Cilj Procijeniti nuspojave (AE) povezane s fosfomicinom i farmakokinetiku i promjene nivoa natrijuma u novorođenčadi sa kliničkom sepsom.
Između marta 2018. i februara 2019., 120 novorođenčadi starosti ≤28 dana primilo je antibiotike standardne njege (SOC) za sepsu: ampicilin i gentamicin.
Intervencija Nasumično smo rasporedili polovinu učesnika da primaju dodatni intravenski fosfomicin, a zatim oralni fosfomicin u dozi od 100 mg/kg dva puta dnevno tokom 7 dana (SOC-F) i praćeni 28 dana.
Rezultati 61 i 59 novorođenčadi u dobi od 0-23 dana dodijeljeni su SOC-F i SOC, respektivno. Nema dokaza da fosfomicin ima učinak na serumnatrijumili gastrointestinalne nuspojave. Tokom perioda posmatranja od 1560 i 1565 dana odojčadi, uočili smo 50 AE kod 25 učesnika SOC-F i 34 učesnika SOC, respektivno (2,2 naspram 3,2 događaja/100 dana novorođenčadi; razlika u stopi -0,95 događaja/100 novorođenčadi ) dan (95% CI -2,1 do 0,20)). Četiri učesnika SOC-F i tri SOC su umrla. Od 238 farmakokinetičkih uzoraka, modeliranje je pokazalo da je većini djece potrebna doza od 150 mg/kg intravenozno dva puta dnevno kako bi se postigli farmakodinamički ciljevi, i za novorođenčad starosti <7 dana ili težine <1500 g dnevno Doza je smanjena na 100 mg/kg dva puta.
Zaključci i relevantnost Fosfomicin ima potencijal kao pristupačnu opciju liječenja neonatalne sepse s jednostavnim režimom doziranja. Njegovu sigurnost treba dalje proučavati u većoj kohorti hospitaliziranih novorođenčadi, uključujući vrlo nedonoščad ili kritično bolesne pacijente. Suzbijanje rezistencije može se postići samo protiv najosetljivijih organizama, pa se preporučuje upotreba fosfomicina u kombinaciji sa drugim antibakterijskim sredstvom.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Ovo je članak otvorenog pristupa distribuiran pod Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) licencom, koja omogućava drugima da kopiraju, redistribuiraju, remiksuju, transformišu i konstruišu ovo delo u bilo koju svrhu, pod uslovom da je pravilno citirano Originalno delo je dat, dat je link do licence i indikacija da li su promjene napravljene. Vidite: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Antimikrobna rezistencija predstavlja prijetnju preživljavanju novorođenčadi i postoji hitna potreba za pristupačnim novim opcijama liječenja.
Intravenski fosfomicin ima značajno opterećenje natrijem, a oralni preparati fosfomicina sadrže velike količine fruktoze, ali postoje ograničeni podaci o sigurnosti kod novorođenčadi.
Preporuke za doziranje intravenoznog fosfomicina za djecu i novorođenčad se razlikuju i ne postoje objavljeni režimi oralnog doziranja.
Intravenski i oralni fosfomicin u dozi od 100 mg/kg dva puta dnevno, respektivno, nisu imali efekta na serumnatrijumili gastrointestinalne nuspojave.
Većini djece može biti potrebna intravenska primjena fosfomicina 150 mg/kg dva puta dnevno kako bi se postigli ciljevi efikasnosti, a za novorođenčad mlađu od 7 dana ili tjelesnu <1500 g, intravenski fosfomicin 100 mg/kg dva puta dnevno.
Fosfomicin ima potencijal da se kombinuje sa drugim antimikrobnim lekovima za lečenje neonatalne sepse bez upotrebe karbapenema u uslovima povećane antimikrobne rezistencije.
Antimikrobna rezistencija (AMR) nesrazmjerno pogađa populacije u zemljama s niskim i srednjim dohotkom (LMIC). Smanjenje neonatalne smrtnosti bilo je niže nego kod starije djece, s najmanje četvrtinom neonatalnih smrti koje se mogu pripisati infekciji.1 AMR pogoršava ovaj teret, sa patogenima rezistentnim na više lijekova (MDR) koji čine oko 30% smrtnih slučajeva neonatalne sepse u svijetu.2
SZO preporučuje ampicilin,penicilinili kloksacilin (ako se sumnja na infekciju S. aureusom) plus gentamicin (prva linija) i cefalosporini treće generacije (druga linija) za empirijsko liječenje neonatalne sepse.3 Zajedno s beta-laktamazom proširenog spektra (ESBL) i karbapenemaza, 4 klinička izolata često su prijavljena kao neosjetljiva na ovaj režim.5 Zadržavanje karbapenema je važno za kontrolu MDR-a, 6 i zagovara se ponovno uvođenje tradicionalnih antibiotika kako bi se riješio nedostatak novih pristupačnih antibiotika.7
Fosfomicin je derivat fosfonske kiseline koji nije zaštićen od strane SZO.8 Fosfomicin je baktericidan9 i pokazuje aktivnost protiv Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija, uključujući Staphylococcus aureus otporan na meticilin, EnteresoBLcoccus-rezistent proizvođača i može prodrijeti u biofilm.10 Fosfomicin je pokazao in vitro sinergiju s aminoglikozidima i karbapenemima 11 12 i obično se koristi kod odraslih osoba s MDR infekcijama urinarnog trakta.13
Trenutno postoje kontradiktorne preporuke za doziranje intravenoznog fosfomicina u pedijatriji, u rasponu od 100 do 400 mg/kg/dan, bez objavljenog oralnog režima doziranja. Četiri neonatalne studije procijenile su poluvrijeme eliminacije od 2,4-7 sati nakon intravenske primjene 25-50 mg/kg.14 15 Vezivanje za proteine bilo je minimalno, a maksimalne koncentracije su bile u skladu sa podacima za odrasle.16 17 Smatralo se da su baktericidni efekti povezani ili sa vremenom iznad minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) 16 ili sa površinom ispod krive. (AUC):MIC odnos.18 19
Ukupno 84 slučaja novorođenčadi koja su primala intravenski fosfomicin u dozi od 120-200 mg/kg/dan ukazuju na to da se dobro podnosi.20-24 Čini se da je toksičnost niža kod odraslih i starije djece.25 Međutim, parenteralni fosfomicin sadrži 14,4 mmol/ 330 mg natrijuma po gramu—potencijalni sigurnosni problem za novorođenčad čija je reapsorpcija natrijuma obrnuto proporcionalna gestacijskoj dobi (GA).26 Osim toga, oralni fosfomicin sadrži visoko opterećenje fruktozom (~1600 mg/kg/dan), što može uzrokovati gastrointestinalni nuspojave i utiču na ravnotežu tečnosti.27 28
Cilj nam je bio procijeniti farmakokinetiku (PK) i promjene nivoa natrijuma u novorođenčadi s kliničkom sepsom, kao i nuspojave (AE) povezane s intravenskom primjenom nakon oralnog fosfomicina.
Proveli smo otvoreno randomizirano kontrolirano ispitivanje upoređujući antibiotike standardne njege (SOC) samih sa SOC plus IV nakon čega slijedi oralni fosfomicin kod novorođenčadi s kliničkom sepsom u bolnici okruga Kilifi (KCH), Kenija.
Sva novorođenčad primljena na KCH su pregledana. Kriterijumi uključivanja su bili: starost ≤28 dana, tjelesna težina >1500 g, gestacija >34 sedmice i kriteriji za intravenske antibiotike u smjernicama WHO3 i Kenije29. Ako je potrebna CPR, hipoksično-ishemična encefalopatija 3. stupnja, 30 natrij ≥150 mmol/L, kreatinin ≥150 µmol/L, žutica koja zahtijeva zamjensku transfuziju, alergija ili kontraindikacija na fosfomicin, specifična indikacija druge klase antibiotske bolesti, novorođenče je isključeno iz druge bolnice ili ne u okrugu Kilifi (Slika 1 ).
Isprobajte dijagram toka. Ovu originalnu sliku je kreirao CWO za ovaj rukopis. CPR, kardiopulmonalna reanimacija;HIE, hipoksično-ishemična encefalopatija;IV, intravenozno;SOC, standard njege;SOC-F, standard njege plus fosfomicin.*Uzroci uključuju majku (46) ili tešku bolest (6) nakon carskog reza, otpust iz bolnice (3), otpust prema preporuci (3), napuštanje majke (1) i učešće u druga studija (1).†Jedan učesnik SOC-F je umro nakon završetka praćenja (106. dan).
Učesnici su bili upisani u roku od 4 sata od prve doze SOC antibiotika do septembra 2018. godine, kada je izmjenama protokola ovo produženo na 24 sata kako bi se uključilo primanje preko noći.
Učesnicima je dodijeljeno (1:1) da nastave uzimati samo SOC antibiotike ili da primaju SOC plus (do) 7 dana fosfomicina (SOC-F) korištenjem rasporeda randomizacije sa nasumičnom veličinom bloka (dodatna slika S1 na mreži). Prikriveno uzastopno numerisane neprozirne zapečaćene koverte.
Prema SZO i kenijskim pedijatrijskim smjernicama, SOC uključuju ampicilin ili kloksacilin (ako se sumnja na stafilokoknu infekciju) plus gentamicin kao antibiotike prve linije, ili cefalosporine treće generacije (npr. ceftriakson) kao antibiotike druge linije.3 29 Učesnika randomiziranih u SOC -F je također primao intravenski fosfomicin najmanje 48 sati, prelazeći na oralnu primjenu kada se tolerirala adekvatna hrana kako bi se pretpostavila adekvatna apsorpcija oralnog lijeka. Fosfomicin (intravenozno ili oralno) je davan 7 dana ili do otpuštanja, što god se prvo dogodilo.Fomicyt 40 mg/mL rastvor fosfomicina natrijuma za intravensku infuziju (Infectopharm, Nemačka) i Fosfocin 250 mg/5 mL fosfomicin kalcijum suspenzija za oralnu primenu (Laboratorios ERN, Španija) dva puta dnevno sa 100 mg/kg/dozi.
Učesnici su praćeni 28 dana. Svi sudionici su zbrinuti u istoj visoko zavisnoj jedinici kako bi se regulisalo praćenje AE. Kompletna krvna slika i biohemija (uključujući natrijum) urađeni su prilikom prijema, 2. i 7. dana, i ponovljeni ako je klinički indicirano. su kodirani prema MedDRA V.22.0. Ozbiljnost je klasificirana prema DAIDS V.2.1. AE su praćene do kliničkog povlačenja ili su ocijenjene kao kronične i stabilne u vrijeme liječenja."Očekivani" neželjeni efekti su unaprijed definirani kao oni za koje se očekivalo da će biti uobičajeni u ovoj populaciji, uključujući moguće pogoršanje stanja pri rođenju (protokol u dodatnom fajlu 1 na mreži).
Nakon prvog IV i prvog oralnog fosfomicina, pacijenti koji su dodijeljeni SOC-F randomizirani su na jedan rani (5, 30 ili 60 minuta) i jedan kasni (2, 4 ili 8 sati) PK uzorak. Prikupljen je nesistematski peti uzorak za učesnike koji su još bili hospitalizovani 7. dana. Uzorci oportunističke cerebrospinalne tečnosti (CSF) su prikupljeni iz klinički indikovane lumbalne punkcije (LP). Obrada uzorka i merenja fosfomicina opisani su u Dodatnom fajlu 2 na mreži.
Pregledali smo podatke o prijemu između 2015. i 2016. i izračunali da je srednji sadržaj natrijuma kod 1785 novorođenčadi težine >1500 g bio 139 mmol/L (SD 7,6, raspon 106-198). Isključujući 132 novorođenčadi sa natrijem u serumu >150 mmol/L kriterijumi isključenja), preostalih 1653 novorođenčadi imalo je srednji sadržaj natrijuma od 137 mmol/L (SD 5,2). Tada je izračunata veličina uzorka od 45 po grupi kako bi se osiguralo da razlika od 5 mmol/L u natrijumu u plazmi drugog dana može biti određena sa >85% snage na osnovu lokalnih prethodnih podataka o distribuciji natrijuma.
Za PK, veličina uzorka od 45 pruža >85% snage za procjenu PK parametara za klirens, volumen distribucije i bioraspoloživost, sa 95% CI procijenjenim korištenjem simulacija s preciznošću od ≥20%. U tu svrhu, model dispozicije odraslih korišćen je skaliranje starosti i veličine novorođenčadi, dodajući apsorpciju prvog reda i pretpostavljenu bioraspoloživost.31 Da bismo omogućili uzorke koji nedostaju, imali smo za cilj regrutirati 60 novorođenčadi po grupi.
Razlike u osnovnim parametrima testirane su pomoću χ2 testa, Studentovog t-testa ili Wilcoxonovog testa sume ranga. Razlike u danu 2 i 7 natrijuma, kalija, kreatinina i alanin aminotransferaze su testirane analizom kovarijanse prilagođene za početne vrijednosti. Za AE, ozbiljne nuspojave (SAE) i neželjene reakcije na lijekove, koristili smo STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Teksas, SAD).
Procjene PK parametara zasnovane na modelu izvedene su u NONMEM V.7.4.32 koristeći uslovne procjene prvog reda sa interakcijama, puni detalji razvoja PK modela i simulacije su dati na drugom mjestu.32
Praćenje na licu mjesta vršio je DNDi/GARDP, uz nadzor nezavisnog odbora za sigurnost podataka i nadzor.
U periodu od 19. marta 2018. do 6. februara 2019. godine upisano je 120 novorođenčadi (61 SOC-F, 59 SOC) (Slika 1), od kojih je 42 (35%) upisano prije revizije protokola.Grupa. Srednja (IQR) starost, težina i GA su bili 1 dan (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) i 39 sedmica (38-40), respektivno. Osnovne karakteristike i laboratorijski parametri su predstavljeni u tabeli 1 i online Dodatna tabela S1.
Bakterijemija je otkrivena kod dvoje novorođenčadi (dodatna tabela S2 na mreži). 2 od 55 novorođenčadi koja su primila LP imalo je laboratorijski potvrđen meningitis (bakteremija Streptococcus agalactiae sa leukocitima CSF ≥20 ćelija/µL (SOC-F); test na cepneumokoničnu tečnost pozitivan na Streptococcus tečnost i leukociti CSF ≥ 20 ćelija/µL (SOC)).
Jedno novorođenče SOC-F pogrešno je primilo samo SOC antimikrobne lijekove i isključeno je iz PK analize. Dva SOC-F i jedan SOC neonatal povukli su pristanak – uključujući podatke prije povlačenja. Svi osim dva učesnika SOC (kloksacilin plus gentamicin (n=1) ) i ceftriakson (n=1)) primili su ampicilin plus gentamicin pri prijemu. Dodatna tabela S3 na mreži prikazuje kombinacije antibiotika korištenih kod učesnika koji su primali druge antibiotike osim ampicilina plus gentamicin pri prijemu ili nakon promjene liječenja. Deset učesnika SOC-F je pretvoreno na terapiju druge linije zbog kliničkog pogoršanja ili meningitisa, od kojih je pet bilo prije četvrtog PK uzorka (dodatna tabela S3 online). Sveukupno, 60 sudionika primilo je najmanje jednu intravensku dozu fosfomicina, a 58 je primilo najmanje jednu oralnu dozu.
Šest (četiri SOC-F, dva SOC) učesnika umrlo je u bolnici (Slika 1). Jedan učesnik SOC-a je umro 3 dana nakon otpuštanja (22. dan). Jedan učesnik SOC-F je propustio praćenje i kasnije je utvrđeno da je umro na dan 106 (izvan praćenja studije);podaci su uključeni do 28. dana. Tri SOC-F novorođenčadi su izgubljena radi praćenja. Ukupan broj dojenčadi/dana opservacije za SOC-F i SOC je bio 1560 odnosno 1565, od kojih je 422 i 314 hospitalizirano.
Drugog dana, srednja (SD) vrednost natrijuma u plazmi za učesnike SOC-F bila je 137 mmol/L (4,6) naspram 136 mmol/L (3,7) za učesnike SOC;srednja razlika +0,7 mmol/L (95% CI) -1,0 do +2,4). 7. dana srednje (SD) vrijednosti natrijuma bile su 136 mmol/L (4,2) i 139 mmol/L (3,3);srednja razlika -2,9 mmol/L (95% CI -7,5 do +1,8) (Tabela 2).
Drugog dana, srednje (SD) koncentracije kalija u SOC-F bile su nešto niže nego u SOC-F dojenčadi: 3,5 mmol/L (0,7) naspram 3,9 mmol/L (0,7), razlika -0,4 mmol/L (95% CI -0,7 do -0,1). Nije bilo dokaza da se drugi laboratorijski parametri razlikuju između dvije grupe (Tabela 2).
Uočili smo 35 AE kod 25 SOC-F učesnika i 50 AE kod 34 SOC učesnika;2,2 događaja/100 dana novorođenčadi i 3,2 događaja/100 dana novorođenčadi, respektivno: IRR 0,7 (95% CI 0,4 do 1,1), IRD -0,9 događaja/100 dana novorođenčadi (95% CI -2,1 do +0,2, p=0,11).
Dvanaest SAE se dogodilo kod 11 učesnika SOC-F i 14 SAE kod 12 učesnika SOC (SOC 0,8 događaja/100 dana novorođenčadi naspram 1,0 događaja/100 dana novorođenčadi; IRR 0,8 (95% CI 0,4 do 1,8), IRD -0,2 infant događaja/10 dana (95% CI -0,9 do +0,5, p=0,59). Hipoglikemija je bila najčešća AE (5 SOC-F i 6 SOC); 3 od 4 u svakoj grupi 3 SOC-F i 4 SOC učesnika su imali umjerenu ili tešku trombocitopenija i dobro su prolazili bez transfuzije trombocita 28. dana. 13 SOC-F i 13 SOC učesnika imalo je AE klasifikovano kao „očekivano“ (Dopunska tabela S5 na mreži). 3 učesnika SOC-a su ponovo primljena (pneumonija (n=2) i febrilna bolest). nepoznatog porijekla (n=1)) Svi su otpušteni kući živi. Jedan učesnik SOC-F imao je blagi perinealni osip, a drugi učesnik SOC-F imao je umjerenu dijareju 13 dana nakon otpusta; oba su se povukla bez posljedica. Nakon isključenja smrtnosti, pedeset Neželjeni neželjeni efekti su riješeni, a 27 riješenih bez promjena ili riješenih posljedica (online dopunska tabela S6). Nijedna neželjena reakcija nije bila povezana sa ispitivanim lijekom.
Najmanje jedan intravenski PK uzorak je sakupljen od 60 učesnika. Pedeset pet učesnika dalo je puna četiri seta uzoraka, a 5 učesnika dalo je delimične uzorke. Šest učesnika je uzelo uzorke 7. dana. Ukupno 238 uzoraka plazme (119 za IV i Analizirano je 119 za oralni fosfomicin) i 15 uzoraka likvora. Nijedan uzorak nije imao nivoe fosfomicina ispod granice kvantifikacije.32
Razvoj populacionog PK modela i rezultati simulacije detaljno su opisani na drugom mjestu.32 Ukratko, model dispozicije PK s dva odjeljka s dodatnim odjeljenjem za likvoru pružio je dobro uklapanje u podatke, sa klirensom i zapreminom u stabilnom stanju za tipične učesnike (tjelesna težina ( WT) 2805 g, postnatalna dob (PNA) 1 dan, postmenstrualna dob (PMA) 40 sedmica) iznosile su 0,14 L/sat (0,05 L/sat/kg) i 1,07 L (0,38 L/kg), respektivno. Pored fiksnog alometrijski rast i očekivano sazrijevanje PMA zasnovano na bubrežnoj funkciji31, PNA je povezan s povećanim klirensom tokom prve postnatalne sedmice. Procjena oralne bioraspoloživosti zasnovana na modelu bila je 0,48 (95% CI 0,35 do 0,78), a omjer cerebrospinalne tekućine/plazma je bio 0,32 (95% CI 0,27 do 0,41).
Dodatna online slika S2 ilustruje simulirane profile koncentracije i vremena u plazmi u stabilnom stanju. Slike 2 i 3 predstavljaju AUC vjerovatnoću postizanja cilja (PTA) za ispitivanu populaciju (tjelesna težina >1500 g): MIC pragovi za bakteriostazu, 1-log ubijanje i inhibiciju otpornosti, koristeći MIC pragove od manjih novorođenčadi.S obzirom na brzo povećanje klirensa tokom prve sedmice života, simulacije su dodatno stratificirane pomoću PNA (dodatna tabela S7 online).
Ciljevi vjerovatnoće postignuti intravenskim fosfomicinom.Neonatalne subpopulacije.Grupa 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dana (n=4391), Grupa 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dana (n=2798), Grupa 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 dana (n=1534), Grupa 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dana (n=1277). Grupe 1 i 2 su predstavljale pacijente slične onima koji su ispunili naše kriterijume za uključivanje. Grupe 3 i 4 predstavljaju ekstrapolacije na neproučenu nedonoščad u našoj populaciji. Ovu originalnu cifru je kreirao ZK za ovaj rukopis. BID, dva puta dnevno;IV, intravenska injekcija;MIC, minimalna inhibitorna koncentracija;PNA, postnatalna dob;Težina, težina.
Vjerovatni cilj postignut s oralnim dozama fosfomicina. Neonatalne subpopulacije. Grupa 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dana (n=4391), Grupa 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dana (n=2798), Grupa 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 dana (n=1534), Grupa 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dana (n=1277). Grupe 1 i 2 su predstavljale pacijente slične onima koji su ispunili naše kriterije za uključivanje. Grupe 3 i 4 predstavljaju ekstrapolaciju nedonoščadi koristeći eksterne podatke koji nisu proučavani u našoj populaciji. Ovu originalnu cifru je kreirao ZK za ovaj rukopis. BID, dva puta dnevno;MIC, minimalna inhibitorna koncentracija;PNA, postnatalna dob;PO, oralni;Težina, težina.
Za organizme sa MIC > 0,5 mg/L, supresija rezistencije nije dosljedno postignuta ni sa jednim od lažnih režima doziranja (Slike 2 i 3). Za 100 mg/kg iv dva puta dnevno, bakteriostaza je postignuta s MIC od 32 mg/L od 100% PTA u sva četiri lažna sloja (Slika 2). Što se tiče 1-log ubijanja, za grupe 1 i 3 sa PNA ≤7 dana, PTA je bio 0,84 i 0,96 sa 100 mg/kg iv dva puta dnevno, a MIC je bio 32 mg/L, ali je grupa imala niži PTA, 0,19 i 0,60 za 2 i 4 PNA > 7 dana, respektivno. Na 150 i 200 mg/kg dva puta dnevno intravenozno, PTA od 1 log je bio 0,64 i 0,90 za grupu 2 i 0,91 i 0,98 za grupu 4, respektivno.
Vrijednosti PTA za grupe 2 i 4 pri 100 mg/kg oralno dva puta dnevno bile su 0,85 odnosno 0,96 (Slika 3), a vrijednosti PTA za grupe 1-4 bile su 0,15, 0,004, 0,41 i 0,05 na 32 mg/L, respektivno.Ubijte 1-log ispod MIC-a.
Dali smo dokaze o fosfomicinu u dozi od 100 mg/kg/dozi dva puta dnevno kod dojenčadi bez dokaza o poremećaju natrijuma u plazmi (intravenozno) ili osmotskoj dijareji (oralno) u poređenju sa SOC. Naš primarni sigurnosni cilj, otkrivanje razlike u nivoima natrijuma u plazmi između dvije grupe tretmana na dan 2, bila je dovoljno snažna. Iako je veličina našeg uzorka bila premala da bi se utvrdile razlike između grupa u drugim sigurnosnim događajima, sva novorođenčad su pomno praćena i prijavljeni događaji pomažu u pružanju dokaza koji podržavaju potencijalnu upotrebu fosfomicina u ovom osjetljiva populacija s alternativnom empirijskom terapijom za sepsu. Međutim, potvrda ovih rezultata u većim i težim kohortama bit će važna.
Cilj nam je bio da regrutiramo novorođenčad starosti ≤28 dana i nismo selektivno uključivali sumnju na sepsu u ranom početku. Međutim, 86% novorođenčadi je hospitalizirano u prvoj sedmici života, što potvrđuje visok teret ranog neonatalnog morbiditeta prijavljen u sličnim LMIC-ima.33 -36 Patogeni koji uzrokuju ranu i kasnu sepsu (uključujući uočene ESBL E. coli i Klebsiella pneumoniae) na empirijska antimikrobna sredstva,37-39 mogu se dobiti u akušerstvu. U takvim okruženjima, antimikrobna pokrivenost širokog spektra uključujući fosfomicin jer terapija prve linije može poboljšati ishode i izbjeći upotrebu karbapenema.
Kao i kod mnogih antimikrobnih sredstava, 40 PNA je ključna kovarijata koja opisuje klirens fosfomicina. Ovaj efekat, različit od GA i tjelesne težine, predstavlja brzo sazrijevanje glomerularne filtracije nakon rođenja. Lokalno, 90% invazivnih Enterobacteriaceae ima MIC fosfomicina ≤32 µg /mL15, a baktericidna aktivnost može zahtijevati >100 mg/kg/dozi intravenozno kod novorođenčadi >7 dana (Slika 2). Za cilj od 32 µg/mL, ako je PNA >7 dana, preporučuje se 150 mg/kg dva puta dnevno za intravenska terapija. Kada se stabilizuje, ako je potreban prelazak na oralni fosfomicin, doza se može odabrati na osnovu neonatalnog WT, PMA, PNA i vjerovatnog MIC-a patogena, ali treba uzeti u obzir biodostupnost koja je ovdje navedena. Potrebne su studije za dalju procjenu sigurnost i efikasnost ove veće doze koju preporučuje naš PK model.
Vrijeme objave: Mar-16-2022