Objektif Untuk menilai kejadian buruk yang berkaitan dengan fosfomycin (AE) dan farmakokinetik dan perubahan dalam paras natrium dalam neonat dengan sepsis klinikal.
Antara Mac 2018 dan Februari 2019, 120 neonat berumur ≤28 hari menerima antibiotik standard penjagaan (SOC) untuk sepsis: ampicillin dan gentamicin.
Intervensi Kami secara rawak menugaskan separuh daripada peserta untuk menerima fosfomycin intravena tambahan diikuti oleh fosfomycin oral pada dos 100 mg/kg dua kali sehari selama 7 hari (SOC-F) dan disusuli selama 28 hari.
Keputusan 61 dan 59 bayi berumur 0-23 hari masing-masing diberikan kepada SOC-F dan SOC. Tiada bukti bahawa fosfomycin mempunyai kesan pada serumnatriumatau kesan sampingan gastrousus. Dalam tempoh pemerhatian 1560 dan 1565 hari bayi, kami memerhati 50 AE dalam 25 peserta SOC-F dan 34 peserta SOC, masing-masing (2.2 vs 3.2 peristiwa/100 hari bayi; perbezaan kadar -0.95 peristiwa/100 bayi ) hari (95% CI -2.1 hingga 0.20)). Empat SOC-F dan tiga peserta SOC meninggal dunia. Daripada 238 sampel farmakokinetik, pemodelan menunjukkan bahawa kebanyakan kanak-kanak memerlukan dos 150 mg/kg secara intravena dua kali sehari untuk mencapai matlamat farmakodinamik, dan untuk neonatus berumur <7 hari atau berat <1500 g setiap hari Dos dikurangkan kepada 100 mg/kg dua kali.
Kesimpulan dan Perkaitan Fosfomycin berpotensi sebagai pilihan rawatan mampu milik untuk sepsis neonatal dengan rejimen dos yang mudah. Keselamatannya perlu dikaji lebih lanjut dalam kohort yang lebih besar bagi neonat yang dimasukkan ke hospital, termasuk neonatus yang sangat pramatang atau pesakit kritikal. Penindasan rintangan hanya boleh dicapai terhadap organisma yang paling sensitif, jadi disyorkan untuk menggunakan fosfomycin dalam kombinasi dengan agen antibakteria lain.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Ini ialah artikel akses terbuka yang diedarkan di bawah lesen Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), yang membenarkan orang lain menyalin, mengedar semula, mengadun semula, mengubah dan membina karya ini untuk sebarang tujuan, dengan syarat ia dipetik dengan betul Karya asal diberikan, pautan kepada lesen diberikan dan petunjuk sama ada perubahan telah dibuat. Lihat: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Rintangan antimikrob menimbulkan ancaman kepada kelangsungan hidup bayi baru lahir dan terdapat keperluan mendesak untuk pilihan rawatan baharu yang mampu dimiliki.
Terdapat beban natrium yang ketara dengan fosfomycin intravena, dan persediaan fosfomycin oral mengandungi sejumlah besar fruktosa, tetapi terdapat data keselamatan yang terhad pada neonat.
Cadangan dos pediatrik dan neonatal untuk fosfomycin intravena berbeza, dan tiada rejimen dos oral yang diterbitkan.
Fosfomycin intravena dan oral pada 100 mg/kg dua kali sehari, masing-masing, tidak mempunyai kesan ke atas serumnatriumatau kesan sampingan gastrousus.
Kebanyakan kanak-kanak mungkin memerlukan fosfomycin intravena 150 mg/kg dua kali sehari untuk mencapai matlamat keberkesanan, dan untuk neonatus <7 hari atau berat <1500 g, fosfomycin intravena 100 mg/kg dua kali sehari.
Fosfomycin mempunyai potensi untuk digabungkan dengan antimikrobial lain untuk merawat sepsis neonatal tanpa menggunakan karbapenem dalam keadaan peningkatan rintangan antimikrob.
Rintangan antimikrobial (AMR) secara tidak seimbang mempengaruhi populasi di negara berpendapatan rendah dan sederhana (LMIC). Pengurangan kematian neonatal adalah lebih rendah berbanding kanak-kanak yang lebih tua, dengan sekurang-kurangnya satu perempat kematian neonatal disebabkan oleh jangkitan.1 AMR memburukkan lagi beban ini, dengan patogen tahan multidrug (MDR) menyumbang kira-kira 30% daripada kematian sepsis neonatal di seluruh dunia.2
WHO mengesyorkan ampicillin,penisilin, atau cloxacillin (jika jangkitan S. aureus disyaki) ditambah gentamicin (baris pertama) dan sefalosporin generasi ketiga (baris kedua) untuk rawatan empirik sepsis neonatal.3 Bersama-sama dengan spektrum lanjutan beta-laktamase (ESBL) dan carbapenemase, 4 pencilan klinikal sering dilaporkan tidak sensitif terhadap rejimen ini.5 Pengekalan karbapenem adalah penting untuk kawalan MDR, 6 dan pengenalan semula antibiotik tradisional digalakkan untuk menangani kekurangan antibiotik mampu milik baharu.7
Fosfomycin ialah derivatif asid fosfonik bukan proprietari yang telah dianggap "penting" oleh WHO.8 Fosfomycin adalah bakteria9 dan mempamerkan aktiviti terhadap bakteria Gram-positif dan Gram-negatif, termasuk Staphylococcus aureus yang tahan methicillin, Enterococcus yang tahan vancomycin, ESBL pengeluar dan boleh menembusi biofilm.10 Fosfomycin telah menunjukkan sinergi in vitro dengan aminoglycosides dan carbapenems 11 12 dan biasanya digunakan pada orang dewasa dengan jangkitan saluran kencing MDR.13
Pada masa ini terdapat cadangan yang bercanggah untuk dos fosfomycin intravena dalam pediatrik, antara 100 hingga 400 mg/kg/hari, tanpa rejimen dos oral yang diterbitkan. Empat kajian neonatal menganggarkan separuh hayat penghapusan 2.4-7 jam selepas pentadbiran intravena 25-50 mg/kg.14 15 Pengikatan protein adalah minimum, dan kepekatan maksimum adalah konsisten dengan data dewasa.16 17 Kesan bakteria dianggap dikaitkan dengan sama ada masa di atas kepekatan perencatan minimum (MIC) 16 atau kawasan di bawah lengkung (AUC):Nisbah MIC.18 19
Sebanyak 84 laporan kes neonat yang menerima fosfomycin intravena pada 120-200 mg/kg/hari menunjukkan bahawa ia boleh diterima dengan baik.20-24 Ketoksikan nampaknya lebih rendah pada orang dewasa dan kanak-kanak yang lebih tua.25 Walau bagaimanapun, fosfomycin parenteral mengandungi 14.4 mmol/ 330 mg natrium setiap gram—kebimbangan keselamatan yang berpotensi untuk neonat yang penyerapan semula natriumnya adalah berkadar songsang dengan usia kehamilan (GA).26 Selain itu, fosfomycin oral mengandungi beban fruktosa yang tinggi (~1600 mg/kg/hari), yang boleh menyebabkan gastrousus kesan sampingan dan menjejaskan keseimbangan cecair.27 28
Kami berhasrat untuk menilai farmakokinetik (PK) dan perubahan paras natrium dalam neonat sepsis klinikal, serta kejadian buruk (AE) yang dikaitkan dengan intravena berikutan fosfomycin oral.
Kami menjalankan percubaan terkawal rawak label terbuka yang membandingkan antibiotik standard penjagaan (SOC) sahaja dengan SOC ditambah IV diikuti oleh fosfomycin oral pada neonat dengan sepsis klinikal di Hospital Daerah Kilifi (KCH), Kenya.
Semua bayi baru lahir yang dimasukkan ke KCH telah disaring. Kriteria kemasukan ialah: umur ≤28 hari, berat badan> 1500 g, kehamilan> 34 minggu, dan kriteria untuk antibiotik intravena dalam garis panduan WHO3 dan Kenya29. Jika CPR diperlukan, ensefalopati hipoksik-iskemia Gred 3, 30 natrium ≥150 mmol/L, kreatinin ≥150 µmol/L, jaundis yang memerlukan transfusi pertukaran, alahan atau kontraindikasi kepada fosfomycin, petunjuk khusus kelas penyakit antibiotik lain, neonate dikecualikan daripada hospital lain atau tidak di Kilifi County (Rajah 1). ).
Cuba carta alir.Angka asal ini dicipta oleh CWO untuk manuskrip ini.CPR, resusitasi kardiopulmonari;HIE, ensefalopati hipoksik-iskemia;IV, intravena;SOC, standard penjagaan;SOC-F, standard penjagaan ditambah fosfomycin.*Punca termasuk ibu (46) atau penyakit teruk (6) selepas pembedahan caesarean, keluar dari hospital (3), keluar daripada cadangan (3), ditinggalkan oleh ibu (1) dan penyertaan dalam satu lagi kajian (1).†Seorang peserta SOC-F meninggal dunia selepas selesai membuat susulan (Hari 106).
Peserta telah didaftarkan dalam masa 4 jam dari dos pertama antibiotik SOC sehingga September 2018, apabila pindaan protokol memanjangkan ini kepada dalam masa 24 jam untuk memasukkan kemasukan semalaman.
Peserta ditugaskan (1:1) untuk meneruskan antibiotik SOC sahaja atau menerima SOC tambah (sehingga) 7 hari fosfomycin (SOC-F) menggunakan jadual rawak dengan saiz blok rawak (Tambahan Rajah S1 dalam talian). Disembunyikan secara berurutan sampul surat tertutup legap bernombor.
Menurut garis panduan pediatrik WHO dan Kenya, SOC termasuk ampicillin atau cloxacillin (jika jangkitan staphylococcal disyaki) ditambah gentamicin sebagai antibiotik barisan pertama, atau cephalosporin generasi ketiga (cth, ceftriaxone) sebagai antibiotik baris kedua.3 29 Peserta rawak ke SOC -F juga menerima fosfomycin intravena sekurang-kurangnya 48 jam, bertukar kepada oral apabila suapan yang mencukupi diterima untuk menganggap penyerapan ubat oral yang mencukupi.Fosfomycin (intravena atau oral) telah diberikan selama 7 hari atau sehingga pelepasan, yang mana berlaku dahulu.Fomicyt 40 mg/mL larutan natrium fosfomycin untuk infusi intravena (Infectopharm, Jerman) dan Fosfocin 250 mg/5 mL penggantungan kalsium fosfomycin untuk pentadbiran oral (Laboratorios ERN, Sepanyol) dua kali sehari dengan 100 mg/kg/dos diberikan.
Peserta diikuti selama 28 hari.Semua peserta dijaga dalam unit yang sangat bergantung yang sama untuk mengawal selia pemantauan AE. Kiraan darah lengkap dan biokimia (termasuk natrium) dilakukan pada kemasukan, hari 2, dan 7, dan diulang jika ditunjukkan secara klinikal.AEs dikodkan mengikut MedDRA V.22.0. Keterukan dikelaskan mengikut DAIDS V.2.1.AEs diikuti sehingga resolusi klinikal atau dinilai kronik dan stabil pada masa rawatan."Dijangka" AE telah dipratakrifkan sebagai yang dijangka biasa dalam populasi ini, termasuk kemungkinan kemerosotan semasa lahir (protokol dalam fail Tambahan 1 dalam talian).
Selepas IV pertama dan fosfomycin oral pertama, pesakit yang diberikan kepada SOC-F secara rawak kepada satu sampel PK awal (5, 30, atau 60 minit) dan satu lewat (2, 4, atau 8 jam). Sampel kelima yang tidak sistematik telah dikumpulkan bagi peserta yang masih dimasukkan ke hospital pada hari ke 7. Sampel cecair serebrospinal opportunistik (CSF) dikumpul daripada tusukan lumbar (LP) yang ditunjukkan secara klinikal. Pemprosesan sampel dan ukuran fosfomycin diterangkan dalam fail Tambahan 2 dalam talian.
Kami menyemak data kemasukan antara 2015 dan 2016 dan mengira bahawa kandungan natrium min bagi 1785 neonat seberat >1500 g ialah 139 mmol/L (SD 7.6, julat 106-198). Tidak termasuk 132 neonat dengan serum natrium >150 mmol/L (kami kriteria pengecualian), baki 1653 neonat mempunyai kandungan natrium purata 137 mmol/L (SD 5.2). Saiz sampel 45 setiap kumpulan kemudiannya dikira untuk memastikan perbezaan 5 mmol/L dalam natrium plasma pada hari ke-2 boleh ditentukan dengan kuasa >85% berdasarkan data taburan natrium terdahulu tempatan.
Untuk PK, saiz sampel 45 memberikan >85% kuasa untuk menganggar parameter PK untuk pelepasan, volum pengedaran dan bioavailabiliti, dengan 95% CI dianggarkan menggunakan simulasi dengan ketepatan ≥20%.Untuk tujuan ini, model pelupusan dewasa telah digunakan, menskalakan umur dan saiz kepada neonat, menambah penyerapan urutan pertama dan dianggap bioavailabiliti.31 Untuk membenarkan sampel yang hilang, kami menyasarkan untuk mengambil 60 neonat setiap kumpulan.
Perbezaan dalam parameter asas telah diuji menggunakan ujian χ2, ujian-t Pelajar, atau ujian jumlah pangkat Wilcoxon. Perbezaan dalam hari ke-2 dan hari ke-7 natrium, kalium, kreatinin, dan alanine aminotransferase telah diuji menggunakan analisis kovarians yang diselaraskan untuk nilai asas. Untuk AE, kejadian buruk yang serius (SAE) dan tindak balas buruk ubat, kami menggunakan STATA V.15.1 (StataCorp, Stesen Kolej, Texas, Amerika Syarikat).
Anggaran berasaskan model parameter PK telah dilakukan dalam NONMEM V.7.4.32 menggunakan anggaran bersyarat urutan pertama dengan interaksi, butiran penuh pembangunan model PK dan simulasi disediakan di tempat lain.32
Pemantauan di tapak dilakukan oleh DNDi/GARDP, dengan pengawasan disediakan oleh jawatankuasa keselamatan dan pemantauan data bebas.
Antara 19 Mac 2018 dan 6 Februari 2019, 120 neonat (61 SOC-F, 59 SOC) telah didaftarkan (Rajah 1), di mana 42 (35%) telah didaftarkan sebelum semakan protokol.Kumpulan.Median (IQR) umur, berat dan GA adalah 1 hari (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) dan 39 minggu (38-40), masing-masing. Ciri-ciri asas dan parameter makmal dibentangkan dalam Jadual 1 dan dalam talian Jadual Tambahan S1.
Bakteremia dikesan dalam dua neonat (Jadual Tambahan S2 dalam talian).2 daripada 55 neonat yang menerima LP mempunyai meningitis yang disahkan oleh makmal (Bacteremia Streptococcus agalactiae dengan leukosit CSF ≥20 sel/µL (SOC-F); ujian antigen cecair serebrospinal Streptococcus pneumoniae positif dan leukosit CSF ≥ 20 sel/µL (SOC)).
Seorang neonat SOC-F tersilap menerima hanya antimikrob SOC dan dikecualikan daripada analisis PK. Dua SOC-F dan satu SOC Neonatal menarik balik kebenaran – termasuk data pra-pengeluaran. Semua kecuali dua peserta SOC (cloxacillin plus gentamicin (n=1) ) dan ceftriaxone (n=1)) menerima ampicillin ditambah gentamicin semasa kemasukan. Jadual Tambahan Dalam Talian S3 menunjukkan kombinasi antibiotik yang digunakan dalam peserta yang menerima antibiotik selain ampicillin ditambah gentamicin semasa kemasukan atau selepas perubahan rawatan. Sepuluh peserta SOC-F telah ditukar kepada terapi barisan kedua akibat kemerosotan klinikal atau meningitis, lima daripadanya sebelum sampel PK keempat (Jadual Tambahan S3 dalam talian). Secara keseluruhan, 60 peserta menerima sekurang-kurangnya satu dos intravena fosfomycin dan 58 menerima sekurang-kurangnya satu dos oral.
Enam (empat SOC-F, dua SOC) peserta meninggal dunia di hospital (Rajah 1). Seorang peserta SOC meninggal dunia 3 hari selepas discaj (hari 22). Seorang peserta SOC-F terlepas susulan dan kemudiannya didapati meninggal dunia pada hari 106 (di luar susulan kajian);data dimasukkan sehingga hari ke 28. Tiga bayi SOC-F hilang untuk susulan. Jumlah bayi/hari pemerhatian untuk SOC-F dan SOC masing-masing adalah 1560 dan 1565, di mana 422 dan 314 dimasukkan ke hospital.
Pada Hari 2, nilai natrium plasma min (SD) untuk peserta SOC-F ialah 137 mmol/L (4.6) berbanding 136 mmol/L (3.7) untuk peserta SOC;perbezaan min +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 hingga +2.4). Pada hari ke-7, nilai min (SD) natrium adalah 136 mmol/L (4.2) dan 139 mmol/L (3.3);perbezaan min -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 hingga +1.8) (Jadual 2).
Pada hari ke-2, purata kepekatan kalium (SD) dalam SOC-F adalah lebih rendah sedikit berbanding bayi SOC-F: 3.5 mmol/L (0.7) vs 3.9 mmol/L (0.7), perbezaan -0.4 mmol/L ( 95% CI -0.7 hingga -0.1).Tiada bukti bahawa parameter makmal lain berbeza antara kedua-dua kumpulan (Jadual 2).
Kami memerhati 35 AE dalam 25 peserta SOC-F dan 50 AE dalam 34 peserta SOC;2.2 peristiwa/100 hari bayi dan 3.2 peristiwa/100 hari bayi, masing-masing: IRR 0.7 (95% CI 0.4 hingga 1.1), IRD -0.9 peristiwa/100 hari bayi (95% CI -2.1 hingga +0.2, p=0.11).
Dua belas SAE berlaku dalam 11 peserta SOC-F dan 14 SAE dalam 12 peserta SOC (peristiwa SOC 0.8/100 hari bayi berbanding 1.0 peristiwa/100 hari bayi; IRR 0.8 (95% CI 0.4 hingga 1.8), IRD -0.2 peristiwa/100 bayi hari (95% CI -0.9 hingga +0.5, p=0.59). Hipoglisemia adalah AE yang paling biasa (5 SOC-F dan 6 SOC); 3 daripada 4 dalam setiap kumpulan 3 SOC-F dan 4 peserta SOC mempunyai sederhana atau teruk trombositopenia dan berjalan lancar tanpa pemindahan platelet pada hari ke-28. 13 peserta SOC-F dan 13 SOC mempunyai AE yang diklasifikasikan sebagai "dijangka" (Jadual Tambahan S5 dalam talian). 3 peserta SOC telah diterima semula (pneumonia (n=2) dan penyakit demam tidak diketahui asal usul (n=1)) Semua telah dibenarkan pulang ke rumah hidup-hidup. Seorang peserta SOC-F mengalami ruam perineum ringan dan seorang lagi peserta SOC-F mengalami cirit-birit sederhana 13 hari selepas keluar; kedua-duanya sembuh tanpa sekuela. Selepas pengecualian kematian, Lima Puluh AE diselesaikan dan 27 diselesaikan tanpa perubahan atau sekuela diselesaikan (Jadual Tambahan S6 dalam talian). Tiada AE berkaitan dengan kajian dadah.
Sekurang-kurangnya satu sampel PK intravena dikumpul daripada 60 peserta. Lima puluh lima peserta menyediakan empat set sampel penuh, dan 5 peserta menyediakan sampel separa. Enam peserta mempunyai sampel yang dikumpul pada hari ke-7. Sejumlah 238 sampel plasma (119 untuk IV dan 119 untuk fosfomisin oral) dan 15 sampel CSF telah dianalisis.Tiada sampel mempunyai tahap fosfomisin di bawah had kuantiti.32
Hasil pembangunan dan simulasi model PK populasi diterangkan secara terperinci di tempat lain.32 Secara ringkas, model pelupusan PK dua petak dengan petak CSF tambahan memberikan kesesuaian yang baik kepada data, dengan kelegaan dan kelantangan pada keadaan mantap untuk peserta biasa (berat badan ( WT) 2805 g, umur selepas bersalin (PNA) 1 hari, umur selepas haid (PMA) 40 minggu) masing-masing adalah 0.14 L/jam (0.05 L/jam/kg) dan 1.07 L (0.38 L/kg). Sebagai tambahan kepada tetap pertumbuhan alometrik dan jangkaan kematangan PMA berdasarkan fungsi buah pinggang31, PNA dikaitkan dengan peningkatan pelepasan semasa minggu pertama selepas bersalin. Anggaran berasaskan model bioavailabiliti oral ialah 0.48 (95% CI 0.35 hingga 0.78) dan nisbah cecair serebrospinal/plasma ialah 0.32 (95% CI 0.27 hingga 0.41).
Tambahan Dalam Talian Rajah S2 menggambarkan profil masa kepekatan plasma keadaan mantap yang disimulasikan. Rajah 2 dan 3 membentangkan Kebarangkalian AUC Pencapaian Sasaran (PTA) untuk populasi kajian (berat badan >1500 g): Ambang MIC untuk bacteriostasis, 1-log membunuh, dan perencatan rintangan, menggunakan ambang MIC daripada neonat yang lebih kecil.data untuk membuat kesimpulan. Memandangkan peningkatan pesat dalam pelepasan semasa minggu pertama kehidupan, simulasi telah distratifikasikan lagi oleh PNA (Jadual Tambahan S7 dalam talian).
Matlamat kebarangkalian dicapai dengan fosfomycin intravena. Subpopulasi neonatal. Kumpulan 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 hari (n=4391), Kumpulan 2: WT >1.5 kg +PNA >7 hari (n=2798), Kumpulan 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 Hari (n=1534), Kumpulan 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 hari (n=1277). Kumpulan 1 dan 2 mewakili pesakit yang serupa dengan mereka yang memenuhi kriteria kemasukan kami. Kumpulan 3 dan 4 mewakili ekstrapolasi kepada neonat pramatang yang belum dikaji dalam populasi kita. Angka asal ini dicipta oleh ZK untuk manuskrip ini. BID, dua kali sehari;IV, suntikan intravena;MIC, kepekatan perencatan minimum;PNA, umur selepas bersalin;WT, berat.
Sasaran kebarangkalian dicapai dengan dos fosfomycin oral. Subpopulasi neonatal. Kumpulan 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 hari (n=4391), Kumpulan 2: WT >1.5 kg +PNA >7 hari (n=2798), Kumpulan 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 Hari (n=1534), Kumpulan 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 hari (n=1277). Kumpulan 1 dan 2 mewakili pesakit yang serupa dengan mereka yang memenuhi kriteria kemasukan kami. Kumpulan 3 dan 4 mewakili ekstrapolasi neonat pramatang menggunakan data luaran yang tidak dikaji dalam populasi kami. Angka asal ini dicipta oleh ZK untuk manuskrip ini. BID, dua kali sehari;MIC, kepekatan perencatan minimum;PNA, umur selepas bersalin;PO, lisan;WT, berat.
Bagi organisma dengan MIC > 0.5 mg/L, penindasan rintangan tidak dicapai secara konsisten dengan mana-mana rejimen dos olok-olok (Rajah 2 dan 3). Untuk 100 mg/kg iv dua kali sehari, bacteriostasis dicapai dengan MIC 32 mg/L sebanyak 100% PTA dalam keempat-empat lapisan olok-olok (Rajah 2). Berkenaan pembunuhan 1 log, untuk kumpulan 1 dan 3 dengan PNA ≤7 hari, PTA adalah 0.84 dan 0.96 dengan 100 mg/kg iv dua kali sehari dan MIC ialah 32 mg/L, tetapi kumpulan itu mempunyai PTA yang lebih rendah, 0.19 dan 0.60 untuk 2 dan 4 PNA > 7 hari, masing-masing. Pada 150 dan 200 mg/kg dua kali sehari secara intravena, 1-log membunuh PTA adalah 0.64 dan 0.90 untuk kumpulan 2 dan 0.91 dan 0.98 untuk kumpulan 4, masing-masing.
Nilai PTA untuk kumpulan 2 dan 4 pada 100 mg/kg secara lisan dua kali sehari adalah 0.85 dan 0.96, masing-masing (Rajah 3), dan nilai PTA untuk kumpulan 1-4 ialah 0.15, 0.004, 0.41, dan 0.05 pada 32 mg/L, masing-masing.Bunuh 1 log di bawah MIC.
Kami memberikan bukti fosfomycin pada 100 mg/kg/dos dua kali sehari pada bayi tanpa bukti gangguan natrium plasma (intravena) atau cirit-birit osmotik (oral) berbanding dengan SOC. Objektif keselamatan utama kami, mengesan perbezaan paras natrium plasma antara dua kumpulan rawatan pada hari ke-2, cukup berkuasa. Walaupun saiz sampel kami terlalu kecil untuk menentukan perbezaan antara kumpulan dalam peristiwa keselamatan lain, semua neonat dipantau dengan teliti dan kejadian yang dilaporkan membantu menyediakan bukti untuk menyokong potensi penggunaan fosfomycin dalam ini. populasi yang mudah terdedah dengan terapi empirik alternatif sepsis. Walau bagaimanapun, pengesahan ini menghasilkan kohort yang lebih besar dan lebih teruk adalah penting.
Kami menyasarkan untuk merekrut neonat berumur ≤28 hari dan tidak secara selektif memasukkan sepsis permulaan awal yang disyaki. Walau bagaimanapun, 86% daripada neonat dimasukkan ke hospital dalam minggu pertama kehidupan, mengesahkan beban tinggi morbiditi neonatal awal yang dilaporkan dalam LMIC yang serupa.33 -36 Patogen yang menyebabkan sepsis onset awal dan onset lewat (termasuk ESBL E. coli dan Klebsiella pneumoniae telah diperhatikan) kepada antimikrob empirikal,37-39 boleh diperoleh dalam obstetrik. Dalam tetapan sedemikian, liputan antimikrob spektrum luas termasuk fosfomycin sebagai terapi lini pertama boleh meningkatkan hasil dan mengelakkan penggunaan carbapenem.
Seperti kebanyakan antimikrobial, 40 PNA ialah kovariat utama yang menerangkan pelepasan fosfomycin. Kesan ini, berbeza daripada GA dan berat badan, mewakili kematangan pantas penapisan glomerular selepas kelahiran. Di kawasan tempatan, 90% Enterobacteriaceae invasif mempunyai MIC fosfomycin ≤32 µg /mL15, dan aktiviti bakteria mungkin memerlukan >100 mg/kg/dos secara intravena pada neonatus >7 hari (Rajah 2). Untuk sasaran 32 µg/mL, jika PNA >7 hari, 150 mg/kg dua kali sehari disyorkan untuk terapi intravena. Setelah stabil, jika pertukaran kepada fosfomycin oral diperlukan, dos boleh dipilih berdasarkan WT neonatal, PMA, PNA, dan kemungkinan MIC patogen, tetapi bioavailabiliti yang dilaporkan di sini harus dipertimbangkan. Kajian diperlukan untuk menilai selanjutnya keselamatan dan keberkesanan dos yang lebih tinggi yang disyorkan oleh model PK kami.
Masa siaran: Mac-16-2022