Eesmärk Hinnata fosfomütsiiniga seotud kõrvaltoimeid (AE) ja farmakokineetikat ning naatriumitaseme muutusi kliinilise sepsisega vastsündinutel.
Ajavahemikus 2018. aasta märtsist kuni 2019. aasta veebruarini said 120 ≤28 päeva vanust vastsündinut sepsise jaoks standardravi (SOC) antibiootikume: ampitsilliini ja gentamütsiini.
Sekkumine Pooltele osalejatest määrasime juhuslikult täiendava intravenoosse fosfomütsiini manustamise, millele järgnes suukaudne fosfomütsiin annuses 100 mg/kg kaks korda päevas 7 päeva jooksul (SOC-F) ja jälgiti 28 päeva.
Tulemused 61 ja 59 imiku vanuses 0–23 päeva määrati vastavalt SOC-F ja SOC. Puuduvad tõendid selle kohta, et fosfomütsiin mõjutaks seerumitnaatriumvõi seedetrakti kõrvaltoimed. 1560 ja 1565 imikupäevase vaatlusperioodi jooksul täheldasime 50 kõrvaltoimet vastavalt 25 SOC-F osalejal ja 34 SOC osalejal (2,2 vs 3,2 sündmust 100 imikupäeva kohta; määrade erinevus -0,95 sündmust 100 imiku kohta ) päeval (95% CI -2,1 kuni 0,20)).Neli SOC-F ja kolm SOC osalejat surid. 238 farmakokineetilisest proovist näitas modelleerimine, et enamik lapsi vajas farmakodünaamiliste eesmärkide saavutamiseks intravenoosset annust 150 mg/kg kaks korda päevas, ja vastsündinutele alla 7 päeva vanuses või kehakaaluga <1500 g päevas Annust vähendati 100 mg/kg kaks korda.
Järeldused ja asjakohasus Fosfomütsiin võib olla vastsündinute sepsise taskukohane ravivõimalus lihtsa annustamisrežiimiga. Selle ohutust tuleb täiendavalt uurida suuremal hulgal hospitaliseeritud vastsündinutel, sealhulgas väga enneaegsetel vastsündinutel või kriitiliselt haigetel patsientidel. Resistentsuse mahasurumine on võimalik ainult kõige tundlikumate organismide vastu, seetõttu on soovitatav fosfomütsiini kasutada koos mõne teise antibakteriaalse ainega.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
See on avatud juurdepääsuga artikkel, mida levitatakse Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) litsentsi alusel, mis võimaldab teistel seda teost mis tahes eesmärgil kopeerida, edasi levitada, remiksida, teisendada ja konstrueerida eeldusel, et sellele viidatakse õigesti. on antud, on antud link litsentsile ja märge selle kohta, kas muudatusi on tehtud.Vaadake: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Antimikroobne resistentsus ohustab vastsündinute ellujäämist ja hädasti on vaja uusi taskukohaseid ravivõimalusi.
Intravenoosse fosfomütsiini kasutamisel on naatriumisisaldus märkimisväärne ja suukaudsed fosfomütsiini preparaadid sisaldavad suures koguses fruktoosi, kuid vastsündinute ohutusandmed on piiratud.
Lastele ja vastsündinutele intravenoosse fosfomütsiini annustamissoovitused on erinevad ning suukaudseid annustamisskeeme ei ole avaldatud.
Intravenoosne ja suukaudne fosfomütsiin annuses 100 mg/kg kaks korda päevas ei mõjutanud seerumitnaatriumvõi seedetrakti kõrvaltoimed.
Enamik lapsi võib efektiivsuseesmärkide saavutamiseks vajada intravenoosset fosfomütsiini 150 mg/kg kaks korda päevas ja vastsündinutel, kes on nooremad kui 7 päeva või kaaluvad <1500 g, intravenoosset fosfomütsiini 100 mg/kg kaks korda päevas.
Fosfomütsiini võib kombineerida teiste antimikroobsete ainetega vastsündinute sepsise raviks ilma karbapeneemide kasutamiseta suurenenud antimikroobse resistentsuse taustal.
Antimikroobne resistentsus (AMR) mõjutab ebaproportsionaalselt madala ja keskmise sissetulekuga riikide elanikkonda. Vastsündinute suremus vähenes vähem kui vanematel lastel, kusjuures vähemalt veerand vastsündinute surmajuhtumitest on tingitud infektsioonist.1 AMR suurendab seda koormust, koos multiresistentsete (MDR) patogeenidega, mis põhjustavad ligikaudu 30% vastsündinute sepsise surmajuhtumitest kogu maailmas.
WHO soovitab ampitsilliini,penitsilliinivõi kloksatsilliini (kui kahtlustatakse S. aureus'e infektsiooni) pluss gentamütsiini (esimene valik) ja kolmanda põlvkonna tsefalosporiine (teine valik) vastsündinute sepsise empiiriliseks raviks.3 Koos laiendatud spektriga beetalaktamaasiga (ESBL) ja karbapenemaasi, 4 kliinilist isolaati on sageli teatatud, et need ei ole selle raviskeemi suhtes tundlikud.5 Karbapeneemide säilitamine on MDR-i kontrolli jaoks oluline, 6 ja traditsiooniliste antibiootikumide taaskasutamist soovitatakse uute taskukohaste antibiootikumide puudumise lahendamiseks.7
Fosfomütsiin on patenteerimata fosfoonhappe derivaat, mida WHO on pidanud hädavajalikuks.8 Fosfomütsiin on bakteritsiidne9 ja avaldab toimet grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakterite, sealhulgas metitsilliiniresistentsete Staphylococcus aureuse, vankomütsiiniresistentsete Enterococcus'e, ESBLococcus'e vastu. produtsente ja võib tungida läbi biokile.10 Fosfomütsiinil on ilmnenud in vitro sünergia aminoglükosiidide ja karbapeneemidega 11 12 ning seda kasutatakse tavaliselt MDR-i kuseteede infektsioonidega täiskasvanutel.13
Praegu kehtivad vastuolulised soovitused fosfomütsiini intravenoosseks manustamiseks pediaatrias vahemikus 100 kuni 400 mg/kg/päevas, ilma avaldatud suukaudse annustamisrežiimita. Neljas vastsündinute uuringus hinnati eliminatsiooni poolväärtusajaks 2,4–7 tundi pärast fosfomütsiini intravenoosset manustamist. 25-50 mg/kg.14 15 Seondumine valkudega oli minimaalne ja maksimaalsed kontsentratsioonid olid kooskõlas täiskasvanute andmetega.16 17 Bakteritsiidsed toimed olid seotud kas minimaalsest inhibeerivast kontsentratsioonist (MIC) 16 ületava ajaga või kõveraaluse pindalaga. (AUC):MIC suhe.18 19
Kokku 84 juhtumite aruannet vastsündinute kohta, kes said intravenoosset fosfomütsiini annuses 120–200 mg/kg/päevas, näitasid, et see oli hästi talutav.20–24 Toksilisus näib olevat madalam täiskasvanutel ja vanematel lastel.25 Siiski sisaldab parenteraalne fosfomütsiin 14,4 mmol/ 330 mg naatriumi grammi kohta – potentsiaalne ohutusprobleem vastsündinutel, kelle naatriumi tagasiimendumine on pöördvõrdeline gestatsiooni vanusega (GA).26 Lisaks sisaldab suukaudne fosfomütsiin suurt fruktoosikoormust (~1600 mg/kg/päevas), mis võib põhjustada seedetrakti häireid. kõrvalmõjud ja mõjutavad vedeliku tasakaalu.27 28
Meie eesmärk oli hinnata farmakokineetikat (PK) ja naatriumitaseme muutusi kliiniliselt sepsisega vastsündinutel, samuti suukaudse fosfomütsiini intravenoosse manustamisega seotud kõrvalnähte (AE).
Tegime Keenias Kilifi maakonnahaiglas (KCH) kliinilise sepsisega vastsündinutel läbi avatud randomiseeritud kontrollitud uuringu, milles võrreldi standardseid hooldusantibiootikume (SOC) ainult SOC pluss IV-ga ja seejärel suukaudset fosfomütsiini.
Kõiki KCH-sse lubatud vastsündinuid skriiniti. Kaasamise kriteeriumid olid: vanus ≤ 28 päeva, kehakaal > 1500 g, rasedus > 34 nädalat ja kriteeriumid intravenoossete antibiootikumide jaoks WHO3 ja Kenya29 juhistes. Vajadusel CPR, 3. astme hüpoksilis-isheemiline entsefalopaatia, 30 naatrium ≥150 mmol/L, kreatiniin ≥150 µmol/L, kollatõbi, mis nõuab vereülekannet, allergia või vastunäidustus fosfomütsiini suhtes, spetsiifiline näidustus mõnele muule antibiootikumiklassi haigusele, vastsündinu jäeti Kilifi maakonnas teisest haiglast välja või mitte (joonis 1). ).
Proovige vooskeemi.Selle algse joonise lõi CWO selle käsikirja jaoks.CPR, kardiopulmonaalne elustamine;HIE, hüpoksilis-isheemiline entsefalopaatia;IV, intravenoosne;SOC, hooldusstandard;SOC-F, standardravi pluss fosfomütsiin.*Põhjused hõlmavad ema (46) või rasket haigust (6) pärast keisrilõiget, haiglast väljakirjutamist (3), väljakirjutamist vastavalt soovitusele (3), ema hülgamist (1) ja osalemist teine uuring (1).†Üks SOC-F-is osaleja suri pärast jälgimise lõpetamist (106. päev).
Osalejad registreeriti 4 tunni jooksul pärast SOC antibiootikumide esimest annust kuni 2018. aasta septembrini, mil protokolli muudatustega pikendati seda 24 tunnini, et hõlmata üleöö vastuvõtt.
Osalejad määrati (1:1) jätkama ainult SOC antibiootikumidega või saama SOC pluss (kuni) 7 päeva fosfomütsiini (SOC-F), kasutades juhusliku ploki suurusega randomiseerimisskeemi (täiendav joonis S1 võrgus). Varjatud järjestikku. nummerdatud läbipaistmatud kinnised ümbrikud.
Vastavalt WHO ja Kenya pediaatrilistele juhistele hõlmavad SOC-id ampitsilliini või kloksatsilliini (kui kahtlustatakse stafülokoki infektsiooni) pluss gentamütsiini kui esimese valiku antibiootikume või kolmanda põlvkonna tsefalosporiine (nt tseftriaksoon) teise valiku antibiootikumidena.3 29 Osalejad randomiseeriti SOC-i rühma. -F sai ka intravenoosset fosfomütsiini vähemalt 48 tundi, vahetades suukaudse manustamise, kui taluti piisavat sööta, et eeldada suukaudse ravimi piisavat imendumist. Fosfomütsiini (intravenoosselt või suukaudselt) manustati 7 päeva jooksul või kuni väljutamiseni, olenevalt sellest, kumb saabus varem.Fomicyt 40 mg/ml fosfomütsiini naatriumilahus intravenoosseks infusiooniks (Infectopharm, Saksamaa) ja Fosfocin 250 mg/5 ml fosfomütsiini kaltsiumi suspensioon suukaudseks manustamiseks (Laboratorios ERN, Hispaania) kaks korda päevas, manustatuna 100 mg/kg annuse kohta.
Osalejaid jälgiti 28 päeva. Kõikide osalejate eest hoolitseti samas väga sõltuvas üksuses, et reguleerida AE jälgimist. Täielik vereanalüüs ja biokeemia (sealhulgas naatrium) tehti vastuvõtul 2. ja 7. päeval ning korrati, kui see oli kliiniliselt näidustatud. on kodeeritud vastavalt MedDRA V.22.0. Raskusaste klassifitseeriti vastavalt DAIDS V.2.1. Kõrvaltoimeid jälgiti kuni kliinilise lahenemiseni või hinnati ravi ajal kroonilisteks ja stabiilseteks. selles populatsioonis, sealhulgas võimalik halvenemine sünnihetkel (protokoll veebis täiendavas failis 1).
Pärast esimest IV ja esimest suukaudset fosfomütsiini manustamist randomiseeriti SOC-F-i määranud patsiendid ühte varasesse (5, 30 või 60 minutit) ja ühte hilisesse (2, 4 või 8 tundi) PK proovi. Koguti ebasüstemaatiline viies proov. osalejatele, kes olid veel 7. päeval haiglas. Kliiniliselt näidustatud lumbaalpunktsioonist (LP) koguti oportunistliku tserebrospinaalvedeliku (CSF) proovid. Proovide töötlemist ja fosfomütsiini mõõtmisi on kirjeldatud veebis 2. lisafailis.
Vaatasime üle 2015.–2016. aasta vastuvõtuandmed ja arvutasime, et keskmine naatriumisisaldus 1785 vastsündinul kaaluga >1500 g oli 139 mmol/L (SD 7,6, vahemik 106–198). välistamiskriteeriumid), ülejäänud 1653 vastsündinu keskmine naatriumisisaldus oli 137 mmol/L (SD 5,2). Seejärel arvutati 45 proovi suurus rühma kohta, et tagada 5 mmol/L erinevus plasma naatriumisisalduses 2. päeval. määratud >85% võimsusega kohalike eelnevate naatriumi jaotuse andmete põhjal.
PK puhul andis 45-liikmeline valim >85% võimsust, et hinnata kliirensi, jaotusruumala ja biosaadavuse PK parameetreid, kusjuures 95% CI hinnati simulatsioonide abil täpsusega ≥20%.Selleks kasutati täiskasvanu dispositsioonimudelit. kasutati, määrates vastsündinute vanuse ja suuruse, lisades esmajärjekorras imendumise ja oletatava biosaadavuse.31 Puuduvate proovide arvestamiseks püüdsime värvata 60 vastsündinut rühma kohta.
Algtaseme parameetrite erinevusi testiti χ2 testi, Studenti t-testi või Wilcoxoni järjestussumma testiga. 2. ja 7. päeva naatriumi, kaaliumi, kreatiniini ja alaniinaminotransferaasi erinevusi testiti, kasutades algväärtustele kohandatud kovariatsiooni analüüsi. Kõrvaltoimete, tõsiste kõrvaltoimete (SAE) ja ravimi kõrvaltoimete puhul kasutasime STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
PK parameetrite mudelipõhised hinnangud viidi läbi versioonis NONMEM V.7.4.32, kasutades interaktsioonidega esimest järku tingimuslikke hinnanguid, PK mudeli arendamise ja simulatsioonide täielikud üksikasjad on toodud mujal.32
Kohapealset seiret teostas DNDi/GARDP, järelevalvet teostas sõltumatu andmeturbe- ja seirekomitee.
Ajavahemikus 19. märtsist 2018 kuni 6. veebruarini 2019 registreeriti 120 vastsündinut (61 SOC-F, 59 SOC) (joonis 1), kellest 42 (35%) registreeriti enne protokolli läbivaatamist.Rühm.Mediaan (IQR) vanus, kaal ja GA olid vastavalt 1 päev (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) ja 39 nädalat (38-40). Algnäitajad ja laboratoorsed parameetrid on esitatud tabelis 1 ja Internetis täiendav tabel S1.
Baktereemia tuvastati kahel vastsündinul (täiendav tabel S2 veebis). 2-l 55 vastsündinul, kes said LP-d, oli laboratoorselt kinnitatud meningiit (Streptococcus agalactiae baktereemia CSF leukotsüütidega ≥20 rakku/µL (SOC-F); positiivne Streptococcus cerebros pneumoniae antivirus test ja CSF leukotsüüdid ≥ 20 rakku/µL (SOC)).
Üks SOC-F vastsündinu sai valesti ainult SOC antimikroobseid aineid ja jäeti farmakokineetilisest analüüsist välja. Kaks SOC-F-i ja üks SOC Vastsündinu võtsid nõusoleku – sealhulgas tühistamiseelsed andmed. ) ja tseftriaksoon (n=1)) said vastuvõtul ampitsilliini ja gentamütsiini. Veebipõhine täiendav tabel S3 näitab antibiootikumide kombinatsioone, mida kasutati osalejatel, kes said vastuvõtu ajal või pärast ravi muutmist muid antibiootikume peale ampitsilliini ja gentamütsiini. Kümme SOC-F osalejat konverteeriti kliinilise halvenemise või meningiidi tõttu teise rea ravile, kellest viis olid enne neljandat PK proovi (täiendav tabel S3 veebis). Kokku said 60 osalejat vähemalt ühe intravenoosse fosfomütsiini annuse ja 58 vähemalt ühe suukaudse annuse.
Kuus (neli SOC-F, kaks SOC-i) osalejat surid haiglas (joonis 1). Üks SOC-s osaleja suri 3 päeva pärast väljakirjutamist (22. päev). Üks SOC-F osaleja jäi jälgimata ja hiljem leiti, et ta suri samal päeval. 106 (väljaspool uuringu jälgimist);andmed olid kaasatud kuni 28. päevani. Kolm SOC-F imikut jäid jälgimisele. SOC-F ja SOC vaatluspäevade imikut kokku oli vastavalt 1560 ja 1565, millest 422 ja 314 hospitaliseeriti.
2. päeval oli SOC-F osalejate keskmine (SD) plasma naatriumisisaldus 137 mmol/L (4,6) versus 136 mmol/L (3,7) SOC-F osalejate puhul;keskmine erinevus +0,7 mmol/L (95% CI) -1,0 kuni +2,4). 7. päeval olid keskmised (SD) naatriumi väärtused 136 mmol/L (4,2) ja 139 mmol/L (3,3);keskmine erinevus -2,9 mmol/L (95% CI -7,5 kuni +1,8) (tabel 2).
2. päeval olid keskmised (SD) kaaliumikontsentratsioonid SOC-F-s veidi madalamad kui SOC-F-i imikutel: 3,5 mmol/L (0,7) vs 3,9 mmol/L (0,7), erinevus -0,4 mmol/L (95% CI) -0,7 kuni -0,1). Puudusid tõendid selle kohta, et muud laboratoorsed parameetrid oleks kahe rühma vahel erinevad (tabel 2).
Me täheldasime 35 kõrvaltoimet 25 SOC-F osalejal ja 50 kõrvaltoimet 34 SOC osalejal;2,2 sündmust 100 imikupäeva kohta ja 3,2 sündmust 100 imikupäeva kohta: IRR 0,7 (95% CI 0,4 kuni 1,1), IRD -0,9 sündmust 100 imikupäeva kohta (95% CI -2,1 kuni +0,2, p=0,11).
12 SAE esines 11 SOC-F osalejal ja 14 SAE 12 SOC osalejal (SOC 0,8 sündmust 100 imikute päeva kohta vs 1,0 sündmust 100 imikute päeva kohta; IRR 0,8 (95% CI 0,4 kuni 1,8), IRD -0,2 sündmust 100 imiku kohta päeva (95% CI -0,9 kuni +0,5, p = 0,59). Hüpoglükeemia oli kõige levinum kõrvaltoime (5 SOC-F ja 6 SOC); 3-l 4-st igas rühmas, 3 SOC-F ja 4 SOC osalejat oli mõõdukas või raske trombotsütopeenia ja neil läks 28. päeval hästi ilma trombotsüütide ülekandeta. 13 SOC-F ja 13 SOC osalejal oli AE klassifitseeritud kui "oodatud" (täiendav tabel S5 veebis). 3 SOC osalejat võeti tagasi (kopsupõletik (n = 2) ja palavikuga haigus teadmata päritoluga (n=1)) Kõik lasti elusana koju. Ühel SOC-F osalejal oli 13 päeva pärast väljakirjutamist kerge perineaalne lööve ja teisel SOC-F osalejal mõõdukas kõhulahtisus; mõlemad taandusid ilma tagajärgedeta. Pärast suremuse välistamist oli Fifty Kõrvaltoimed lahenesid ja 27 lahenes ilma muutusteta või tagajärgedeta (veebi täiendav tabel S6). Uuringuravimiga ei olnud seotud ühtegi kõrvaltoimet.
60 osalejalt koguti vähemalt üks intravenoosne PK proov. Viiskümmend viis osalejat esitasid neli proovikomplekti ja 5 osalejat osalised proovid. Kuuel osalejal võeti proovid 7. päeval. Kokku 238 plasmaproovi (119 IV ja Analüüsiti 119 suukaudse fosfomütsiini proovi) ja 15 CSF-i proovi. Üheski proovis ei olnud fosfomütsiini tase alla kvantitatiivse piiri.32
Populatsiooni PK mudeli väljatöötamist ja simulatsiooni tulemusi kirjeldatakse üksikasjalikult mujal.32 Lühidalt, kahekambriline PK paigutusmudel koos täiendava CSF-kambriga sobitus andmetega hästi, kliirens ja maht püsiolekus tüüpiliste osalejate jaoks (kehakaal () WT) 2805 g, sünnijärgne vanus ( PNA) 1 päev, postmenstruaalne vanus (PMA) 40 nädalat) olid vastavalt 0,14 l/tunnis (0,05 l/tund/kg) ja 1,07 l (0,38 l/kg). allomeetriline kasv ja eeldatav PMA küpsemine, mis põhineb neerufunktsioonil31, on PNA seotud suurenenud kliirensiga esimesel postnataalsel nädalal. Mudelipõhine suukaudse biosaadavuse hinnang oli 0,48 (95% CI 0,35 kuni 0,78) ja tserebrospinaalvedeliku/plasma suhe oli 0,32 (95% CI 0,27 kuni 0,41).
Veebipõhine lisajoonis S2 illustreerib simuleeritud püsiseisundi plasmakontsentratsiooni-aja profiile. Joonistel 2 ja 3 on kujutatud AUC Probability of Target Attainment (PTA) uuringupopulatsioonis (kehakaal >1500 g): bakteriostaasi MIC läved, 1-log tapmine ja resistentsuse pärssimine, kasutades väiksemate vastsündinute MIC lävi.Arvestades kliirensi kiiret suurenemist esimesel elunädalal, kihistati simulatsioonid veelgi PNA abil (täiendav tabel S7 võrgus).
Intravenoosse fosfomütsiiniga saavutatud tõenäosuseesmärgid. Vastsündinute alampopulatsioonid. 1. rühm: kehamass >1,5 kg + PNA ≤7 päeva (n=4391), 2. rühm: kaal >1,5 kg + PNA >7 päeva (n=2798), 3. rühm: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 päeva (n=1534), 4. rühm: kaal ≤1,5 kg + PNA >7 päeva (n=1277). Rühmad 1 ja 2 esindasid patsiente, kes olid sarnased nendega, kes vastasid meie kaasamiskriteeriumitele. Rühmad 3 ja 4 on ekstrapolatsioonid meie populatsiooni uurimata enneaegsetele vastsündinutele. Selle algse joonise lõi selle käsikirja jaoks ZK. BID, kaks korda päevas;IV, intravenoosne süstimine;MIC, minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon;PNA, sünnijärgne vanus;WT, kaal.
Suukaudsete fosfomütsiini annustega saavutatud tõenäosuslik eesmärk. Vastsündinute alampopulatsioonid. 1. rühm: kehamass >1,5 kg + PNA ≤7 päeva (n=4391), 2. rühm: kehamass >1,5 kg + PNA >7 päeva (n=2798), 3. rühm: Kaal ≤ 1,5 kg + PNA ≤ 7 päeva (n = 1534), 4. rühm: WT ≤ 1,5 kg + PNA > 7 päeva (n = 1277). Rühmad 1 ja 2 esindasid patsiente, kes olid sarnased nendega, kes vastasid meie kaasamise kriteeriumidele. Rühmad 3 ja 4 esindavad enneaegsete vastsündinute ekstrapoleerimist, kasutades välisandmeid, mida meie populatsioonis ei uuritud. Selle algse joonise lõi selle käsikirja jaoks ZK.BID, kaks korda päevas;MIC, minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon;PNA, sünnijärgne vanus;PO, suuline;WT, kaal.
Organismide puhul, mille MIC oli > 0,5 mg/l, ei saavutatud resistentsuse pärssimist järjekindlalt ühegi näidisannustamisrežiimiga (joonised 2 ja 3). 100 mg/kg iv kaks korda päevas manustamisel saavutati bakteriostaas MIC-ga 32 mg/l. 100% PTA kõigis neljas näidiskihis (joonis 2). Seoses 1-logaritmilise surmaga, oli rühmade 1 ja 3 puhul PNA ≤7 päeva PTA 0,84 ja 0,96 100 mg/kg iv kaks korda päevas ning MIC oli 32 mg/l, kuid rühmas oli PTA madalam, vastavalt 0,19 ja 0,60 2 ja 4 PNA puhul > 7 päeva jooksul. 150 ja 200 mg/kg kaks korda päevas intravenoossel manustamisel oli 1-log surmav PTA 2. rühmas 0,64 ja 0,90 ja vastavalt 0,91 ja 0,98 4. rühma puhul.
Rühma 2 ja 4 PTA väärtused 100 mg/kg suu kaudu kaks korda päevas olid vastavalt 0,85 ja 0,96 (joonis 3) ning rühmade 1-4 PTA väärtused olid 0,15, 0,004, 0,41 ja 0,05 vastavalt 32 mg/l.Tapa 1-log MIC-i all.
Esitasime tõendid fosfomütsiini kohta annuses 100 mg/kg/doosi kohta kaks korda päevas imikutel, kellel ei esinenud plasma naatriumisisalduse häireid (intravenoosne) ega osmootset kõhulahtisust (suukaudne) võrreldes SOC-ga. Meie esmane ohutuseesmärk on tuvastada plasma naatriumisisalduse erinevus kaks ravirühma oli 2. päeval piisavalt varustatud. Kuigi meie valimi suurus oli liiga väike, et määrata rühmadevahelisi erinevusi teiste ohutusjuhtumite puhul, jälgiti hoolikalt kõiki vastsündinuid ja teatatud sündmused aitavad tõendada fosfomütsiini võimalikku kasutamist selles vastuvõtlik populatsioon sepsise alternatiivse empiirilise raviga. Siiski on oluline nende tulemuste kinnitamine suuremate ja raskemate kohortide puhul.
Meie eesmärk oli värvata vastsündinuid vanuses ≤28 päeva ega hõlmanud valikuliselt varajase algusega sepsise kahtlust. Siiski viidi 86% vastsündinutest esimese elunädala jooksul haiglasse, mis kinnitab sarnastes LMIC-des kirjeldatud varajase vastsündinu haigestumuse suurt koormust.33 -36 Patogeenid, mis põhjustavad varajase ja hilise algusega sepsise (sealhulgas ESBL E. coli ja Klebsiella pneumoniae) kuni empiiriliste antimikroobikumide suhtes,37-39 võib omandada sünnitusabis. Sellistes tingimustes on laia toimespektriga antimikroobne katvus, sealhulgas fosfomütsiin kuna esmavaliku ravi võib parandada tulemusi ja vältida karbapeneemi kasutamist.
Nagu paljude antimikroobsete ainete puhul, on 40 PNA fosfomütsiini kliirensit kirjeldav põhimuutuja. See efekt, mis erineb GA-st ja kehakaalust, näitab glomerulaarfiltratsiooni kiiret küpsemist pärast sündi. Kohalikult on 90% invasiivsetest enterobakteritest fosfomütsiini MIC ≤32 µg. /mL15 ja bakteritsiidne toime võib vajada >100 mg/kg/annuse intravenoosset manustamist vastsündinutel >7 päeva (joonis 2). Sihtväärtuse 32 µg/ml korral, kui PNA >7 päeva, on soovitatav 150 mg/kg kaks korda päevas. intravenoosne ravi. Pärast stabiliseerumist, kui on vaja üle minna suukaudsele fosfomütsiinile, saab annuse valida vastsündinu WT, PMA, PNA ja tõenäolise patogeeni MIC põhjal, kuid arvesse tuleks võtta siin esitatud biosaadavust. Vaja on uuringuid, et täiendavalt hinnata selle meie PK mudeli soovitatud suurema annuse ohutust ja efektiivsust.
Postitusaeg: 16. märts 2022