Amcan Gwerthuso digwyddiadau niweidiol sy'n gysylltiedig â fosfomycin (AEs) a ffarmacocineteg a newidiadau mewn lefelau sodiwm mewn babanod newydd-anedig â sepsis clinigol.
Rhwng mis Mawrth 2018 a mis Chwefror 2019, derbyniodd 120 o fabanod newydd-anedig ≤28 diwrnod oed wrthfiotigau safonol gofal (SOC) ar gyfer sepsis: ampicillin a gentamicin.
Ymyrraeth Fe wnaethom neilltuo hanner y cyfranogwyr ar hap i dderbyn fosfomycin mewnwythiennol ychwanegol ac yna fosfomycin trwy'r geg ar ddogn o 100 mg/kg ddwywaith y dydd am 7 diwrnod (SOC-F) a dilynwyd hyn am 28 diwrnod.
Canlyniadau 61 a 59 babanod 0-23 diwrnod oed wedi'u neilltuo i SOC-F a SOC, yn y drefn honno. Nid oes tystiolaeth bod fosfomycin yn cael effaith ar serwmsodiwmneu sgîl-effeithiau gastroberfeddol.Yn ystod cyfnodau arsylwi diwrnod babanod 1560 a 1565, gwelsom 50 AEs mewn 25 o gyfranogwyr SOC-F a 34 o gyfranogwyr SOC, yn y drefn honno (2.2 vs 3.2 digwyddiad / 100 diwrnod babanod; gwahaniaeth cyfradd -0.95 o ddigwyddiadau / 100 o fabanod ) diwrnod (95% CI -2.1 i 0.20)).Bu farw pedwar cyfranogwr SOC-F a thri SOC. O 238 o samplau ffarmacocinetig, dangosodd modelu bod angen dos o 150 mg/kg ar y rhan fwyaf o blant yn fewnwythiennol ddwywaith y dydd i gyflawni nodau ffarmacodynamig, a ar gyfer babanod newydd-anedig <7 diwrnod oed neu'n pwyso <1500 g bob dydd Gostyngwyd y dos i 100 mg/kg ddwywaith.
Casgliadau a Pherthnasedd Mae gan Fosfomycin botensial fel opsiwn triniaeth fforddiadwy ar gyfer madredd newyddenedigol gyda threfn dosio syml. Mae angen astudio ei ddiogelwch ymhellach mewn carfan fwy o fabanod newydd-anedig yn yr ysbyty, gan gynnwys babanod newydd-anedig cynamserol iawn neu gleifion sy'n ddifrifol wael. Ni ellir ond atal ymwrthedd. yn erbyn yr organebau mwyaf sensitif, felly argymhellir defnyddio fosfomycin mewn cyfuniad ag asiant gwrthfacterol arall.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Mae hon yn erthygl mynediad agored a ddosberthir o dan drwydded Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), sy'n caniatáu i eraill gopïo, ailddosbarthu, ailgymysgu, trawsnewid, ac adeiladu'r gwaith hwn at unrhyw ddiben, ar yr amod ei fod yn cael ei ddyfynnu'n gywir Y gwaith gwreiddiol yn cael ei roi, dolen i'r drwydded yn cael ei roi, a syniad os oes newidiadau wedi eu gwneud.Gweler: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Mae ymwrthedd gwrthficrobaidd yn fygythiad i oroesiad babanod newydd-anedig ac mae angen brys am opsiynau triniaeth newydd fforddiadwy.
Mae yna faich sodiwm sylweddol gyda fosfomycin mewnwythiennol, ac mae paratoadau fosfomycin llafar yn cynnwys llawer iawn o ffrwctos, ond mae data diogelwch yn gyfyngedig mewn babanod newydd-anedig.
Mae argymhellion dosio pediatrig a newyddenedigol ar gyfer fosfomycin mewnwythiennol yn wahanol, ac nid oes unrhyw gyfundrefnau dosio llafar cyhoeddedig.
Ni chafodd fosfomycin mewnwythiennol a llafar ar 100 mg / kg ddwywaith y dydd, yn y drefn honno, unrhyw effaith ar serwmsodiwmneu sgîl-effeithiau gastroberfeddol.
Efallai y bydd angen fosfomycin mewnwythiennol ar y rhan fwyaf o blant 150 mg/kg ddwywaith y dydd i gyflawni nodau effeithiolrwydd, ac ar gyfer babanod newydd-anedig o dan 7 diwrnod oed neu'n pwyso <1500 g, ffosfomycin mewnwythiennol 100 mg/kg ddwywaith y dydd.
Mae gan Fosfomycin y potensial i gael ei gyfuno â chyffuriau gwrthficrobaidd eraill i drin sepsis newyddenedigol heb ddefnyddio carbapenems wrth osod ymwrthedd cynyddol gwrthficrobaidd.
Mae ymwrthedd gwrthficrobaidd (AMR) yn effeithio’n anghymesur ar boblogaethau mewn gwledydd incwm isel a chanolig (LMICs). Roedd y gostyngiad mewn marwolaethau newyddenedigol yn is nag mewn plant hŷn, gydag o leiaf chwarter y marwolaethau newyddenedigol i’w priodoli i haint.1 Mae AMB yn gwaethygu’r baich hwn, gyda phathogenau sy'n gwrthsefyll amlgyffuriau (MDR) yn cyfrif am tua 30% o farwolaethau sepsis newyddenedigol yn fyd-eang.2
Mae WHO yn argymell ampicillin,penisilin, neu cloxacillin (os amheuir bod haint S. aureus) ynghyd â gentamicin (llinell gyntaf) a cephalosporinau trydedd genhedlaeth (ail linell) ar gyfer trin sepsis newyddenedigol yn empirig.3 Ynghyd â beta-lactamase sbectrwm estynedig (ESBL) a adroddir yn aml bod carbapenemase, 4 unigyn clinigol yn ansensitif i'r regimen hwn.5 Mae cadw carbapenems yn bwysig ar gyfer rheoli MDR, 6 ac argymhellir ailgyflwyno gwrthfiotigau traddodiadol i fynd i'r afael â'r diffyg gwrthfiotigau fforddiadwy newydd.7
Mae Fosfomycin yn ddeilliad asid ffosffonig nad yw'n berchnogol sydd wedi'i ystyried yn “hanfodol” gan Sefydliad Iechyd y Byd.8 Mae Fosfomycin yn bactericidal9 ac mae'n arddangos gweithgaredd yn erbyn bacteria Gram-positif a Gram-negyddol, gan gynnwys Staphylococcus aureus sy'n gwrthsefyll methicillin, Enterococcus sy'n gwrthsefyll vancomycin, ESBL cynhyrchwyr a gall dreiddio biofilm.10 Mae Fosfomycin wedi dangos synergedd in vitro ag aminoglycosidau a carbapenems 11 12 ac fe'i defnyddir yn gyffredin mewn oedolion â heintiau llwybr wrinol MDR.13
Ar hyn o bryd mae yna argymhellion gwrthgyferbyniol ar gyfer dosio fosfomycin mewnwythiennol mewn pediatreg, yn amrywio o 100 i 400 mg/kg/dydd, heb unrhyw drefn dosio geneuol wedi'i chyhoeddi. Amcangyfrifodd pedair astudiaeth newyddenedigol hanner oes dileu o 2.4-7 awr ar ôl rhoi mewnwythiennol 25-50 mg/kg.14 15 Roedd rhwymiad protein yn fach iawn, ac roedd y crynodiadau uchaf yn gyson â data oedolion.16 17 Ystyriwyd bod effeithiau bactericidal yn gysylltiedig â naill ai amser uwchlaw'r crynodiad ataliol lleiaf (MIC) 16 neu'r ardal o dan y gromlin (AUC): cymhareb MIC.18 19
Roedd cyfanswm o 84 o adroddiadau achos o newydd-anedig yn derbyn ffosfomycin mewnwythiennol ar 120-200 mg/kg/dydd yn dangos ei fod yn cael ei oddef yn dda.20-24 Ymddengys bod gwenwyndra'n is mewn oedolion a phlant hŷn.25 Fodd bynnag, mae ffosfomycin parenterol yn cynnwys 14.4 mmol/ 330 mg o sodiwm fesul gram - pryder diogelwch posibl ar gyfer babanod newydd-anedig y mae eu hadamsugno sodiwm mewn cyfrannedd gwrthdro ag oedran beichiogrwydd (GA).26 Yn ogystal, mae ffosfomycin trwy'r geg yn cynnwys llwyth ffrwctos uchel (~1600 mg/kg/dydd), a all achosi gastroberfeddol sgîl-effeithiau ac yn effeithio ar gydbwysedd hylif.27 28
Ein nod oedd asesu ffarmacocineteg (PK) a newidiadau lefel sodiwm mewn babanod newydd-anedig sepsis yn glinigol, yn ogystal â digwyddiadau andwyol (AEs) sy'n gysylltiedig â ffosfomycin trwy'r geg yn dilyn mewnwythiennol.
Cynhaliom hap-dreial rheoledig label agored yn cymharu gwrthfiotigau safonol gofal (SOC) yn unig â SOC plus IV ac yna ffosfomycin trwy'r geg mewn babanod newydd-anedig â sepsis clinigol yn Ysbyty Sir Kilifi (KCH), Kenya.
Sgriniwyd pob baban newydd-anedig a dderbyniwyd i KCH. Meini prawf cynhwysiant oedd: oedran ≤28 diwrnod, pwysau corff >1500 g, beichiogrwydd >34 wythnos, a meini prawf ar gyfer gwrthfiotigau mewnwythiennol yng nghanllawiau WHO3 a Kenya29. Os oedd angen CPR, enseffalopathi hypocsig-isgemig Gradd 3, 30 sodiwm ≥150 mmol/L, creatinin ≥150 µmol/L, clefyd melyn yn gofyn am drallwysiad cyfnewid, alergedd neu wrtharwyddion i fosfomycin, arwydd penodol o ddosbarth arall o glefyd gwrthfiotigau, cafodd y newydd-anedig ei wahardd o ysbyty arall neu beidio yn Sir Kilifi (Ffigur 1 ).
Rhowch gynnig ar y siart llif.Crëwyd y ffigur gwreiddiol hwn gan CWO ar gyfer y llawysgrif hon.CPR, adfywio cardio-pwlmonaidd;HIE, enseffalopathi hypocsig-isgemig;IV, mewnwythiennol;SOC, safon gofal;SOC-F, safon gofal ynghyd â fosfomycin.* Mae achosion yn cynnwys mam (46) neu salwch difrifol (6) ar ôl toriad cesaraidd, rhyddhau o'r ysbyty (3), rhyddhau yn erbyn argymhelliad (3), y fam yn gadael (1) a chyfranogiad mewn astudiaeth arall (1).†Bu farw un cyfranogwr SOC-F ar ôl cwblhau gweithgarwch dilynol (Diwrnod 106).
Cofrestrwyd y cyfranogwyr o fewn 4 awr i’r dos cyntaf o wrthfiotigau SOC tan fis Medi 2018, pan estynnodd diwygiadau i’r protocol hyn i fewn 24 awr i gynnwys derbyniadau dros nos.
Neilltuwyd cyfranogwyr (1:1) i barhau ar wrthfiotigau SOC yn unig neu i dderbyn SOC plws (hyd at) 7 diwrnod o fosfomycin (SOC-F) gan ddefnyddio amserlen ar hap gyda maint bloc ar hap (Ffigur Atodol S1 ar-lein). Wedi'i guddio gan ddilyniannol amlenni seliedig afloyw wedi'u rhifo.
Yn ôl canllawiau pediatrig WHO a Kenya, mae SOCs yn cynnwys ampicillin neu cloxacillin (os amheuir haint staphylococcal) ynghyd â gentamicin fel gwrthfiotigau llinell gyntaf, neu cephalosporinau trydedd genhedlaeth (ee, ceftriaxone) fel gwrthfiotigau ail linell.3 29 Cyfranogwyr ar hap i SOC -F hefyd yn derbyn fosfomycin mewnwythiennol am o leiaf 48 awr, gan newid i'r geg pan oddefwyd porthiant digonol i dybio bod y cyffur llafar yn cael ei amsugno'n ddigonol.Rhoddwyd Fosfomycin (mewnwythiennol neu lafar) am 7 diwrnod neu hyd at ryddhau, pa un bynnag a ddigwyddodd gyntaf.Fomicyt 40 mg/mL toddiant sodiwm fosfomycin ar gyfer trwyth mewnwythiennol (Infectopharm, yr Almaen) ac ataliad calsiwm fosfomycin Fosfocin 250 mg/5 mL ar gyfer gweinyddiaeth lafar (Laboratorios ERN, Sbaen) ddwywaith y dydd gyda 100 mg/kg/dos yn cael ei roi.
Dilynwyd y cyfranogwyr am 28 diwrnod. Gofalwyd am yr holl gyfranogwyr yn yr un uned hynod ddibynnol i reoleiddio monitro AE. Perfformiwyd cyfrif gwaed cyflawn a biocemeg (gan gynnwys sodiwm) wrth dderbyn, diwrnodau 2, a 7, ac ailadroddwyd os nodir yn glinigol.AEs yn cael eu codio yn ôl MedDRA V.22.0.Cafodd difrifoldeb ei ddosbarthu yn ôl DAIDS V.2.1.AEs eu dilyn hyd nes y cafwyd datrysiad clinigol neu farnwyd eu bod yn gronig a sefydlog ar adeg y driniaeth.” Rhagddiffiniwyd AEs fel y rhai y disgwylir iddynt fod yn gyffredin yn y boblogaeth hon, gan gynnwys dirywiad posibl adeg geni (protocol yn Ffeil Atodol 1 ar-lein).
Ar ôl y IV cyntaf a'r ffosfomycin llafar cyntaf, cafodd cleifion a neilltuwyd i SOC-F eu hapio i un yn gynnar (5, 30, neu 60 munud) ac un hwyr (2, 4, neu 8 awr) sampl PK.Casglwyd pumed sampl ansystematig ar gyfer cyfranogwyr a oedd yn dal i fod yn yr ysbyty ar ddiwrnod 7.Casglwyd samplau hylif serebro-sbinol manteisgar (CSF) o dyllu meingefnol a nodir yn glinigol (LP).Disgrifir prosesu samplau a mesuriadau fosfomycin yn Ffeil Atodol 2 ar-lein.
Fe wnaethom adolygu data derbyn rhwng 2015 a 2016 a chyfrifo mai cynnwys sodiwm cymedrig 1785 o fabanod newydd-anedig yn pwyso >1500 g oedd 139 mmol/L (SD 7.6, amrediad 106-198). Ac eithrio 132 o fabanod newydd-anedig â sodiwm serwm >150 mmol/L (ein meini prawf gwahardd), roedd gan y 1653 newydd-anedig oedd yn weddill gynnwys sodiwm cymedrig o 137 mmol/L (SD 5.2). Yna cyfrifwyd maint sampl o 45 fesul grŵp i sicrhau y gallai'r gwahaniaeth 5 mmol/L mewn sodiwm plasma ar ddiwrnod 2 fod. wedi'i bennu gyda phŵer >85% yn seiliedig ar ddata dosbarthu sodiwm blaenorol lleol.
Ar gyfer PK, roedd maint sampl o 45 yn darparu pŵer >85% i amcangyfrif paramedrau PK ar gyfer clirio, cyfaint y dosbarthiad, a bio-argaeledd, gyda 95% o CI wedi'i amcangyfrif gan ddefnyddio efelychiadau gyda chywirdeb o ≥20%. I'r perwyl hwn, model gwarediad oedolyn ei ddefnyddio, gan raddio oedran a maint i fabanod newydd-anedig, ychwanegu amsugno trefn gyntaf a bio-argaeledd tybiedig.31 Er mwyn caniatáu ar gyfer samplau coll, ein nod oedd recriwtio 60 o fabanod newydd-anedig fesul grŵp.
Profwyd gwahaniaethau mewn paramedrau gwaelodlin gan ddefnyddio'r prawf χ2, prawf t Myfyrwyr, neu brawf swm rheng Wilcoxon. Profwyd gwahaniaethau mewn diwrnod 2 a diwrnod 7 sodiwm, potasiwm, creatinin, ac aminotransferase alanin gan ddefnyddio dadansoddiad o gydamrywiant wedi'i addasu ar gyfer gwerthoedd gwaelodlin. Ar gyfer AEs, digwyddiadau andwyol difrifol (SAEs), ac adweithiau niweidiol i gyffuriau, defnyddiwyd STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, UDA).
Perfformiwyd amcangyfrifon yn seiliedig ar fodel o baramedrau PK yn NONMEM V.7.4.32 gan ddefnyddio amcangyfrifon amodol gorchymyn cyntaf gyda rhyngweithiadau, darperir manylion llawn am ddatblygiad model PK ac efelychiadau mewn mannau eraill.32
Cyflawnwyd monitro ar y safle gan DNDi/GARDP, a darparwyd trosolwg gan bwyllgor diogelwch data a monitro annibynnol.
Rhwng Mawrth 19, 2018, a Chwefror 6, 2019, cofrestrwyd 120 o fabanod newydd-anedig (61 SOC-F, 59 SOC) (Ffigur 1), ac roedd 42 (35%) ohonynt wedi'u cofrestru cyn adolygu'r protocol.Group.Median (IQR) oed, pwysau a GA oedd 1 diwrnod (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) a 39 wythnos (38-40), yn y drefn honno.Cyflwynir nodweddionBaseline a pharamedrau labordy yn Nhabl 1 a ar-lein Tabl Atodol S1.
Canfuwyd bacteremia mewn dau newydd-anedig (Tabl Atodol S2 ar-lein).2 o 55 o fabanod newydd-anedig a dderbyniodd LP, roedd ganddynt lid yr ymennydd a gadarnhawyd gan labordy (Streptococcus agalactiae bacteremia gyda leukocytes CSF ≥20 cell/µL (SOC-F); Streptococcus pneumoniae antigenre testinumoniae positif; a leukocytes CSF ≥ 20 cell/µL (SOC)).
Dim ond gwrthficrobiaid SOC a gafodd un newydd-anedig SOC-F yn anghywir a chafodd ei eithrio o'r dadansoddiad PK.Tynnodd dau SOC-F ac un SOC Newyddenedigol gydsyniad - gan gynnwys data cyn tynnu'n ôl.All ond dau o gyfranogwyr SOC (cloxacillin plus gentamicin (n=1) ) a ceftriaxone (n=1)) yn derbyn ampicillin a gentamicin wrth gael eu derbyn. Mae Tabl Atodol Ar-lein S3 yn dangos y cyfuniadau gwrthfiotig a ddefnyddiwyd mewn cyfranogwyr a gafodd wrthfiotigau heblaw ampicillin a gentamicin adeg eu derbyn neu ar ôl newid triniaeth. Troswyd deg cyfranogwr SOC-F i therapi ail linell oherwydd gwaethygu clinigol neu lid yr ymennydd, pump ohonynt cyn y pedwerydd sampl PK (Tabl Atodol S3 ar-lein). Yn gyffredinol, derbyniodd 60 o gyfranogwyr o leiaf un dos mewnwythiennol o fosfomycin a derbyniodd 58 o leiaf un dos llafar.
Bu farw chwech (pedwar SOC-F, dau SOC) yn yr ysbyty (Ffigur 1). Bu farw un cyfranogwr SOC 3 diwrnod ar ôl rhyddhau (diwrnod 22). Methodd un cyfranogwr SOC-F apwyntiad dilynol a chanfuwyd yn ddiweddarach ei fod wedi marw ar y diwrnod 106 (y tu allan i astudiaeth ddilynol);cynhwyswyd data trwy ddiwrnod 28. Collwyd tri baban SOC-F i ddilyniant. Cyfanswm babanod/diwrnodau arsylwi ar gyfer SOC-F a SOC oedd 1560 a 1565, yn y drefn honno, gyda 422 a 314 ohonynt yn yr ysbyty.
Ar Ddiwrnod 2, y gwerth sodiwm plasma cymedrig (SD) ar gyfer cyfranogwyr SOC-F oedd 137 mmol/L (4.6) yn erbyn 136 mmol/L (3.7) ar gyfer cyfranogwyr SOC;gwahaniaeth cymedrig +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 i +2.4).Ar ddiwrnod 7, y gwerthoedd sodiwm cymedrig (SD) oedd 136 mmol/L (4.2) a 139 mmol/L (3.3);gwahaniaeth cymedrig -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 i +1.8) (Tabl 2).
Ar ddiwrnod 2, roedd crynodiadau potasiwm cymedrig (SD) mewn SOC-F ychydig yn is nag mewn babanod SOC-F: 3.5 mmol/L (0.7) yn erbyn 3.9 mmol/L (0.7), gwahaniaeth -0.4 mmol/L (95% CI -0.7 i -0.1).Doedd dim tystiolaeth bod paramedrau labordy eraill yn amrywio rhwng y ddau grŵp (Tabl 2).
Gwelsom 35 AEs mewn 25 o gyfranogwyr SOC-F a 50 AEs mewn 34 o gyfranogwyr SOC;2.2 digwyddiad/100 diwrnod babanod a 3.2 digwyddiad/100 diwrnod babanod, yn y drefn honno: IRR 0.7 (95% CI 0.4 i 1.1), IRD -0.9 digwyddiad/100 diwrnod babanod (95% CI -2.1 i +0.2, p=0.11).
Digwyddodd deuddeg SAE mewn 11 o gyfranogwyr SOC-F a 14 am SAE mewn 12 o gyfranogwyr SOC (SOC 0.8 digwyddiad / 100 diwrnod babanod o gymharu â 1.0 digwyddiad / 100 diwrnod babanod; IRR 0.8 (95% CI 0.4 i 1.8), IRD -0.2 digwyddiad / 100 babanod diwrnod (95% CI -0.9 i +0.5, p=0.59) Hypoglycemia oedd yr AE mwyaf cyffredin (5 SOC-F a 6 SOC); roedd gan 3 o 4 ym mhob grŵp 3 SOC-F a 4 o gyfranogwyr SOC gymedrol neu ddifrifol thrombocytopenia ac roeddent yn gwneud yn dda heb drallwysiadau platennau ar ddiwrnod 28. Roedd 13 o gyfranogwyr SOC-F a 13 SOC wedi'u dosbarthu fel AE “disgwyliedig” (Tabl Atodol S5 ar-lein) 3 cyfranogwr SOC eu haildderbyn (niwmonia (n=2) a salwch twymyn o darddiad anhysbys (n=1)) Rhyddhawyd pawb adref yn fyw Roedd gan un cyfranogwr SOC-F frech perinaidd ysgafn a chafodd cyfranogwr SOC-F arall ddolur rhydd cymedrol 13 diwrnod ar ôl rhyddhau, datrysodd y ddau heb ddilyniant Ar ôl eithrio marwolaethau, Pum deg AEs wedi'u datrys a 27 wedi'u datrys heb unrhyw newid neu ddilyniannau wedi'u datrys (Tabl Atodol ar-lein S6) Nid oedd unrhyw AEs yn gysylltiedig â chyffur astudio.
Casglwyd o leiaf un sampl PK mewnwythiennol o 60 o gyfranogwyr. Darparodd pum deg pump o gyfranogwyr y pedair set sampl lawn, a darparodd 5 cyfranogwr samplau rhannol.Casglwyd samplau gan chwech o gyfranogwyr ar ddiwrnod 7.Casglwyd cyfanswm o 238 o samplau plasma (119 ar gyfer IV a 119 ar gyfer ffosfomycin llafar) a 15 sampl CSF eu dadansoddi. Nid oedd unrhyw samplau lefelau fosfomycin islaw'r terfyn meintioli.32
Disgrifir canlyniadau datblygu model PK Poblogaeth ac efelychu yn fanwl mewn man arall.32 Yn gryno, roedd model gwarediad PK dwy adran gydag adran CSF ychwanegol yn cyd-fynd yn dda â'r data, gyda chlirio a chyfaint ar gyflwr cyson ar gyfer cyfranogwyr nodweddiadol (pwysau corff ( WT) 2805 g, oedran ôl-enedigol (PNA) 1 diwrnod, oedran ôl mislif (PMA) 40 wythnos) oedd 0.14 L/awr (0.05 L/awr/kg) a 1.07 L (0.38 L/kg), yn y drefn honno. twf allometrig ac aeddfedu PMA disgwyliedig yn seiliedig ar swyddogaeth arennol31, mae PNA yn gysylltiedig â chlirio cynyddol yn ystod yr wythnos ôl-enedigol gyntaf. Yr amcangyfrif ar sail model o fio-argaeledd geneuol oedd 0.48 (95% CI 0.35 i 0.78) a'r gymhareb hylif/plasma serebro-sbinol oedd 0.32 (95% CI 0.27 i 0.41).
Mae Ffigur Atodol Ar-lein S2 yn dangos y proffiliau amser crynodiad plasma cyflwr cyson efelychiedig. lladd, ac ataliad ymwrthedd, gan ddefnyddio trothwyon MIC o fabanod newydd-anedig llai.data i ddod i'r casgliad. O ystyried y cynnydd cyflym mewn clirio yn ystod wythnos gyntaf bywyd, cafodd yr efelychiadau eu haenu ymhellach gan PNA (Tabl Atodol S7 ar-lein).
Nodau tebygolrwydd wedi'u cyflawni gyda fosfomycin mewnwythiennol isboblogaethau newyddenedigol.Grŵp 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 diwrnod (n=4391), Grŵp 2: WT >1.5 kg +PNA >7 diwrnod (n=2798), Grŵp 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 Diwrnod (n=1534), Grŵp 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 diwrnod (n=1277). Roedd Grwpiau 1 a 2 yn cynrychioli cleifion tebyg i'r rhai a fodlonodd ein meini prawf cynhwysiant. Grwpiau 3 a Mae 4 yn cynrychioli allosodiadau i fabanod cyn amser heb eu hastudio yn ein poblogaeth. Crëwyd y ffigur gwreiddiol hwn gan ZK ar gyfer y llawysgrif hon.BID, ddwywaith y dydd;IV, pigiad mewnwythiennol;MIC, crynodiad ataliol lleiaf;PNA, oedran ôl-enedigol;WT, pwysau.
Cyflawnwyd y targed tebygol gyda dosau ffosfomycin llafar. Isboblogaethau newyddenedigol.Grŵp 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 diwrnod (n=4391), Grŵp 2: WT >1.5 kg +PNA >7 diwrnod (n=2798), Grŵp 3: WT ≤1.5 kg + PNA ≤7 Diwrnod (n=1534), Grŵp 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 diwrnod (n=1277). Roedd Grwpiau 1 a 2 yn cynrychioli cleifion tebyg i'r rhai a fodlonodd ein meini prawf cynhwysiant. Grwpiau 3 ac mae 4 yn cynrychioli allosod babanod newydd-anedig cyn amser gan ddefnyddio data allanol nas astudiwyd yn ein poblogaeth. Crëwyd y ffigur gwreiddiol hwn gan ZK ar gyfer y llawysgrif hon.BID, ddwywaith y dydd;MIC, crynodiad ataliol lleiaf;PNA, oedran ôl-enedigol;PO, llafar;WT, pwysau.
Ar gyfer organebau â MIC > 0.5 mg/L, ni chyflawnwyd ataliad gwrthiant yn gyson ag unrhyw un o'r trefnau dosio ffug (Ffigurau 2 a 3). Ar gyfer 100 mg/kg iv ddwywaith y dydd, cyflawnwyd bacteriostasis gyda MIC o 32 mg/L o 100% PTA ym mhob un o'r pedair haen ffug (Ffigur 2). Ynglŷn â lladd 1-boncyff, ar gyfer grwpiau 1 a 3 gyda PNA ≤7 diwrnod, roedd y PTA yn 0.84 a 0.96 gyda 100 mg/kg iv ddwywaith y dydd a'r MIC yn 32 mg/L, ond roedd gan y grŵp PTA is, 0.19 a 0.60 am 2 a 4 PNA > 7 diwrnod, yn y drefn honno.Ar 150 a 200 mg/kg ddwywaith y dydd yn fewnwythiennol, y PTA lladd 1-log oedd 0.64 a 0.90 ar gyfer grŵp 2 a 0.91 a 0.98 ar gyfer grŵp 4, yn y drefn honno.
Y gwerthoedd PTA ar gyfer grwpiau 2 a 4 ar 100 mg/kg ar lafar ddwywaith y dydd oedd 0.85 a 0.96, yn y drefn honno (Ffigur 3), a'r gwerthoedd PTA ar gyfer grwpiau 1-4 oedd 0.15, 0.004, 0.41, a 0.05 yn 32 mg/L, yn y drefn honno.Lladd 1-log o dan MIC.
Rhoesom dystiolaeth o fosfomycin ar 100 mg/kg/dos ddwywaith y dydd mewn babanod heb unrhyw dystiolaeth o aflonyddwch sodiwm plasma (mewnwythiennol) neu ddolur rhydd osmotig (geg) o'i gymharu â SOC.Ein prif amcan diogelwch, gan ganfod y gwahaniaeth mewn lefelau sodiwm plasma rhwng y dau grŵp triniaeth ar ddiwrnod 2, wedi'u pweru'n ddigonol. Er bod maint ein sampl yn rhy fach i bennu gwahaniaethau rhwng grwpiau mewn digwyddiadau diogelwch eraill, cafodd pob baban newydd-anedig ei fonitro'n agos ac mae'r digwyddiadau a adroddwyd yn helpu i ddarparu tystiolaeth i gefnogi'r defnydd posibl o ffosfomycin yn hyn o beth. poblogaeth sy'n agored i niwed gyda therapi empirig amgen sepsis. Fodd bynnag, bydd cadarnhad o'r canlyniadau hyn mewn carfannau mwy a mwy difrifol yn bwysig.
Ein nod oedd recriwtio babanod newydd-anedig ≤28 diwrnod oed ac nid oedd yn cynnwys yn ddetholus amheuaeth o sepsis cynnar. -36 Gwelwyd bod pathogenau sy'n achosi madredd cynnar a hwyr (gan gynnwys ESBL E. coli a Klebsiella pneumoniae) i gyffuriau gwrthficrobaidd empirig,37-39 yn cael eu caffael mewn obstetreg. gan y gallai therapi llinell gyntaf wella canlyniadau ac osgoi defnyddio carbapenem.
Yn yr un modd â llawer o gyffuriau gwrthficrobaidd, mae 40 PNA yn covariate allweddol sy'n disgrifio clirio fosfomycin. Mae'r effaith hon, sy'n wahanol i GA a phwysau'r corff, yn cynrychioli aeddfediad cyflym o hidlo glomerwlaidd ar ôl genedigaeth. Yn lleol, mae gan 90% o Enterobacteriaceae ymledol MIC fosfomycin o ≤32 µg /mL15, ac efallai y bydd angen >100 mg/kg/dos yn fewnwythiennol mewn babanod newydd-anedig ar weithgarwch bacteriolladdol >7 diwrnod (Ffigur 2). Ar gyfer targed o 32 µg/mL, os yw PNA >7 diwrnod, argymhellir 150 mg/kg ddwywaith y dydd therapi mewnwythiennol. Unwaith y bydd wedi'i sefydlogi, os oes angen newid i fosfomycin llafar, gellir dewis y dos yn seiliedig ar WT newyddenedigol, PMA, PNA, a MIC pathogen tebygol, ond dylid ystyried y bio-argaeledd a adroddir yma. Mae angen astudiaethau i werthuso'r ymhellach. diogelwch ac effeithiolrwydd y dos uwch hwn a argymhellir gan ein model PK.
Amser post: Maw-16-2022