substratin e peptidit. Në përzgjedhjen e një tetrahidrokinoline tjetër me BMS-339,941, u gjet një mutacion i farnesetil popyrock. .Në një studim tjetër, u gjetën mutacione në nën-njësinë beta të farnesyltransferazës së një lloji rezistent ndaj MMV019066 të P. falciparum. Studimet e modelimit kanë treguar se mutacioni shtrembëron vendin kyç të ndërveprimit të molekulës së vogël me zonën aktive të farnesilimit, duke rezultuar në rezistencë ndaj ilaçeve .87
Një nga qëllimet premtuese për zhvillimin e barnave të reja është bllokimi i ribozomit P. falciparum, si dhe pjesëve të tjera të makinerisë së përkthimit përgjegjës për sintezën e proteinave. Llojet e plazmodiumit kanë tre gjenom: bërthama, mitokondria dhe akroplastet (nga kloroplastet e mbetura). Të gjitha gjenomet kërkojnë makineri përkthimi për të funksionuar. Frenuesit e sintezës së proteinave kanë sukses të konsiderueshëm klinik si antibiotikë efektivë. Doksiciklina, klindamicina dhe azitromicina kanë dobi terapeutike antimalariale sepse ato frenojnë ribozomet në mitokondritë e parazitëve dhe aplastoplastet, duke i bërë këto organele8 në mënyrë interoperuese8. Ribozomi i P. falciparum zë një terren të mesëm evolucionar midis prokariotëve dhe eukariotëve, duke e dalluar atë dukshëm nga ribozomi njerëzor dhe duke siguruar kështu një objektiv të ri premtues të rëndësishëm. Faktori i zgjatjes së plazmodium falciparum 2 (pfEF2) është një komponent i ribozomit që katalizon translokimin e varur nga GTP i ribozomeve përgjatë rrëmujësenger ARN dhe është thelbësor për sintezën e proteinave në eukariotët. PfEF2 u izolua si një objektiv i ri për zhvillimin e barnave antimalariale.87,89
Frenimi i sintezës së proteinave Merrni zbulimin e sordarinës, një produkt natyral që bllokon në mënyrë selektive sintezën e proteinave kërpudhore duke frenuar faktorin 2 të zgjatjes eukariotike të majave. Në mënyrë të ngjashme, M5717 (dikur DDD107498), një frenues selektiv i ribozomit 80S aktualisht është në fazën EF2 të ribozomit, në fazën e brendshme të P2. 1 studime, duke vërtetuar potencialin e PfEF2 si një objektiv efektiv për barnat antimalariale.88,90
Karakteristikat kryesore të malaries së rëndë janë sekuestrimi i eritrociteve të infektuara me parazit, inflamacioni dhe bllokimi i mikrovaskulaturës. Plasmodium falciparum përdor sulfatin e heparanit pasi ngjitet me endotelin dhe qelizat e tjera të gjakut, duke shkaktuar pengim të rrjedhës së gjakut. Duke penguar këto qeliza anormale dhe patogjen -ndërveprimet e barnave rikthen qarkullimin e bllokuar të gjakut dhe ndikon në rritjen e parazitëve.91
Disa studime kanë treguar se sevuparina, një polisaharid kundër ngjitjes i bërë nga heparina, ka efekte antitrombinore. ndaj strukturës N-terminale ekstraqelizore lidhëse të sulfatit të heparanit të proteinës 1 të membranës së eritrociteve Plasmodium falciparum, domeni 1α i ngjashëm me lidhjen Duffy (DBL1α) dhe mendohet të jetë një faktor i rëndësishëm në sekuestrimin e eritrociteve të infektuara. 92,93 Disa tabela 2 përmbledh provat klinike në faza të ndryshme.
Koha e postimit: Mar-24-2022