പുതിയ ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകളുടെ ഗവേഷണത്തിലും വികസനത്തിലും പുതിയ പുരോഗതി

നിലവിൽ നിങ്ങളുടെ ബ്രൗസറിൽ Javascript പ്രവർത്തനരഹിതമാക്കിയിരിക്കുന്നു. javascript പ്രവർത്തനരഹിതമാക്കുമ്പോൾ ഈ വെബ്‌സൈറ്റിന്റെ ചില സവിശേഷതകൾ പ്രവർത്തിക്കില്ല.
നിങ്ങളുടെ നിർദ്ദിഷ്ട വിശദാംശങ്ങളും താൽപ്പര്യമുള്ള നിർദ്ദിഷ്ട മരുന്നും ഉപയോഗിച്ച് രജിസ്റ്റർ ചെയ്യുക, ഞങ്ങളുടെ വിപുലമായ ഡാറ്റാബേസിലെ ലേഖനങ്ങൾക്കൊപ്പം നിങ്ങൾ നൽകുന്ന വിവരങ്ങളുമായി ഞങ്ങൾ പൊരുത്തപ്പെടുത്തുകയും ഉടൻ തന്നെ നിങ്ങൾക്ക് ഒരു PDF പകർപ്പ് ഇമെയിൽ ചെയ്യുകയും ചെയ്യും.
Tafere Mulaw Belete ഡിപ്പാർട്ട്‌മെന്റ് ഓഫ് ഫാർമക്കോളജി, ഫാക്കൽറ്റി ഓഫ് മെഡിസിൻ ആൻഡ് ഹെൽത്ത് സയൻസസ്, ഗോണ്ടാർ യൂണിവേഴ്സിറ്റി, ഗോണ്ടാർ, എത്യോപ്യ കറസ്‌പോണ്ടൻസ്: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] സംഗ്രഹം: ഓരോ വർഷവും മരണനിരക്ക് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്ന ഒരു പ്രധാന ആഗോള ആരോഗ്യ പ്രശ്‌നമാണ് മലേറിയ. .മലേറിയ നിയന്ത്രണത്തിന് കാര്യമായ തടസ്സം സൃഷ്ടിക്കുന്ന പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള പരാന്നഭോജികളുടെ ആവിർഭാവത്താൽ ചികിത്സാ ഓപ്ഷനുകൾ വിരളവും വെല്ലുവിളി നേരിടുന്നതുമാണ്. പൊതുജനാരോഗ്യ അത്യാഹിതങ്ങൾ തടയുന്നതിന്, ഒറ്റ ഡോസ് തെറാപ്പി, വിശാലമായ ചികിത്സാ സാധ്യതകൾ, പ്രവർത്തനത്തിന്റെ നൂതനമായ സംവിധാനങ്ങൾ. അടിയന്തിരമായി ആവശ്യമാണ്.ആന്റിമലേറിയൽ ഡ്രഗ് ഡെവലപ്‌മെന്റിന് നിലവിലുള്ള മരുന്നുകളുടെ പരിഷ്‌ക്കരണം മുതൽ പുതിയ ലക്ഷ്യങ്ങൾ ലക്ഷ്യമിട്ടുള്ള നൂതന മരുന്നുകളുടെ രൂപകല്പന വരെ വിവിധ സമീപനങ്ങൾ പിന്തുടരാനാകും. പരാദ ജീവശാസ്ത്രത്തിലെ ആധുനിക മുന്നേറ്റങ്ങളും വ്യത്യസ്ത ജനിതക സാങ്കേതികവിദ്യകളുടെ ലഭ്യതയും പുതിയ ലക്ഷ്യങ്ങളുടെ വിപുലമായ ശ്രേണി നൽകുന്നു. പുതിയ ചികിത്സാരീതികളുടെ വികസനത്തിന്. നിരവധി പ്രതീക്ഷ നൽകുന്ന ടാർഗുകൾമയക്കുമരുന്ന് ഇടപെടലിനുള്ള എറ്റ്സ് സമീപ വർഷങ്ങളിൽ വെളിപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട്. അതിനാൽ, നോവൽ ആൻറിമലേറിയൽ മരുന്നുകളുടെ കണ്ടുപിടിത്തത്തിലും വികസനത്തിലുമുള്ള ഏറ്റവും പുതിയ ശാസ്ത്ര-സാങ്കേതിക മുന്നേറ്റങ്ങളിൽ ഈ അവലോകനം ശ്രദ്ധ കേന്ദ്രീകരിക്കുന്നു. ഇതുവരെ പഠിച്ച ഏറ്റവും രസകരമായ ആന്റിമലേറിയൽ ടാർഗെറ്റ് പ്രോട്ടീനുകളിൽ പ്രോട്ടീസുകൾ, പ്രോട്ടീൻ കൈനസുകൾ, പ്ലാസ്മോഡിയം ഷുഗർ എന്നിവ ഉൾപ്പെടുന്നു. ട്രാൻസ്പോർട്ടർ ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ, അക്വാപോറിൻ 3 ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ, കോളിൻ ട്രാൻസ്പോർട്ട് ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ, ഡൈഹൈഡ്രൂറോട്ടേറ്റ് ഡൈഹൈഡ്രജനേസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ, പെന്റഡീൻ ബയോസിന്തസിസ് ഇൻഹിബിറ്റർ, ഫാർനെസൈൽട്രാൻസ്ഫെറേസ് ഇൻഹിബിറ്റർ, ലിപിഡ് മെറ്റബോളിസത്തിൽ ഉൾപ്പെട്ടിരിക്കുന്ന എൻസൈമുകൾ, ഡിഎൻഎ റെപ്ലിക്കേഷൻ എന്നിവയിൽ ഉൾപ്പെടുന്നു. , പുതിയ ലക്ഷ്യങ്ങൾ, ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകൾ, പ്രവർത്തന രീതി, മലേറിയ പരാദ
മലേറിയ ഒരു വിനാശകരമായ പരാന്നഭോജിയായ പകർച്ചവ്യാധിയാണ്, പ്രത്യേകിച്ച് ഉപ-സഹാറൻ ആഫ്രിക്ക, ഏഷ്യ, തെക്കേ അമേരിക്ക എന്നിവയുടെ ചില ഭാഗങ്ങളിൽ. നിരവധി ശ്രമങ്ങൾ നടത്തിയിട്ടും, ഇന്ന് ഇത് പ്രധാനമായും ഗർഭിണികളിലും കുട്ടികളിലും രോഗബാധയ്ക്കും മരണത്തിനും കാരണമാകുന്നു. ലോകാരോഗ്യ സംഘടനയുടെ കണക്കനുസരിച്ച്. ഓർഗനൈസേഷൻ (ഡബ്ല്യുഎച്ച്ഒ) 2018 റിപ്പോർട്ട്, ആഗോളതലത്തിൽ 228 ദശലക്ഷം മലേറിയ കേസുകളും 405,000 മരണങ്ങളും ഉണ്ടായിട്ടുണ്ട്. ലോക ജനസംഖ്യയുടെ പകുതിയോളം പേർ മലേറിയ സാധ്യതയിലാണ്, ഭൂരിഭാഗം കേസുകളും (93%) മരണങ്ങളും (94%) ആഫ്രിക്കയിലാണ് സംഭവിക്കുന്നത്. ഏകദേശം ഓരോ വർഷവും 125 ദശലക്ഷം ഗർഭിണികൾ മലേറിയ സാധ്യതയുള്ളവരാണ്, കൂടാതെ 5 വയസ്സിന് താഴെയുള്ള 272,000 കുട്ടികൾ മലേറിയ ബാധിച്ച് മരിക്കുന്നു. 1 മലേറിയ ദാരിദ്ര്യത്തിനും സാമ്പത്തിക വികസനത്തിന് ഒരു പ്രധാന തടസ്സവുമാണ്, പ്രധാനമായും ആഫ്രിക്കയിൽ. 2 തിരിച്ചറിഞ്ഞ അഞ്ച് ഇനം മനുഷ്യരിൽ മലേറിയ ഉണ്ടാക്കുന്ന പ്ലാസ്മോഡിയം P. vivax, P. Knowlesi, P. ovale, P. മലേറിയ, P. Falciparum എന്നിവയാണ്. ഇവയിൽ, Plasmodium falciparum ആണ് പ്ലാസ്മോഡിയത്തിന്റെ ഏറ്റവും മാരകവും വ്യാപകവുമായ ഇനം.3
ഫലപ്രദമായ വാക്‌സിന്റെ അഭാവത്തിൽ, മലേറിയ രോഗത്തെ നിയന്ത്രിക്കുന്നതിനും തടയുന്നതിനുമുള്ള ഒരേയൊരു മാർഗ്ഗം ആൻറിമലേറിയൽ മരുന്നുകളുടെ ചികിത്സാപരമായ ഉപയോഗമാണ്. മിക്ക ആൻറിമലേറിയൽ മരുന്നുകളുടെയും ഫലപ്രാപ്തി, മയക്കുമരുന്ന്-പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള പ്ലാസ്മോഡിയം spp.4 മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിരോധത്തിൽ വിട്ടുവീഴ്ച ചെയ്യുന്നതായി നിരവധി പഠനങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. ലഭ്യമായ മിക്കവാറും എല്ലാ ആൻറിമലേറിയൽ മരുന്നുകളുമായും റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്, നിലവിലുള്ള സാധുതയുള്ള ലക്ഷ്യങ്ങൾക്കെതിരെ പുതിയ ആൻറിമലേറിയൽ മരുന്നുകളുടെ വികസനം ശക്തിപ്പെടുത്തുകയും ട്രാൻസ്മിഷന്റെ ഗെയിമോഫൈറ്റിക് ഘട്ടം എന്നതിനായുള്ള തിരയലും എറിത്രോസൈറ്റുകൾക്കുള്ളിൽ, പ്രത്യേകിച്ച് പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള പരാന്നഭോജികളിൽ അലൈംഗികമായ വ്യാപനത്തിലും പ്രവർത്തിക്കും. 6 നിരവധി എൻസൈമുകൾ, അയോൺ ചാനലുകൾ, ട്രാൻസ്പോർട്ടറുകൾ, ഇന്ററാക്ടിംഗ് തന്മാത്രകൾ ചുവന്ന രക്താണുക്കളുടെ ആക്രമണം, പരാദ ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ്, ലിപിഡ് മെറ്റബോളിസം, ഹീമോഗ്ലോബിൻ ശോഷണം എന്നിവയ്ക്ക് കാരണമാകുന്ന തന്മാത്രകൾ അതിവേഗം മാറുന്ന മലേറിയയ്ക്കെതിരായ പുതിയ ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകൾ വികസിപ്പിക്കുന്നതിൽ പ്രധാനമാണ്.
പുതിയ ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകളുടെ സാധ്യതകൾ നിരവധി ആവശ്യകതകളാൽ വിലയിരുത്തപ്പെടുന്നു: ഒരു പുതിയ പ്രവർത്തന രീതി, നിലവിലുള്ള ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകളോട് ക്രോസ്-റെസിസ്റ്റൻസ് ഇല്ല, സിംഗിൾ ഡോസ് ചികിത്സ, അലൈംഗിക രക്ത ഘട്ടത്തിനും സംക്രമണത്തിന് ഉത്തരവാദികളായ ഗെയിംടോസൈറ്റുകൾക്കും എതിരായ ഫലപ്രാപ്തി. കൂടാതെ, പുതിയത് ആൻറിമലേറിയൽ മരുന്നുകൾക്ക് അണുബാധ തടയുന്നതിനും (കീമോപ്രൊട്ടക്റ്റന്റുകൾ) പി. വൈവാക്സ് ഹിപ്നോട്ടിക്സിന്റെ (ആന്റി റിലാപ്സ് ഏജന്റുകൾ) കരൾ നീക്കം ചെയ്യുന്നതിനും കാര്യക്ഷമത ഉണ്ടായിരിക്കണം.
പരമ്പരാഗത മരുന്ന് കണ്ടുപിടിത്തം മലേറിയയെ ചെറുക്കുന്നതിനുള്ള പുതിയ ആൻറിമലേറിയൽ മരുന്ന് കണ്ടെത്തുന്നതിനുള്ള നിരവധി സമീപനങ്ങൾ പിന്തുടരുന്നു. നിലവിലുള്ള മയക്കുമരുന്ന് വ്യവസ്ഥകളും രൂപീകരണങ്ങളും ഒപ്റ്റിമൈസ് ചെയ്യുക, നിലവിലുള്ള ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകൾ പരിഷ്ക്കരിക്കുക, പ്രകൃതിദത്ത ഉൽപ്പന്നങ്ങൾ പരിശോധിക്കുക, പ്രതിരോധ-റിവേഴ്‌സിംഗ് ഏജന്റുമാരെ വേർതിരിച്ചെടുക്കുക, കോമ്പിനേഷൻ കീമോതെറാപ്പി സമീപനങ്ങൾ ഉപയോഗിക്കുക, മരുന്നുകൾ വികസിപ്പിക്കുക. മറ്റ് ആവശ്യങ്ങൾക്ക്.8,9
നോവൽ ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകൾ തിരിച്ചറിയാൻ ഉപയോഗിക്കുന്ന പരമ്പരാഗത മരുന്ന് കണ്ടുപിടിത്ത രീതികൾക്ക് പുറമേ, പ്ലാസ്മോഡിയം സെൽ ബയോളജിയെയും ജീനോമിനെയും കുറിച്ചുള്ള അറിവ് മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിരോധ സംവിധാനങ്ങൾ കണ്ടെത്തുന്നതിനുള്ള ശക്തമായ ഉപകരണമാണെന്ന് തെളിയിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്, കൂടാതെ ഉയർന്ന ആൻറിമലേറിയൽ, ആൻറിമലേറിയൽ പ്രവർത്തനങ്ങളുള്ള മരുന്നുകൾ രൂപകൽപ്പന ചെയ്യാനുള്ള കഴിവുണ്ട്.പുതിയ മരുന്നുകൾക്കുള്ള വലിയ സാധ്യതകൾ. മലേറിയയുടെ സംക്രമണ തടസ്സ സാധ്യതകളെ ഒറ്റയടിക്ക് ചെറുക്കുക.10 പ്ലാസ്മോഡിയം ഫാൽസിപാറത്തിന്റെ ജനിതക പരിശോധനയിൽ അലൈംഗിക രക്ത-ഘട്ട വളർച്ചയ്ക്ക് പ്രധാനപ്പെട്ട 2680 ജീനുകളെ തിരിച്ചറിഞ്ഞു, അതുവഴി പുതിയ മരുന്നുകൾ വികസിപ്പിക്കുന്നതിൽ നിർണായകമായ സെല്ലുലാർ പ്രക്രിയകളെ തിരിച്ചറിയുന്നു.10,11 പുതിയത് മരുന്നുകൾ ചെയ്യേണ്ടത്: (i) മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിരോധം പരിഹരിക്കുക, (ii) വേഗത്തിൽ പ്രവർത്തിക്കുക, (iii) സുരക്ഷിതരായിരിക്കുക, പ്രത്യേകിച്ച് കുട്ടികളിലും ഗർഭിണികളിലും, (iv) ഒറ്റ ഡോസിൽ മലേറിയ ഭേദമാക്കുക.12 അഭിമുഖീകരിക്കുന്ന ഒരു മരുന്ന് കണ്ടെത്തുക എന്നതാണ് വെല്ലുവിളി ഈ എല്ലാ സ്വഭാവസവിശേഷതകളും. ഈ അവലോകനത്തിന്റെ ഉദ്ദേശ്യം മലേറിയ പരാന്നഭോജികൾ ചികിത്സിക്കുന്നതിനുള്ള പുതിയ ലക്ഷ്യങ്ങളെക്കുറിച്ച് ഒരു ആശയം നൽകുക എന്നതാണ്, അവ നിരവധി കമ്പനികൾ പഠിക്കുന്നു, അതുവഴി വായനക്കാരെ മുൻ കൃതികളെക്കുറിച്ച് അറിയിക്കാൻ കഴിയും.
നിലവിൽ, മിക്ക ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകളും രോഗലക്ഷണ രോഗത്തിന് കാരണമാകുന്ന മലേറിയ അണുബാധയുടെ അലൈംഗിക ഘട്ടത്തെ ലക്ഷ്യമിടുന്നു. ക്ലിനിക്കൽ ലക്ഷണങ്ങളൊന്നും ഉണ്ടാകാത്തതിനാൽ പ്രീ-എറിത്രോസൈറ്റിക് (കരൾ) ഘട്ടം ആകർഷകമല്ല. പ്രകൃതിദത്ത ഉൽപ്പന്നങ്ങൾ, 1940-കൾ മുതൽ വികസിപ്പിച്ച അർദ്ധ-സിന്തറ്റിക്, സിന്തറ്റിക് സംയുക്തങ്ങൾ.13 നിലവിലുള്ള ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകൾ മൂന്ന് വിശാലമായ വിഭാഗങ്ങളായി തിരിച്ചിരിക്കുന്നു: ക്വിനോലിൻ ഡെറിവേറ്റീവുകൾ, ആൻറിഫോളേറ്റുകൾ, ആർട്ടിമിസിനിൻ ഡെറിവേറ്റീവുകൾ. അതിനാൽ, മലേറിയ അണുബാധയ്‌ക്കെതിരെ ഫലപ്രദമാകാൻ, മരുന്നുകളുടെ കോമ്പിനേഷനുകൾ പലപ്പോഴും ഒരേസമയം നൽകാറുണ്ട്. മലേറിയ ചികിത്സയ്ക്കായി ഏറ്റവും വ്യാപകമായി ഉപയോഗിക്കുന്ന ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നാണ് ക്വിനോലിൻ. സിഞ്ചോണ മരത്തിന്റെ പുറംതൊലിയിൽ നിന്ന് വേർതിരിച്ചെടുത്ത ആൽക്കലോയിഡായ ക്വിനൈൻ ആണ് ആദ്യമായി ഉപയോഗിച്ചത്. 17-ആം നൂറ്റാണ്ടിലെ രോഗത്തെ ചികിത്സിക്കാൻ. 1800-കളുടെ പകുതി മുതൽ 1940-കൾ വരെഒമ്പത് മലേറിയയ്ക്കുള്ള സാധാരണ ചികിത്സയായിരുന്നു.14 വിഷാംശത്തിന് പുറമേ, പി. ഫാൽസിപാറത്തിന്റെ ഔഷധ-പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള സ്‌ട്രെയിനുകളുടെ ആവിർഭാവം ക്വിനിന്റെ ചികിത്സാ ഉപയോഗം പരിമിതപ്പെടുത്തിയിരിക്കുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, കഠിനമായ മലേറിയ ചികിത്സിക്കാൻ ക്വിനിൻ ഇപ്പോഴും ഉപയോഗിക്കുന്നു, മിക്കപ്പോഴും ചികിത്സ സമയം കുറയ്ക്കുന്നതിനും പാർശ്വഫലങ്ങൾ കുറയ്ക്കുന്നതിനുമുള്ള രണ്ടാമത്തെ മരുന്ന്.15,16
ചിത്രം 1 മനുഷ്യരിലെ പ്ലാസ്മോഡിയത്തിന്റെ ജീവിത ചക്രം. വിവിധ തരം മലേറിയ മരുന്നുകൾ പ്രവർത്തിക്കുന്ന പരാന്നഭോജികളുടെ ഘട്ടങ്ങളും രൂപങ്ങളും.
1925-ൽ, ജർമ്മൻ ഗവേഷകർ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ പരിഷ്കരിച്ച് ആദ്യത്തെ സിന്തറ്റിക് ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നായ പാമാക്വിൻ കണ്ടുപിടിച്ചു. പാമാക്വിൻ പരിമിതമായ ഫലപ്രാപ്തിയും വിഷാംശവും ഉള്ളതിനാൽ മലേറിയ ചികിത്സിക്കാൻ ഉപയോഗിക്കാനാവില്ല. എന്നാൽ പാമാക്വിൻ മികച്ച ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകൾ വികസിപ്പിക്കുന്നതിന് ലെഡ് സംയുക്തങ്ങൾ നൽകുന്നു. മെപാക്വിൻ (ക്വിനാക്രൈൻ) മറ്റൊന്നാണ്. രണ്ടാം ലോകമഹായുദ്ധസമയത്ത് മലേറിയ ചികിത്സിക്കാൻ ഉപയോഗിച്ച മെത്തിലീൻ നീലയുടെ ഡെറിവേറ്റീവ്.17
രണ്ടാം ലോകമഹായുദ്ധസമയത്ത് മലേറിയ ചികിത്സിക്കുന്നതിനായി ക്ലോറോക്വിൻ വികസിപ്പിച്ചെടുത്തു. ഫലപ്രാപ്തി, സുരക്ഷിതത്വം, വിലക്കുറവ് എന്നിവ കാരണം മലേറിയ ചികിത്സയ്ക്ക് തിരഞ്ഞെടുക്കാവുന്ന മരുന്നാണ് ക്ലോറോക്വിൻ. എന്നാൽ അതിന്റെ യുക്തിരഹിതമായ ഉപയോഗം താമസിയാതെ ക്ലോറോക്വിൻ പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള പി. 18 ഹിപ്നോസിസ് മൂലമുണ്ടാകുന്ന പ്ലാസ്മോഡിയം വൈവാക്‌സിനെ ചികിത്സിക്കാൻ പ്രൈമാക്വിൻ ചികിത്സാപരമായി ഉപയോഗിക്കുന്നു. പ്ലാസ്മോഡിയം ഫാൽസിപാറത്തിനെതിരായ ശക്തമായ ഗേമെറ്റിസൈഡൽ ആണ് പ്രൈമാക്വിൻ. -പി.ദൈനംദിന പ്രവർത്തനം.19
പുതിയ ക്വിനോലിൻ ഡെറിവേറ്റീവുകൾ സമന്വയിപ്പിക്കപ്പെട്ടു, അതിന്റെ ഫലമായി പൈപ്പ്രാക്വിൻ, അമോഡിയാക്വീൻ തുടങ്ങിയ പുതിയ മരുന്നുകൾ ഉണ്ടായി. 1970-ൽ ചൈനയിൽ വികസിപ്പിച്ച അടിസ്ഥാന ആൻറിമലേറിയൽ മരുന്ന്. P. ഫാൽസിപാരം, P. vivax, P. മലേറിയ, P. ovale എന്നിവയുടെ മയക്കുമരുന്ന്-പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള സ്‌ട്രെയിനുകൾക്കെതിരെ ഇത് ഫലപ്രദമാണ്. പൈറോനാഡ്രൈൻ ഇപ്പോൾ ആർട്ടിസുനേറ്റിനൊപ്പം ACT ആയി ലഭ്യമാണ്, ഇത് എല്ലാവർക്കുമെതിരെ മികച്ച ഫലപ്രാപ്തി കാണിക്കുന്നു. മലേറിയ പരാന്നഭോജികൾ പ്രാഥമികമായി പരാന്നഭോജിയുടെ രക്ത ഘട്ടത്തിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്നു, എന്നാൽ ചില ആൻറിമലേറിയൽ മരുന്നുകൾ കരൾ ഘട്ടത്തിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്നു.ഉദാഹരണത്തിന്, പരാന്നഭോജികളുടെ ഭക്ഷ്യ ശൂന്യതയിൽ ഹീമിനൊപ്പം. അതിനാൽ, ഹീം പോളിമറൈസേഷൻ തടയപ്പെടുന്നു. തൽഫലമായി, ഹീമോഗ്ലോബിന്റെ തകർച്ചയുടെ സമയത്ത് പുറത്തുവിടുന്ന ഹീം വിഷ തലത്തിലേക്ക് അടിഞ്ഞുകൂടുന്നു, വിഷ മാലിന്യങ്ങൾ ഉപയോഗിച്ച് പരാന്നഭോജിയെ കൊല്ലുന്നു. ഇരുപത്തി മൂന്ന്
ന്യൂക്ലിയോടൈഡുകളുടെയും അമിനോ ആസിഡുകളുടെയും സമന്വയത്തിന് അത്യന്താപേക്ഷിതമായ ഫോളിക് ആസിഡിന്റെ സമന്വയത്തെ തടയുന്ന മലേറിയ പ്രതിരോധ മരുന്നുകളാണ് ആന്റിഫോലേറ്റുകൾ. എറിത്രോസൈറ്റുകളിലും ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകളിലും സ്കീസോണ്ട് ഘട്ടത്തിൽ പ്ലാസ്മോഡിയം ഇനങ്ങളുടെ ന്യൂക്ലിയർ ഡിവിഷനെ ആന്റിഫോളേറ്റുകൾ തടയുന്നു. സൾഫഡോക്‌സിൻ പാരാ-ഫെൻസോയിക് ആസിഡിന് സമാനമായ ഘടനയുണ്ട്. (PABA), ഫോളിക് ആസിഡിന്റെ ഒരു ഘടകമാണ്. ന്യൂക്ലിക് ആസിഡ് ബയോസിന്തസിസിലെ ഒരു പ്രധാന എൻസൈമായ ഡൈഹൈഡ്രോഫോളേറ്റ് സിന്തേസ് തടയുന്നതിലൂടെ അവ ഡൈഹൈഡ്രോഫോലേറ്റ് സിന്തസിസിനെ തടയുന്നു. ഇരുപത്തിനാല്
Pyrimethamine, proguanil എന്നിവ പ്ലാസ്മോഡിയം സ്പീഷീസുകളുടെ അലൈംഗിക രൂപത്തിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്ന സ്കീസോണ്ട് ആൻറിമലേറിയൽ മരുന്നുകളാണ്. ഈ മരുന്നുകൾ ഡൈഹൈഡ്രോഫോളേറ്റ് റിഡക്റ്റേസ് (DHFR) എന്ന എൻസൈമിനെ തടയുന്നു, ഇത് ഡൈഹൈഡ്രോഫോലേറ്റിനെ ടെട്രാഹൈഡ്രോഫോളേറ്റായി കുറയ്ക്കുന്നതിനെ തടയുന്നു, ഇത് അമിനോക് ആസിഡുകൾക്കും അമിനോക് ആസിഡുകൾക്കും അത്യന്താപേക്ഷിതമാണ്. പ്രോഗ്വാനിൽ സൈക്ലിക് ഗ്വാനിഡൈനിലേക്ക് മെറ്റബോളിസീകരിക്കപ്പെട്ട ഒരു പ്രോഡ്രഗാണ്. മലേറിയ ചികിത്സയിൽ ഉപയോഗിക്കുന്ന ആദ്യത്തെ ആന്റിഫോളേറ്റ് മരുന്നാണ് പ്രോഗ്വാനിൽ. കാരണം, രക്തപ്രവാഹത്തിൽ പ്രവേശിക്കുമ്പോൾ പരാന്നഭോജികൾ ചുവന്ന രക്താണുക്കളെ ആക്രമിക്കുന്നതിന് മുമ്പ് ഇത് നശിപ്പിക്കുന്നു. കൂടാതെ, പ്രോഗ്വാനിൽ സുരക്ഷിതമാണ്. മയക്കുമരുന്ന്. വേഗത്തിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്ന മറ്റ് മരുന്നുകൾക്കൊപ്പമാണ് പിരിമെത്തമിൻ പ്രധാനമായും ഉപയോഗിക്കുന്നത്. എന്നിരുന്നാലും, മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിരോധം കാരണം അതിന്റെ ഉപയോഗം കുറഞ്ഞു.24,25
പ്ലാസ്‌മോഡിയം പാരസൈറ്റിന്റെ മൈറ്റോകോൺഡ്രിയയെ ലക്ഷ്യം വച്ചുള്ള ആദ്യത്തെ അംഗീകൃത മലേറിയ മരുന്നാണ് അറ്റോവാക്വോൺ. സൈറ്റോക്രോം ബിസി1 കോംപ്ലക്‌സിന്റെ സൈറ്റോക്രോം ബി ഭാഗത്തെ തടയാൻ യുബിക്വിനോൺ അനലോഗ് ആയി പ്രവർത്തിച്ച് ഇലക്ട്രോൺ ഗതാഗതത്തെ അറ്റോവാക്വോൺ തടയുന്നു. ആതിഥേയരുടെയും കൊതുകിന്റെയും പരാന്നഭോജിയുടെ ലൈംഗിക ഘട്ടത്തിനെതിരെ അറ്റോവാക്വോൺ ഫലപ്രദമാണ്. അതിനാൽ, കൊതുകുകളിൽ നിന്ന് മനുഷ്യരിലേക്ക് മലേറിയ പകരുന്നത് തടയുന്നു. മലറോണിന്റെ വ്യാപാര നാമത്തിൽ പ്രൊഗുവാനിലുമായി ഒരു നിശ്ചിത സംയോജനം വികസിപ്പിച്ചെടുത്തു.24,26
1972-ൽ ആർട്ടെമിസിയ ആനുവയിൽ നിന്ന് ആർട്ടെമിസിനിൻ വേർതിരിച്ചെടുത്തു. ആർട്ടെമിസിനിനും അതിന്റെ ഡെറിവേറ്റീവുകൾക്കും ആർട്ടിമെതർ, ഡൈഹൈഡ്രോ ആർട്ടെമിസിനിൻ, ആർട്ടിമെതർ, ആർട്ടെസുനേറ്റ് എന്നിവയ്ക്ക് വിശാലമായ സ്പെക്ട്രം പ്രവർത്തനമുണ്ട്. മനുഷ്യരിൽ നിന്ന് കൊതുകുകളിലേക്കുള്ള ഗെയിമോസൈറ്റുകളുടെ എണ്ണം.27 ആർട്ടിമിസിനിനും അതിന്റെ ഡെറിവേറ്റീവുകളും ക്ലോറോക്വിൻ, മെഫ്ലോക്വിൻ പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള സ്‌ട്രെയിനുകൾക്കെതിരെ ഫലപ്രദമാണ്. അവ സുരക്ഷിതവും ഫലപ്രദവും വേഗത്തിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്നതുമായ എല്ലാ പ്ലാസ്‌മോഡിയം സ്പീഷീസുകൾക്കെതിരെയും രക്തത്തിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്ന സ്‌കിസോണ്ടുകളാണ്. എന്നിരുന്നാലും, ആർട്ടിമിസിനിൻ കരളിന്റെ കാലതാമസം ഇല്ലാതാക്കുന്നില്ല. പരാന്നഭോജികൾ. ഈ മരുന്നുകൾക്ക് ചെറിയ അർദ്ധായുസ്സും മോശം ജൈവ ലഭ്യതയും ഉണ്ട്, ഇത് മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിരോധത്തിലേക്ക് നയിക്കുന്നു, മോണോതെറാപ്പിയായി അവയെ നിഷ്ഫലമാക്കുന്നു. അതിനാൽ, മറ്റ് ആൻറിമലേറിയൽ മരുന്നുകളുമായി സംയോജിച്ച് ആർട്ടിമിസിനിൻ ഡെറിവേറ്റീവുകൾ ശുപാർശ ചെയ്യുന്നു.
പാരാസൈറ്റ് ഫുഡ് വെസിക്കിളുകളിലെ ആർട്ടിമിസിനിൻ എൻഡോപെറോക്സൈഡ് ബ്രിഡ്ജുകളുടെ പിളർപ്പിന്റെ ഫലമായി ഉണ്ടാകുന്ന ഫ്രീ റാഡിക്കലുകളുടെ ഉത്പാദനം മൂലമായിരിക്കാം ആർട്ടിമിസിനിന്റെ ആന്റിമലേറിയൽ പ്രഭാവം ഉണ്ടാകുന്നത്, അതുവഴി പാരാസൈറ്റ് കാൽസ്യം എടിപേസിനേയും പ്രോട്ടീസോമിനെയും തടയുന്നു. ഭക്ഷണത്തിന്റെ സാന്നിധ്യത്തിൽ നൽകുമ്പോൾ ഇരട്ടിയായി. വ്യവസ്ഥാപരമായ രക്തചംക്രമണത്തിൽ ഒരിക്കൽ, ആർട്ടിമെതർ കുടലിലും കരളിലും ഡൈഹൈഡ്രോ ആർട്ടെമിസിനിൻ ആയി ഹൈഡ്രോലൈസ് ചെയ്യപ്പെടുന്നു.
ദ്രുതഗതിയിലുള്ള ആൻറിമലേറിയൽ പ്രഭാവം, കാര്യമായ മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിരോധത്തിന്റെ അഭാവം, കൂടുതൽ ജലത്തിൽ ലയിക്കുന്നതിനുള്ള കഴിവ് എന്നിവ കാരണം ആർട്ടെസുനേറ്റ് ഒരു അർദ്ധ-സിന്തറ്റിക് ഡെറിവേറ്റീവാണ്. കഠിനമായ മലേറിയയ്ക്കുള്ള ആദ്യ നിര മരുന്നായി ശുപാർശ ചെയ്യുന്നു.31
ടെട്രാസൈക്ലിനുകളും മാക്രോലൈഡുകളും ഫാൽസിപാറം മലേറിയയിൽ ക്വിനൈനുമായുള്ള അഡ്‌ജങ്ക്റ്റീവ് തെറാപ്പിയായി ഉപയോഗിക്കുന്ന സാവധാനത്തിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്ന ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകളാണ്. ഉയർന്ന പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള പ്രദേശങ്ങളിൽ കീമോപ്രൊഫൈലാക്സിസിലും ഡോക്സിസൈക്ലിൻ ഉപയോഗിക്കുന്നു. ഫിക്സഡ് കോമ്പിനേഷനുകൾ ഉപയോഗിച്ചാണ് മുൻകാലങ്ങളിൽ ഈ തന്ത്രം ഉപയോഗിച്ചിരുന്നത്. സങ്കീർണ്ണമല്ലാത്ത ഫാൽസിപാറം മലേറിയയ്ക്കുള്ള ആദ്യഘട്ട ചികിത്സയായി ആർട്ടിമിസിനിൻ അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള കോമ്പിനേഷൻ തെറാപ്പി (ACT) WHO ശുപാർശ ചെയ്യുന്നു. മരുന്നുകളുടെ സംയോജനം മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിരോധവും പാർശ്വഫലങ്ങളും കുറയ്ക്കുന്നു എന്നതാണ് കാരണം.33
ACT-ൽ പരാന്നഭോജികളെ വേഗത്തിൽ നീക്കം ചെയ്യുന്ന ശക്തമായ ആർട്ടിമിസിനിൻ ഘടകവും, അവശിഷ്ടമായ പരാന്നഭോജികളെ ഇല്ലാതാക്കുകയും, ആർട്ടിമിസിനിൻ പ്രതിരോധം കുറയ്ക്കുകയും ചെയ്യുന്ന ദീർഘനേരം പ്രവർത്തിക്കുന്ന മരുന്നും അടങ്ങിയിരിക്കുന്നു. ആർട്ടിസുനേറ്റ്/അമോഡിയാക്വിൻ, ആർട്ടെമെതർ/ബെൻസ്ഫ്ലൂറോനോൾ, ആർട്ടെസുനേറ്റ്/മെഫ്ലോക്വിൻ,/ഡിഹൈഡ്രോലിഡിനൈൻ,/ആർട്ടെസ്‌നേറ്റ്/മെഫ്ലോക്വിൻ,/ആർട്ടെസിനേറ്റ് പൈപ്പ്‌റാക്വിൻ, ആർട്ടെസുനേറ്റ്/സൾഫഡോക്‌സിൻ/പൈറിമെത്താമൈൻ, ആർട്ടെമെതർ/പിപെരാക്വിൻ, ആർട്ടെമിസിനിൻ/പിപെരാക്വിൻ/പ്രൈമാക്വിൻ. ക്ലോറോക്വിൻ പ്ലസ് പ്രൈമാക്വിൻ എന്നിവയാണ് പ്ലാസ്‌മോഡിയം വൈവാക്‌സിന്റെ നിർമാർജനത്തിനുള്ള ആദ്യ നിര മരുന്നായി തുടരുന്നത്. കുട്ടികളിലും ഗർഭിണികളിലും ഇത് വിപരീതഫലമാണ്.
മെഫ്ലോക്വിൻ, അറ്റോവാക്വോൺ/പ്രോഗ്വാനിൽ, അല്ലെങ്കിൽ ഡോക്സിസൈക്ലിൻ എന്നിവ കീമോപ്രിവൻഷൻ റെജിമൻസിൽ ശുപാർശ ചെയ്യപ്പെടുന്നു. .36 കാർഡിയോടോക്സിസിറ്റി കാരണം ഹാലോഫാൻട്രിൻ ചികിത്സാ ഉപയോഗത്തിന് അനുയോജ്യമല്ല. ഡാപ്‌സോൺ, മെപാലിലൈൻ, അമോഡിയാക്വിൻ, സൾഫോണമൈഡുകൾ എന്നിവയുടെ പാർശ്വഫലങ്ങൾ കാരണം ചികിത്സാ ഉപയോഗത്തിൽ നിന്ന് പിൻവലിച്ചു. 1.
നിലവിൽ ലഭ്യമായ ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകൾ പ്ലാസ്മോഡിയം സ്പീഷീസുകളും അവയുടെ ആതിഥേയരും തമ്മിലുള്ള പ്രധാന ഉപാപചയ പാതകളിലെ വ്യത്യാസങ്ങളെ അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ളതാണ്. ഹീം ഡിടോക്സിഫിക്കേഷൻ, ഫാറ്റി ആസിഡ് സിന്തസിസ്, ന്യൂക്ലിക് ആസിഡ് സിന്തസിസ്, ഫാറ്റി ആസിഡ് സിന്തസിസ്, ഓക്സിഡേറ്റീവ് സ്ട്രെസ് എന്നിവയുൾപ്പെടെ പരാന്നഭോജികളുടെ പ്രധാന ഉപാപചയ പാതകൾ ഇവയാണ്. മയക്കുമരുന്ന് രൂപകൽപ്പനയ്ക്കുള്ള സൈറ്റുകൾ. വിപരീതമായി, മിക്ക ആൻറിമലേറിയൽ മരുന്നുകളും മൃഗങ്ങളിൽ വിവോ അല്ലെങ്കിൽ ഇൻ വിട്രോ മോഡൽ പഠനങ്ങളിൽ കണ്ടെത്തിയിട്ടുണ്ട്. അതിനാൽ, മിക്ക ആൻറിമലേറിയൽ മരുന്നുകളുടെയും പ്രവർത്തനരീതി അനിശ്ചിതത്വത്തിലാണ്. കൂടാതെ, മിക്ക ആൻറിമലേറിയൽ മരുന്നുകളുടേയും പ്രതിരോധ സംവിധാനങ്ങൾ വ്യക്തമല്ല.39
മലേറിയ നിയന്ത്രണത്തിന് വെക്റ്റർ നിയന്ത്രണം, ഫലപ്രദവും സുരക്ഷിതവുമായ ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകൾ, ഫലപ്രദമായ വാക്സിനുകൾ തുടങ്ങിയ ഏകോപിത തന്ത്രങ്ങൾ ആവശ്യമാണ്. മലേറിയയുടെ ഉയർന്ന മരണനിരക്കും രോഗാവസ്ഥയും, അത്യാഹിതങ്ങളും മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിരോധത്തിന്റെ വ്യാപനവും, എറിത്രോസൈറ്റ് അല്ലാത്തതും ലൈംഗിക ഘട്ടങ്ങളിൽ നിലവിലുള്ള ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകളുടെ കാര്യക്ഷമതയില്ലായ്മയും കണക്കിലെടുക്കുമ്പോൾ. , മലേറിയയുടെ അടിസ്ഥാന ഉപാപചയ പാതകൾ മനസ്സിലാക്കി പുതിയ ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകളുടെ തിരിച്ചറിയൽ.മലേറിയ മരുന്നുകൾ നിർണായകമാണ്. പരാന്നഭോജികൾ. ഈ ലക്ഷ്യം കൈവരിക്കുന്നതിന്, പുതിയ ലെഡ് സംയുക്തങ്ങൾ വേർതിരിച്ചെടുക്കാൻ പുതിയ സാധുതയുള്ള ലക്ഷ്യങ്ങളെ മയക്കുമരുന്ന് ഗവേഷണം ലക്ഷ്യമിടുന്നു.39,41
പുതിയ ഉപാപചയ ലക്ഷ്യങ്ങൾ തിരിച്ചറിയേണ്ടതിന്റെ ആവശ്യകതയ്ക്ക് നിരവധി കാരണങ്ങളുണ്ട്. ആദ്യം, അറ്റോവാക്വോൺ, ആർട്ടിമിസിനിൻ എന്നിവയിൽ നിന്നുള്ള മിക്ക ആൻറിമലേറിയൽ മരുന്നുകളും രാസപരമായി വ്യത്യസ്തമല്ല, ഇത് ക്രോസ്-റെസിസ്റ്റൻസിലേക്ക് നയിച്ചേക്കാം. രണ്ടാമത്തേത്, വൈവിധ്യമാർന്ന വൈവിധ്യങ്ങൾ കാരണം കീമോതെറാപ്പിറ്റിക് ടാർഗെറ്റുകൾ, പലതും ഇതുവരെ സാധൂകരിക്കപ്പെട്ടിട്ടില്ല. സാധൂകരിക്കപ്പെട്ടാൽ, ഫലപ്രദവും സുരക്ഷിതവുമായ ചില സംയുക്തങ്ങൾ ഇത് നൽകിയേക്കാം. പുതിയ മയക്കുമരുന്ന് ലക്ഷ്യങ്ങളുടെ തിരിച്ചറിയലും പുതിയ ലക്ഷ്യങ്ങളിൽ പ്രവർത്തിക്കുന്ന പുതിയ സംയുക്തങ്ങളുടെ രൂപകൽപ്പനയും ഇന്ന് ലോകമെമ്പാടും വ്യാപകമായി ഉപയോഗിക്കുന്നു. നിലവിലുള്ള മരുന്നുകളോടുള്ള പ്രതിരോധം മൂലമുണ്ടാകുന്ന പ്രശ്നങ്ങൾ. ഇടപെടൽ ഉയർന്നുവന്നിട്ടുണ്ട്. ഈ സാധ്യതയുള്ള ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകൾ പ്രധാന മെറ്റാബോലൈറ്റ് ബയോസിന്തസിസ്, മെംബ്രൻ ട്രാൻസ്പോർട്ട്, സിഗ്നലിംഗ് സിസ്റ്റം, ഹീമോഗ്ലോബിൻ ഡിഗ്രഡേഷൻ പ്രക്രിയകൾ എന്നിവ ലക്ഷ്യമിടുന്നു.40,42
പ്രോട്ടോസോവൻ പരാന്നഭോജികളുടെയും അവയുണ്ടാക്കുന്ന രോഗങ്ങളുടെയും അതിജീവനത്തിൽ ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്ന ഒരു സർവ്വവ്യാപിയായ ഉത്തേജകവും നിയന്ത്രണ എൻസൈമാണ് പ്ലാസ്മോഡിയം പ്രോട്ടീസ്. പെപ്റ്റൈഡ് ബോണ്ടുകളുടെ ജലവിശ്ലേഷണത്തെ ഇത് ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നു. ഒഴിവാക്കൽ, വീക്കം സജീവമാക്കൽ, ചുവന്ന രക്താണുക്കളുടെ ആക്രമണം, ഹീമോഗ്ലോബിന്റെയും മറ്റ് പ്രോട്ടീനുകളുടെയും തകർച്ച, ഓട്ടോഫാഗി, പരാന്നഭോജികളുടെ വികസനം.44
മലേറിയ പ്രോട്ടീസുകൾ (ഗ്ലൂട്ടാമിക് അസ്പാർട്ടിക് ആസിഡ്, സിസ്റ്റൈൻ, മെറ്റൽ, സെറിൻ, ത്രിയോണിൻ) ചികിത്സാ ലക്ഷ്യങ്ങൾ വാഗ്ദാനം ചെയ്യുന്നു, കാരണം മലേറിയ പ്രോട്ടീസ് ജീനിന്റെ തടസ്സം ഹീമോഗ്ലോബിന്റെ അപചയത്തെയും പരാന്നഭോജികളുടെ എറിത്രോസൈറ്റ് ഘട്ടത്തെയും തടയുന്നു.വികസനം.45
ഈ എറിത്രോസൈറ്റുകളുടെ തകർച്ചയ്ക്കും മെറോസോയിറ്റുകളുടെ തുടർന്നുള്ള ആക്രമണത്തിനും മലേറിയ പ്രോട്ടെയ്‌സുകൾ ആവശ്യമാണ്. സിന്തറ്റിക് പെപ്റ്റൈഡ് (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) പ്ലാസ്മോഡിയം ഫാൽസിപാറം സ്കൈസോണ്ട് സിസ്‌റ്റൈൻ 6 പ്രോട്ടെയ്‌സ്, ഇറ്റ്‌ഹിബിറ്റ് സിസ്‌റ്റൈറ്ററി 8 പ്രോട്ടീസിയോണിന്റെ വികാസത്തിലെ പ്ലാസ്‌മോഡിയത്തെ തടയുന്നു. പരാന്നഭോജികളുടെ ചുവന്ന രക്താണുക്കളുടെ ആക്രമണത്തിൽ പ്രോട്ടീസുകൾ ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നുണ്ടെന്ന് നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. അതിനാൽ, ആൻറിമലേറിയൽ മരുന്നുകളുടെ വികസനത്തിന് പ്രോട്ടീസുകൾ ഒരു നല്ല ലക്ഷ്യമാണ്.46
പ്ലാസ്മോഡിയം ഫാൽസിപാറം ഫുഡ് വാക്യൂളുകളിൽ, നിരവധി അസ്പാർട്ടിക് പ്രോട്ടീസുകളും (പ്ലാസ്മ പ്രോട്ടീസുകൾ I, II, III, IV) സിസ്റ്റൈൻ പ്രോട്ടീസുകളും (ഫാൽസിപൈൻ-1, ഫാൽസിപൈൻ-2/, ഫാൽസിപൈൻ-3) വേർതിരിച്ച്, ഹീമോഗ്ലോബിൻ തരംതാഴ്ത്താൻ ഉപയോഗിക്കുന്നു. ചിത്രം 2 ൽ.
പ്രോട്ടീസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകളുമായ ല്യൂപെപ്റ്റിൻ, ഇ-64 എന്നിവ ഉപയോഗിച്ച് സംസ്ക്കരിച്ച പി. ഫാൽസിപാറം പരാന്നഭോജികളുടെ ഇൻകുബേഷൻ, തരംതാഴ്ത്തപ്പെടാത്ത ഗ്ലോബിൻ ശേഖരണത്തിന് കാരണമായി. ല്യൂപെപ്റ്റിൻ സിസ്റ്റൈനെയും ചില സെറിൻ പ്രോട്ടീസുകളെയും തടയുന്നു, എന്നാൽ E-64 പ്രത്യേകമായി 7, സിസ്‌റ്റൈൻ 4, സിസ്‌റ്റൈൻ 4, 4, 4, 4, 8 സി. അസ്പാർട്ടേറ്റ് പ്രോട്ടീസ് ഇൻഹിബിറ്ററായ പെപ്സ്റ്റാറ്റിൻ ഉള്ള പരാന്നഭോജികളിൽ ഗ്ലോബിൻ അടിഞ്ഞുകൂടുന്നില്ല. നിരവധി പഠനങ്ങൾ കാണിക്കുന്നത് സിസ്റ്റാറ്റിൻ ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ ഗ്ലോബിൻ ഡീഗ്രഡേഷനെ തടയുക മാത്രമല്ല, ഹീമോഗ്ലോബിൻ തകർച്ചയുടെ പ്രാരംഭ ഘട്ടങ്ങളായ ഹീമോഗ്ലോബിൻ ഡീനാറ്ററേഷൻ, ഹീം ഗ്ലോബിൻ, ഹീം ഗ്ലോബിൻ ഉൽപ്പാദനം എന്നിവ തടയുകയും ചെയ്യുന്നു. .49 പ്രാരംഭ ഘട്ടത്തിൽ സിസ്റ്റൈൻ പ്രോട്ടീസുകൾ ആവശ്യമാണെന്ന് ഈ ഫലങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. പ്ലാസ്മോഡിയം ഫാൽസിപാറം വഴി ഹീമോഗ്ലോബിൻ നശിക്കുന്ന ഘട്ടങ്ങൾ. E-64 ഉം പെപ്‌സ്റ്റാറ്റിനും P. ഫാൽസിപാറത്തിന്റെ വികസനത്തെ സമന്വയിപ്പിക്കുന്ന രീതിയിൽ തടയുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, E-64 മാത്രമാണ് ഗ്ലോബിൻ ജലവിശ്ലേഷണത്തെ തടഞ്ഞത്. 48,49 ഫ്ലൂറോമെതൈൽ കെറ്റോൺ, വിനൈൽ സൾഫോൺ തുടങ്ങിയ നിരവധി സിസ്റ്റൈൻ പ്രോട്ടീസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ P. ഫാൽസിപാറത്തിന്റെ വളർച്ചയെയും ഹീമോഗ്ലോബിൻ ഡിഗ്രയെയും തടയുന്നു.മലേറിയയുടെ ഒരു മൃഗമാതൃകയിൽ, ഫ്ലൂറോമെതൈൽ കെറ്റോൺ P. vinckei പ്രോട്ടീസ് പ്രവർത്തനത്തെ തടയുകയും 80% മറൈൻ മലേറിയ അണുബാധകളെ സുഖപ്പെടുത്തുകയും ചെയ്യുന്നു. അതിനാൽ, പ്രോട്ടീസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ ആൻറിമലേറിയൽ മരുന്നുകൾക്കായി ഉദ്യോഗാർത്ഥികളെ വാഗ്ദാനം ചെയ്യുന്നു. പരാന്നഭോജികളുടെ രാസവിനിമയത്തെയും വികാസത്തെയും തടയുന്നവ.50
പ്ലാസ്മോഡിയം ഫാൽസിപാറം ജീവിത ചക്രത്തിൽ സ്കീസോണ്ട് വിള്ളലിലും എറിത്രോസൈറ്റ് പുനരധിവാസത്തിലും സെറിൻ പ്രോട്ടീസുകൾ ഉൾപ്പെടുന്നു. നിരവധി സെറിൻ പ്രോട്ടീസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകൾക്ക് ഇത് തടയാൻ കഴിയും, കൂടാതെ മനുഷ്യ എൻസൈം ഹോമോലോഗ് ലഭ്യമല്ലാത്തതിനാൽ ഇത് മികച്ച തിരഞ്ഞെടുപ്പാണ്.മലേറിയ സെറിൻ പ്രോട്ടീസിനെ തരംതാഴ്ത്തുന്നു. -2, ഫാൽസിപൈൻ-3.52 സ്റ്റാറ്റിനുകളും അലോഫെനോസ്റ്റാറ്റിൻ അധിഷ്ഠിത ഇൻഹിബിറ്ററുകളാൽ പ്ലാസ്മ പ്രോട്ടീസുകളെ തടയുന്നതും ഹീമോഗ്ലോബിൻ നശിക്കുന്നത് തടയുകയും പരാന്നഭോജികളെ കൊല്ലുകയും ചെയ്യുന്നു. എപ്പോക്സോമൈസിൻ, ലാക്റ്റാസിസ്റ്റിൻ, MG132, WEHI-62, WEHI-62, WEHI-62, WEHI-6, 42. .
ഫോസ്‌ഫോയ്‌നോസൈറ്റൈഡ് ലിപിഡ് കൈനാസുകൾ (PIKs) സർവ്വവ്യാപിയായ എൻസൈമുകളാണ്, അത് ലിപിഡുകളെ ഫോസ്‌ഫോറിലേറ്റ് ചെയ്യുന്നതാണ്, അത് വ്യാപനം, അതിജീവനം, കടത്ത്, ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ സിഗ്നലിംഗ് എന്നിവ നിയന്ത്രിക്കുന്നു. 53 പരാന്നഭോജികളിൽ ഏറ്റവും വ്യാപകമായി പഠിച്ച PIK ക്ലാസുകൾ ഫോസ്‌ഫോയ്‌നോസൈറ്റൈഡ് 3-കൈനാസ് (PI4Klinase) (PI4Klinase) എന്നിവയാണ്. മലേറിയ തടയുന്നതിനും ചികിത്സിക്കുന്നതിനും ഉന്മൂലനം ചെയ്യുന്നതിനുമുള്ള അഭികാമ്യമായ പ്രവർത്തന പ്രൊഫൈലുകളുള്ള ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകളുടെ വികസനത്തിന് ഈ എൻസൈമുകളുടെ നിരോധനം സാധ്യതയുള്ളതായി തിരിച്ചറിഞ്ഞിട്ടുണ്ട്. (4)കെ, ആതിഥേയ അണുബാധയുടെ ഓരോ ഘട്ടത്തിലും ഒന്നിലധികം പ്ലാസ്മോഡിയം സ്പീഷിസുകളുടെ ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ വികസനത്തെ തടയുന്നു. അതിനാൽ, (PI3K), PI(4)K എന്നിവ ടാർഗെറ്റുചെയ്യുന്നത്, നോവൽ ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകൾ തിരിച്ചറിയുന്നതിന് ടാർഗെറ്റുചെയ്‌ത മരുന്ന് കണ്ടെത്തലിനെ അടിസ്ഥാനമാക്കി പുതിയ വഴികൾ തുറന്നേക്കാം. KAF156 നിലവിൽ ഉണ്ട്. രണ്ടാം ഘട്ട ക്ലിനിക്കൽ ട്രയലുകളിൽ. 55,56 MMV048 P. cynomolgi യ്‌ക്കെതിരായ നല്ല വിവോ പ്രോഫൈലാക്റ്റിക് പ്രവർത്തനവും സാധ്യതയുള്ളതുമായ ഒരു സംയുക്തമാണ്.സംപ്രേഷണം തടയുന്ന മരുന്നാണ്. എംഎംവി 048 നിലവിൽ എത്യോപ്യയിൽ രണ്ടാം ഘട്ട ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണത്തിലാണ്.11
രോഗം ബാധിച്ച ചുവന്ന രക്താണുക്കളുടെ ദ്രുതഗതിയിലുള്ള വളർച്ചയ്ക്ക്, പ്ലാസ്മോഡിയം സ്പീഷീസുകൾക്ക് അവയുടെ ഊർജ്ജസ്വലമായ മെറ്റബോളിസം സുഗമമാക്കുന്നതിന് മതിയായ അളവിലുള്ള അടിവസ്ത്രങ്ങൾ ആവശ്യമാണ്. അതിനാൽ, മെറ്റബോളിറ്റുകളെ എടുക്കുന്നതിലും നീക്കം ചെയ്യുന്നതിലും ഹോസ്റ്റ് സെൽ ട്രാൻസ്പോർട്ടറുകളിൽ നിന്ന് കാര്യമായ വ്യത്യാസമുള്ള പ്രത്യേക ട്രാൻസ്പോർട്ടറുകളെ പ്രേരിപ്പിച്ചുകൊണ്ട് പരാന്നഭോജികൾ ഹോസ്റ്റ് എറിത്രോസൈറ്റുകൾ തയ്യാറാക്കുന്നു. ഉപാപചയങ്ങൾ, ഇലക്ട്രോലൈറ്റുകൾ, പോഷകങ്ങൾ എന്നിവയുടെ ഗതാഗതത്തിൽ പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നതിനാൽ കാരിയർ പ്രോട്ടീനുകളും ചാനലുകളും സാധ്യതയുള്ള ലക്ഷ്യങ്ങളാണ്. 57 ഇവയാണ് പ്ലാസ്മോഡിയം ഉപരിതല അയോൺ ചാനൽ (PSAC), പാരാസിറ്റിക് വാക്വോളാർ മെംബ്രൺ (PVM), ഇത് പോഷകങ്ങൾക്കായി തുടർച്ചയായ വ്യാപന പാത നൽകുന്നു. ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ പരാദത്തിലേക്ക്.58
PSAC ആണ് ഏറ്റവും പ്രതീക്ഷ നൽകുന്ന ലക്ഷ്യം, കാരണം ഇത് വിവിധ തരത്തിലുള്ള പോഷകങ്ങളിൽ (ഹൈപോക്സാന്തൈൻ, സിസ്റ്റൈൻ, ഗ്ലൂട്ടാമൈൻ, ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ്, ഐസോലൂസിൻ, മെഥിയോണിൻ, പ്രോലൈൻ, ടൈറോസിൻ, പാന്റോതെനിക് ആസിഡ്, കോളിൻ) കാണപ്പെടുന്നു. അറിയപ്പെടുന്ന ആതിഥേയ ചാനൽ ജീനുകളിലേക്ക്.58,59 ഫ്ളോറിഡിസിൻ, ഡാൻട്രോലിൻ, ഫ്യൂറോസെമൈഡ്, നിഫ്ലൂനോമൈഡ് എന്നിവ ശക്തമായ അയോൺ ട്രാൻസ്പോർട്ടർ ബ്ലോക്കറുകളാണ്. ഗ്ലൈബുറൈഡ്, മെഗ്ലിറ്റിനൈഡ്, ടോൾബുട്ടാമൈഡ് തുടങ്ങിയ മരുന്നുകൾ പരാന്നഭോജികൾ ബാധിച്ച ചുവന്ന രക്താണുക്കളിലേക്കുള്ള കോളിൻ വരവിനെ തടയുന്നു.
പ്ലാസ്‌മോഡിയം ഫാൽസിപാറത്തിന്റെ രക്തരൂപം ഊർജ ഉൽപ്പാദനത്തിനായി ഏതാണ്ട് പൂർണ്ണമായും ഗ്ലൈക്കോളിസിസിനെ ആശ്രയിക്കുന്നു, ഊർജ സംഭരണം ഇല്ല;ഇത് ഗ്ലൂക്കോസിന്റെ നിരന്തരമായ ആഗിരണത്തെയാണ് ആശ്രയിക്കുന്നത്. ചുവന്ന രക്താണുക്കൾക്കുള്ളിലെ തനിപ്പകർപ്പിന് ആവശ്യമായ എടിപി ഉൽപ്പാദിപ്പിക്കുന്നതിനായി പരാദ പൈറവേറ്റിനെ ലാക്റ്റേറ്റാക്കി മാറ്റുന്നു. എറിത്രോസൈറ്റ് മെംബ്രണും ഒരു പരാന്നഭോജിയായ 'പുതിയ പെർമിയേഷൻ പാതയും'. ഡി-ഗ്ലൂക്കോസ്, ഡി-ഫ്രക്ടോസ്. അങ്ങനെ, സബ്‌സ്‌ട്രേറ്റുകളുമായുള്ള GLUT1, PFHT ഇടപെടലുകളിലെ വ്യത്യാസങ്ങൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നത് PFHT യുടെ സെലക്ടീവ് ഇൻഹിബിഷൻ നോവൽ ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകൾ വികസിപ്പിക്കുന്നതിനുള്ള ഒരു പുതിയ ലക്ഷ്യമാണ്. 3361) PFHT മുഖേന ഗ്ലൂക്കോസും ഫ്രക്ടോസും എടുക്കുന്നത് തടയുന്നു, എന്നാൽ പ്രധാന സസ്തനി ഗ്ലൂക്കോസ്, ഫ്രക്ടോസ് ട്രാൻസ്പോർട്ടറുകൾ (GLUT1 ഉം 5 ഉം) ഹെക്സോസ് ഗതാഗതത്തെ ഇത് തടയുന്നില്ല.361 പി.എഫ്.എച്ച്.ടി.യുടെ പി. വൈവാക്സ് ഗ്ലൂക്കോസ് എടുക്കുന്നത് തടയുകയും ചെയ്തു. മുൻ പഠനങ്ങളിൽ, സംയുക്തം 3361 സംസ്കാരത്തിൽ പി.
പ്ലാസ്മോഡിയം രക്തഗ്രൂപ്പ് വളർച്ചയ്ക്കും വികാസത്തിനുമായി വായുരഹിത ഗ്ലൈക്കോളിസിസിനെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു. 60 പരാന്നഭോജികൾ ബാധിച്ച ചുവന്ന രക്താണുക്കൾ അണുബാധയില്ലാത്ത ചുവന്ന രക്താണുക്കളേക്കാൾ 100 മടങ്ങ് വേഗത്തിൽ ഗ്ലൂക്കോസിനെ ആഗിരണം ചെയ്യുന്നു. പരാന്നഭോജികൾ ഗ്ലൈക്കോളിസിസിലൂടെ ഗ്ലൂക്കോസിനെ ലാക്റ്റേറ്റിലേക്ക് മെറ്റബോളിസ് ചെയ്യുന്നു, ഇത് പരാന്നഭോജിയിൽ നിന്ന് കയറ്റുമതി ചെയ്യുന്നു: ബാഹ്യ പരിതസ്ഥിതിയിലേക്ക് ഒരു H+ സിംപോർട്ടർ സംവിധാനം.66 ഊർജ്ജ ആവശ്യകതകൾ, ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ പിഎച്ച്, പാരസൈറ്റ് ഓസ്മോട്ടിക് സ്ഥിരത എന്നിവ നിലനിർത്തുന്നതിന് ലാക്റ്റേറ്റ് കയറ്റുമതിയും ഗ്ലൂക്കോസ് എടുക്കലും നിർണായകമാണ്.ലാക്റ്റേറ്റ്: H+ സിംപോർട്ടർ സിസ്റ്റം ഇൻഹിബിഷൻ പുതിയ മരുന്നുകളുടെ വികസനത്തിന് ഒരു പുതിയ ലക്ഷ്യമാണ്. MMV007839, MMV000972 എന്നിങ്ങനെയുള്ള നിരവധി സംയുക്തങ്ങൾ, ലാക്റ്റേറ്റ്:H+ ട്രാൻസ്പോർട്ടർ.67 തടയുന്നതിലൂടെ അലൈംഗിക രക്ത-ഘട്ട പി.
മറ്റ് കോശ തരങ്ങളെപ്പോലെ, ചുവന്ന രക്താണുക്കളും താഴ്ന്ന ആന്തരിക Na+ ലെവലുകൾ നിലനിർത്തുന്നു. എന്നിരുന്നാലും, പരാന്നഭോജികൾ ചുവന്ന രക്താണുക്കളുടെ പ്രവേശനക്ഷമത വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും Na+ പ്രവേശനം സുഗമമാക്കുകയും ചെയ്യുന്നു, ഇത് എറിത്രോസൈറ്റ് സൈറ്റോപ്ലാസ്മിക് Na+ സാന്ദ്രത എക്‌സ്‌ട്രാ സെല്ലുലാർ മീഡിയത്തിന്റെ തലത്തിലേക്ക് വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിലേക്ക് നയിക്കുന്നു. ഉയർന്ന Na+ മീഡിയയിൽ തങ്ങളെത്തന്നെ കണ്ടെത്തുകയും ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ സൈറ്റുകളിൽ സാന്നിധ്യമുണ്ടായിട്ടും നിലനിൽക്കാൻ കുറഞ്ഞ സൈറ്റോപ്ലാസ്മിക് Na+ ലെവലുകൾ നിലനിർത്താൻ പ്ലാസ്മ മെംബറേനിൽ നിന്ന് Na+ അയോണുകൾ പുറന്തള്ളുകയും വേണം. ഈ സാഹചര്യത്തിൽ, P-ടൈപ്പ് ATPase ഉപയോഗിച്ചാണ് പരാന്നഭോജിയിലേക്കുള്ള Na+ ഒഴുക്ക് നിയന്ത്രിക്കുന്നത്. ട്രാൻസ്‌പോർട്ടർ (PfATP4), ചിത്രം 3.68-ൽ കാണിച്ചിരിക്കുന്നതുപോലെ പരാദത്തിന്റെ പ്രാഥമിക Na+-എഫക്‌ളസ് പമ്പ് മെക്കാനിസമായി വർത്തിക്കുന്നു, ഈ ട്രാൻസ്‌പോർട്ടറിനെ ഇത് തടയുന്നു, ഇത് പരാന്നഭോജിയുടെ ഉള്ളിലെ Na+ ന്റെ അളവിൽ വർദ്ധനവിന് കാരണമാകും, ഇത് ആത്യന്തികമായി മരണത്തിലേക്ക് നയിക്കും. മലേറിയ പരാന്നഭോജി. ഘട്ടം 2-ലെ സിപാഗാമിൻ, ഘട്ടം 1-ൽ (+)-SJ733, ഘട്ടം 2-ൽ KAE609 എന്നിവയുൾപ്പെടെ നിരവധി സംയുക്തങ്ങൾക്ക് PfATP4.67,69 ലക്ഷ്യമിടുന്ന പ്രവർത്തന സംവിധാനമുണ്ട്.
ചിത്രം 3. സിപാർഗാമിൻ ഇൻഹിബിഷനെ തുടർന്നുള്ള അണുബാധയുള്ള എറിത്രോസൈറ്റ് മരണത്തിൽ പരാദ പ്രേരിത PfATP4, V-ടൈപ്പ് H+-ATPase എന്നിവയുടെ നിർദ്ദേശിത സംവിധാനം.
P-ടൈപ്പ് ATPase ട്രാൻസ്പോർട്ടർ ഉപയോഗിച്ച് പ്ലാസ്മോഡിയം സ്പീഷീസുകൾ അവയുടെ Na+ ലെവലുകൾ നിയന്ത്രിക്കുന്നു. ഇത് സമാനമായ ഒരു പാതയിലൂടെ H+ ഇറക്കുമതി ചെയ്യുന്നു. വർദ്ധിച്ചുവരുന്ന H+ സാന്ദ്രത നിയന്ത്രിക്കാനും ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ pH 7.3 നിലനിർത്താനും മലേറിയ പരാദങ്ങൾ ഒരു പൂരക V-ടൈപ്പ് ATPase ട്രാൻസ്പോർട്ടർ ഉപയോഗിക്കുന്നു. H+ പുറന്തള്ളുക.ഒരു പുതിയ മരുന്ന് വികസിപ്പിക്കുക എന്നത് ഒരു നല്ല ലക്ഷ്യമാണ്. MMV253 V-ടൈപ്പ് H+ ATPase-നെ മ്യൂട്ടേഷൻ സെലക്ഷനും പൂർണ്ണ-ജീനോം സീക്വൻസിംഗും വഴി അതിന്റെ പ്രവർത്തനരീതിയായി തടയുന്നു.70,71
അക്വാപോറിൻ-3 (AQP3) ഒരു അക്വാഗ്ലിസറോൾ ചാനൽ പ്രോട്ടീനാണ്, ഇത് സസ്തനികളിലെ ജലത്തിന്റെയും ഗ്ലിസറോളിന്റെയും ചലനം സുഗമമാക്കുന്നു. പരാദ അണുബാധയ്ക്കുള്ള പ്രതികരണമായി മനുഷ്യ ഹെപ്പറ്റോസൈറ്റുകളിൽ AQP3 പ്രേരിപ്പിക്കുകയും പരാന്നഭോജികളുടെ പുനർനിർമ്മാണത്തിൽ ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. ബെർഗീയും അസെക്ഷ്വൽ എറിത്രോസൈറ്റ് ഘട്ടത്തിൽ പരാന്നഭോജിയുടെ തനിപ്പകർപ്പ് സുഗമമാക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. എറിത്രോസൈറ്റുകളിലെ ഫാൽസിപാരം പാരാസൈറ്റീമിയ, പരാന്നഭോജിയുടെ വിവിധ ജീവിത ഘട്ടങ്ങളിൽ ആതിഥേയ പ്രോട്ടീനുകൾ നിർണായക പങ്ക് വഹിക്കുന്നുവെന്ന് നിർദ്ദേശിക്കുന്നു. പ്ലാസ്‌മോഡിയം അണുബാധ ബാധിച്ച ആതിഥേയ കരൾ പ്രക്രിയകളെക്കുറിച്ചുള്ള ധാരണയും ഈ പ്രോയുടെ സാധ്യതകൾ എടുത്തുകാണിക്കുന്നുഭാവിയിലെ ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകളായി സെസ്സുകൾ.71,72
മെംബ്രണുകളുടെ ഘടനാപരമായ ഘടകങ്ങളായും വിവിധ എൻസൈമുകളുടെ പ്രവർത്തനങ്ങളെ നിയന്ത്രിക്കുന്ന നിയന്ത്രണ തന്മാത്രകളായും പ്ലാസ്മോഡിയം ഫാൽസിപാറത്തിന്റെ ഇൻട്രാ എറിത്രോസൈറ്റ് ജീവിത ചക്രത്തിൽ ഫോസ്ഫോളിപ്പിഡുകൾ ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നു. ഫോസ്ഫോളിപ്പിഡ് അളവ് വർദ്ധിക്കുന്നു, അതിൽ ഫോസ്ഫാറ്റിഡൈൽകോളിൻ അവയുടെ കോശ സ്തര ഘടകങ്ങളിലെ പ്രധാന ലിപിഡാണ്. പരാദങ്ങൾ കോളിൻ ഒരു മുൻഗാമിയായി ഫോസ്ഫാറ്റിഡൈൽകോളിൻ ഡി നോവോയെ സമന്വയിപ്പിക്കുന്നു. പരാദ വളർച്ചയ്ക്കും അതിജീവനത്തിനും ഈ ഡി നോവോ പാത വളരെ പ്രധാനമാണ്. പരാന്നഭോജികളുടെ മരണത്തിൽ കലാശിക്കുന്നു. 74 രണ്ടാം ഘട്ട പരീക്ഷണങ്ങളിൽ പ്രവേശിച്ച അൽബിറ്റിയാസോളിയം എന്ന മരുന്ന്, കോളിൻ പരാന്നഭോജികളിലേക്ക് കൊണ്ടുപോകുന്നത് തടയുന്നു. വ്യവസ്ഥകൾ. ശ്രദ്ധേയമായി, ഒരൊറ്റ കുത്തിവയ്പ്പ് ഉയർന്ന പിഅരസിറ്റീമിയ അളവ്.75,76
ഫോസ്ഫാറ്റിഡൈൽകോളിന്റെ ഡി നോവോ ബയോസിന്തസിസിന്റെ നിരക്ക്-പരിമിതപ്പെടുത്തുന്ന ഘട്ടമാണ് ഫോസ്ഫോകോളിൻ സൈറ്റിഡൈൽട്രാൻസ്ഫെറേസ്. ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്ന് കണ്ടെത്തലിലും വികസനത്തിലും സംയുക്തങ്ങൾ.78,79
മനുഷ്യ ആതിഥേയരിൽ പ്ലാസ്മോഡിയം സ്പീഷിസുകളുടെ വ്യാപനത്തിലെ ഒരു പ്രധാന ഘട്ടം പരാദ ഡിഎൻഎയുടെ വിപുലവും വേഗത്തിലുള്ളതുമായ വിഭജനമാണ്, ഇത് പിരിമിഡിൻസ് പോലുള്ള അവശ്യ മെറ്റബോളിറ്റുകളുടെ ലഭ്യതയെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു. glycoproteins.ന്യൂക്ലിയോടൈഡ് സമന്വയം രണ്ട് പ്രധാന പാതകൾ പിന്തുടരുന്നു: സാൽവേജ് പാതയും ഡി നോവോ പാതയും. ഡൈഹൈഡ്രൂറോട്ടേറ്റിന്റെ ഓക്സീകരണത്തെ ഓറോട്ടേറ്റിലേക്ക് ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്ന ഒരു പ്രധാന എൻസൈമാണ് ഡൈഹൈഡ്രൂറോട്ടേറ്റ് ഡൈഹൈഡ്രജനേസ് (DHODH). ആൻറിമലേറിയൽ ഡ്രഗ് ഡെവലപ്‌മെന്റിന് സാധ്യതയുള്ള ഒരു ലക്ഷ്യത്തെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു. 80 ഇതിനകം രൂപപ്പെട്ട പിരിമിഡിനുകൾ വീണ്ടെടുക്കുന്നതിലൂടെയോ ഡി നോവോ സിന്തസിസ് വഴിയോ മനുഷ്യകോശങ്ങൾ പിരിമിഡിനുകൾ നേടുന്നു. ഡി നോവോ ബയോസിന്തറ്റിക് പാത്ത്‌വേ തടസ്സപ്പെട്ടാൽ, കോശം രക്ഷാമാർഗത്തെ ആശ്രയിക്കുകയും കോശം മരിക്കുകയുമില്ല. എന്നിരുന്നാലും, പരാന്നഭോജികളിൽ ഡി നോവോ പിരിമിഡിൻ ബയോസിന്തസിസ് തടയുന്നത് ഈ കോശങ്ങളുടെ മരണത്തിൽ കലാശിക്കുന്നു.മലേറിയ പരാന്നഭോജിക്ക് ഒരു പിരിമിഡിൻ സാൽവേജ് പാത്ത്വേ ഇല്ല, ഇത് DHODH.81 DSM190, DSM265 എന്നിവ പരാദങ്ങളെ പ്രതിരോധിക്കുന്നതിന് ദുർബലമാക്കുന്നു, ഇത് DHODH എൻസൈമിന്റെ സെലക്ടീവ് ഇൻഹിബിറ്ററുകളാണ്, ഇത് നിലവിൽ രണ്ടാം ഘട്ടത്തിലെ ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങളിലാണ്. നിലവിൽ ഘട്ടം 1.KAF156 (ഗാനപ്ലാസൈഡ്)-ലെ പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള സ്‌ട്രെയിനുകൾ ഫിനൈൽഫ്ലൂറെനോൾ ഉപയോഗിച്ചുള്ള ഫേസ് 2ബി ക്ലിനിക്കൽ ട്രയലിലാണ്.82
പ്രോട്ടീനുകളുടെ വിവർത്തനാനന്തര ലിപിഡ് പരിഷ്‌ക്കരണത്തിനും പ്ലാസ്‌മോഡിയം ഫാൽസിപാറത്തിന്റെ അലൈംഗികമായ പകർപ്പിനും ഐസോപ്രെനോയിഡുകൾ ആവശ്യമാണ്. ഐസോപ്രെനോയിഡുകൾ അഞ്ച് കാർബൺ മുൻഗാമിയായ ഐസോപെന്റൈൽ ഡൈഫോസ്ഫേറ്റ് (IPP) അല്ലെങ്കിൽ അതിന്റെ ഐസോമർ, ഡൈമെത്തിലൈൽ ഡൈഫോസ്ഫേറ്റ് (DMAPP) ഒന്നിൽ നിന്ന് സമന്വയിപ്പിക്കപ്പെടുന്നു. പാതയും 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) പാതയും.മിക്ക സൂക്ഷ്മജീവികളിലും, ഈ രണ്ട് പാതകളും പരസ്പരവിരുദ്ധമാണ്. ബാക്ടീരിയയും പ്ലാസ്മോഡിയം ഫാൽസിപാറവും പൂർണ്ണമായും MEP പാതയെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു, അതേസമയം മനുഷ്യർ അങ്ങനെയല്ല.അതിനാൽ, എൻസൈമുകൾ പുതിയ ചികിത്സാ ലക്ഷ്യങ്ങളായി MEP പാത പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യപ്പെടുന്നു. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) MEP പാതയിലെ നിരക്ക് പരിമിതപ്പെടുത്തുന്ന ഘട്ടത്തെ ഉത്തേജിപ്പിക്കുന്നു, ഇത് ഈ പരാദ എൻസൈമിനെ നവമലയാള വിരുദ്ധ മരുന്നുകളുടെ വികസനത്തിന് ഒരു നല്ല ലക്ഷ്യമാക്കി മാറ്റുന്നു. .83,84 PfDXR ഇൻഹിബിറ്ററുകൾ പ്ലാസ്മോഡിയം ഫാൽസിപാറത്തെ തടയുന്നു. പ്ലാസ്മോഡിയം ഫാൽസിപാറം വളരുകയും മനുഷ്യകോശങ്ങൾക്ക് വിഷരഹിതവുമാണ്.ആൻറിമലേറിയൽ ഡ്രഗ് ഡെവലപ്‌മെന്റ്
വെസിക്കിൾ ട്രാഫിക്കിംഗ്, സിഗ്നൽ ട്രാൻസ്‌ഡക്ഷൻ, ഡിഎൻഎ റെപ്ലിക്കേഷന്റെ നിയന്ത്രണം, കോശവിഭജനം എന്നിവയുൾപ്പെടെ വിവിധ സെല്ലുലാർ പ്രക്രിയകളിൽ പ്രീനൈലേറ്റഡ് പ്രോട്ടീനുകൾ നിർണായക പങ്ക് വഹിക്കുന്നു. വിവർത്തനത്തിനു ശേഷമുള്ള ഈ പരിഷ്‌ക്കരണം ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ പ്രോട്ടീനുകളെ സ്തരങ്ങളുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുന്നതിനും പ്രോട്ടീൻ-പ്രോട്ടീൻ ഇടപെടലുകൾ സുഗമമാക്കുന്നതിനും സഹായിക്കുന്നു. ഫാർനെസിൽ ഗ്രൂപ്പിന്റെ, 15-കാർബൺ ഐസോപ്രിനോയിഡ് ലിപിഡ് യൂണിറ്റ്, ഫാർനെസിൽ പൈറോഫോസ്ഫേറ്റിൽ നിന്ന് CaaX മോട്ടിഫ് അടങ്ങിയ പ്രോട്ടീനുകളുടെ സി-ടെർമിനസിലേക്ക് കൈമാറ്റം ചെയ്യപ്പെടുന്നു. ആൻറിമലേറിയൽ മരുന്നുകൾ വികസിപ്പിക്കുന്നതിനുള്ള ഒരു പുതിയ ലക്ഷ്യമാണ് ഫാർനെസിൽട്രാൻസ്ഫെറേസ്, കാരണം അതിന്റെ നിരോധനം പരാന്നഭോജിയെ കൊല്ലുന്നു.
മുമ്പ്, ഫാർനെസിൽട്രാൻസ്ഫെറേസ് ഇൻഹിബിറ്റർ BMS-388,891 ടെട്രാഹൈഡ്രോക്വിനോലിൻ പരാന്നഭോജികൾക്കുള്ള പ്രതിരോധത്തിന്റെ പരിണാമം, പെപ്റ്റൈഡ് സബ്‌സ്‌ട്രേറ്റ്-ബൈൻഡിംഗ് ഡൊമെയ്‌നിലെ പ്രോട്ടീനിൽ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ കാണിക്കുന്നു. .മറ്റൊരു പഠനത്തിൽ, MMV019066-പ്രതിരോധശേഷിയുള്ള P. ഫാൽസിപാറത്തിന്റെ ഫാർനെസിൽട്രാൻസ്ഫെറേസ് ബീറ്റാ ഉപയൂണിറ്റിലാണ് മ്യൂട്ടേഷനുകൾ കണ്ടെത്തിയത്. മോഡലിംഗ് പഠനങ്ങൾ കാണിക്കുന്നത്, ഫാർനെസൈലേഷൻ ആക്റ്റീവ് സൈറ്റുമായുള്ള ചെറിയ തന്മാത്രയുടെ പ്രധാന ഇടപെടൽ സൈറ്റിനെ മ്യൂട്ടേഷൻ വളച്ചൊടിക്കുന്നു, ഇത് മയക്കുമരുന്ന് പ്രതിരോധത്തിന് കാരണമാകുന്നു. .87
പുതിയ മരുന്നുകൾ വികസിപ്പിക്കുന്നതിനുള്ള വാഗ്ദാനമായ ലക്ഷ്യങ്ങളിലൊന്ന് പി. ഫാൽസിപാറം റൈബോസോമിനെയും പ്രോട്ടീൻ സമന്വയത്തിന് ഉത്തരവാദികളായ വിവർത്തന യന്ത്രങ്ങളുടെ മറ്റ് ഭാഗങ്ങളെയും തടയുക എന്നതാണ്. പ്ലാസ്മോഡിയം സ്പീഷീസുകൾക്ക് മൂന്ന് ജീനോമുകൾ ഉണ്ട്: ന്യൂക്ലിയസ്, മൈറ്റോകോണ്ട്രിയ, അക്രോപ്ലാസ്റ്റുകൾ (അവശിഷ്ടമായ ക്ലോറോപ്ലാസ്റ്റുകളിൽ നിന്ന്). എല്ലാ ജീനോമുകൾക്കും പ്രവർത്തിക്കാൻ വിവർത്തന യന്ത്രങ്ങൾ ആവശ്യമാണ്. ഫലപ്രദമായ ആൻറിബയോട്ടിക്കുകളായി പ്രോട്ടീൻ സിന്തസിസ് ഇൻഹിബിറ്ററുകൾക്ക് ഗണ്യമായ ക്ലിനിക്കൽ വിജയം ഉണ്ട്. ഡോക്സിസൈക്ലിൻ, ക്ലിൻഡാമൈസിൻ, അസിത്രോമൈസിൻ എന്നിവയ്ക്ക് ആന്റിമലേറിയൽ തെറാപ്പി യൂട്ടിലിറ്റി ഉണ്ട്, കാരണം അവ പരാന്നഭോജികളായ മൈറ്റോകോണ്ട്രിയ, ഓർഗാനിക്, ഈ അവയവങ്ങളിലെ റൈബോസോമുകളെ തടയുന്നു. P. ഫാൽസിപാറം റൈബോസോം, പ്രോകാരിയോട്ടുകൾക്കും യൂക്കാരിയോട്ടുകൾക്കുമിടയിൽ ഒരു പരിണാമപരമായ മധ്യഭാഗം ഉൾക്കൊള്ളുന്നു, ഇത് മനുഷ്യ റൈബോസോമിൽ നിന്ന് പ്രത്യേകമായി വേർതിരിച്ചെടുക്കുന്നു, അങ്ങനെ ഒരു പ്രധാന വാഗ്ദാനമായ പുതിയ ലക്ഷ്യം നൽകുന്നു. കുഴപ്പത്തിനൊപ്പം റൈബോസോമുകൾആർഎൻഎയെ സജീവമാക്കുകയും യൂക്കാരിയോട്ടുകളിലെ പ്രോട്ടീൻ സമന്വയത്തിന് അത്യന്താപേക്ഷിതമാണ്. മലേറിയ പ്രതിരോധ മരുന്ന് വികസനത്തിനുള്ള ഒരു പുതിയ ലക്ഷ്യമായി PfEF2 വേർതിരിച്ചു.87,89
പ്രോട്ടീൻ സമന്വയത്തെ തടയുക, യീസ്റ്റ് യൂക്കറിയോട്ടിക് നീളമേറിയ ഘടകം 2. അതുപോലെ, M5717 (മുമ്പ് DDD107498), നിലവിൽ 80S riacterbo- ന്റെ സെലക്ടീവ് ഇൻഹിബിറ്ററായ M5717 (പഴയ DDD107498) എന്ന ഫംഗസ് പ്രോട്ടീൻ സമന്വയത്തെ തടയുന്ന പ്രകൃതിദത്ത ഉൽപ്പന്നമായ sordarin കണ്ടെത്തുക. 1 പഠനങ്ങൾ, ആന്റിമലേറിയൽ മരുന്നുകൾക്കുള്ള ഫലപ്രദമായ ലക്ഷ്യമായി PfEF2 ന്റെ സാധ്യതകൾ സാധൂകരിക്കുന്നു.88,90
പരാന്നഭോജികൾ ബാധിച്ച എറിത്രോസൈറ്റുകളുടെ വേർതിരിവ്, വീക്കം, മൈക്രോ വാസ്കുലേച്ചറിന്റെ തടസ്സം എന്നിവയാണ് കഠിനമായ മലേറിയയുടെ പ്രധാന സവിശേഷതകൾ. പ്ലാസ്മോഡിയം ഫാൽസിപാരം ഹെപ്പറാൻ സൾഫേറ്റ് ഉപയോഗിക്കുന്നു, ഇത് എൻഡോതെലിയത്തിലും മറ്റ് രക്തകോശങ്ങളിലും ഘടിപ്പിച്ച് രക്തപ്രവാഹം തടസ്സപ്പെടുത്തുന്നു. ഈ അസാധാരണ കോശങ്ങളെയും രോഗകാരികളെയും തടയുന്നു. -മയക്കുമരുന്ന് ഇടപെടലുകൾ തടഞ്ഞ രക്തയോട്ടം പുനഃസ്ഥാപിക്കുകയും പരാന്നഭോജികളുടെ വളർച്ചയെ ബാധിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു.91
ഹെപ്പാരിനിൽ നിന്നുള്ള ആന്റി-അഡീഷൻ പോളിസാക്രറൈഡായ സെവുപാരിന് ആന്റിത്രോംബിൻ ഇല്ലാതാക്കുന്ന ഫലങ്ങളുണ്ടെന്ന് നിരവധി പഠനങ്ങൾ തെളിയിച്ചിട്ടുണ്ട്. സെവുപാരിൻ ചുവന്ന രക്താണുക്കളിലേക്കുള്ള മെറോസോയിറ്റ് അധിനിവേശത്തെ തടയുന്നു. പ്ലാസ്മോഡിയം ഫാൽസിപാറം എറിത്രോസൈറ്റ് മെംബ്രൻ പ്രോട്ടീൻ 1-ന്റെ എൻ-ടെർമിനൽ എക്‌സ്‌ട്രാ സെല്ലുലാർ ഹെപ്പറാൻ സൾഫേറ്റ്-ബൈൻഡിംഗ് ഘടനയിലേക്ക്, ഡഫി-ബൈൻഡിംഗ് പോലുള്ള ഡൊമെയ്‌ൻ 1α (DBL1α), കൂടാതെ രോഗബാധിതരായ എറിത്രോസൈറ്റുകളെ വേർതിരിക്കുന്നതിനുള്ള ഒരു പ്രധാന ഘടകമാണെന്ന് കരുതപ്പെടുന്നു. ചിലത് സംഗ്രഹിക്കാം. വിവിധ ഘട്ടങ്ങളിൽ ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങൾ.