Mērķis Novērtēt ar fosfomicīnu saistītas nevēlamās blakusparādības (AE) un farmakokinētiku un nātrija līmeņa izmaiņas jaundzimušajiem ar klīnisku sepsi.
No 2018. gada marta līdz 2019. gada februārim 120 jaundzimušie, kuru vecums bija ≤28 dienas, saņēma standarta aprūpes (SOC) antibiotikas sepses ārstēšanai: ampicilīnu un gentamicīnu.
Iejaukšanās Mēs nejauši izvēlējāmies pusi dalībnieku, lai saņemtu papildu intravenozu fosfomicīnu, kam seko perorāls fosfomicīns devā 100 mg/kg divas reizes dienā 7 dienas (SOC-F) un pēc tam 28 dienas.
Rezultāti 61 un 59 zīdaiņi vecumā no 0 līdz 23 dienām tika piešķirti attiecīgi SOC-F un SOC. Nav pierādījumu, ka fosfomicīns ietekmētu serumu.nātrijsvai kuņģa-zarnu trakta blakusparādības.1560 un 1565 zīdaiņu dienu novērošanas periodos mēs novērojām 50 AE attiecīgi 25 SOC-F dalībniekiem un 34 SOC dalībniekiem (2,2 pret 3,2 notikumiem/100 zīdaiņu dienām; biežuma atšķirība -0,95 notikumi/100 zīdaiņiem ) dienā (95% TI -2,1 līdz 0,20)). Četri SOC-F un trīs SOC dalībnieki nomira. No 238 farmakokinētikas paraugiem modelēšana liecināja, ka lielākajai daļai bērnu bija nepieciešama deva 150 mg/kg intravenozi divas reizes dienā, lai sasniegtu farmakodinamiskos mērķus, un jaundzimušajiem, kas jaunāki par 7 dienām vai sver <1500 g dienā. Deva tika samazināta līdz 100 mg/kg divas reizes.
Secinājumi un nozīme Fosfomicīnam ir potenciāls kā pieņemama iespēja jaundzimušo sepses ārstēšanai ar vienkāršu dozēšanas shēmu. Tā drošība ir jāturpina pētīt lielākā hospitalizēto jaundzimušo grupā, tostarp ļoti priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušajiem vai kritiski slimiem pacientiem. Rezistences nomākšanu var panākt tikai pret jutīgākajiem organismiem, tāpēc fosfomicīnu ieteicams lietot kopā ar citu antibakteriālu līdzekli.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Šis ir brīvas piekļuves raksts, kas tiek izplatīts saskaņā ar Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) licenci, kas ļauj citiem kopēt, izplatīt, remiksēt, pārveidot un konstruēt šo darbu jebkuram nolūkam, ja tas ir pareizi citēts Oriģinālais darbs tiek sniegta saite uz licenci un norāde par to, vai ir veiktas izmaiņas. Skatiet: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Antimikrobiālā rezistence apdraud jaundzimušo izdzīvošanu, un ir steidzami vajadzīgas jaunas ārstēšanas iespējas par pieņemamām cenām.
Intravenozais fosfomicīns rada ievērojamu nātrija daudzumu, un perorālie fosfomicīna preparāti satur lielu daudzumu fruktozes, taču ir ierobežoti dati par drošību jaundzimušajiem.
Pediatrijas un jaundzimušo devu ieteikumi intravenozai fosfomicīnam atšķiras, un nav publicētas perorālās dozēšanas shēmas.
Intravenozais un perorālais fosfomicīns attiecīgi 100 mg/kg divas reizes dienā neietekmēja seruma līmeni.nātrijsvai kuņģa-zarnu trakta blakusparādības.
Lielākajai daļai bērnu var būt nepieciešama intravenoza fosfomicīna ievadīšana 150 mg/kg divas reizes dienā, lai sasniegtu efektivitātes mērķus, un jaundzimušajiem, kas jaunāki par 7 dienām vai sver <1500 g, intravenozi fosfomicīns 100 mg/kg divas reizes dienā.
Fosfomicīnu var kombinēt ar citiem pretmikrobu līdzekļiem, lai ārstētu jaundzimušo sepsi, neizmantojot karbapenēmus paaugstinātas pretmikrobu rezistences apstākļos.
Antimikrobiālā rezistence (AMR) nesamērīgi ietekmē iedzīvotājus valstīs ar zemiem un vidējiem ienākumiem (LMIC). Jaundzimušo mirstības samazināšanās bija mazāka nekā vecākiem bērniem, un vismaz ceturtā daļa jaundzimušo nāves gadījumu ir saistīti ar infekciju.1 AMR saasina šo slogu, ar multirezistentiem (MDR) patogēniem, kas veido aptuveni 30% jaundzimušo sepses nāves gadījumu visā pasaulē.
PVO iesaka ampicilīnu,penicilīnsvai kloksacilīnu (ja ir aizdomas par S. aureus infekciju) plus gentamicīnu (pirmā līnija) un trešās paaudzes cefalosporīnus (otrā līnija) jaundzimušo sepses empīriskai ārstēšanai.3 Kopā ar paplašināta spektra beta-laktamāzi (ESBL) un karbapenemāze, bieži tiek ziņots, ka 4 klīniskie izolāti ir nejutīgi pret šo shēmu.5 Karbapenēmu saglabāšana ir svarīga MDR kontrolei,6 un tiek ieteikta tradicionālo antibiotiku atkārtota ieviešana, lai novērstu jaunu pieejamu antibiotiku trūkumu.7
Fosfomicīns ir nepatentēts fosfonskābes atvasinājums, ko PVO ir atzinusi par “būtisku”.8 Fosfomicīns ir baktericīds9 un uzrāda darbību pret grampozitīvām un gramnegatīvām baktērijām, tostarp pret meticilīnu rezistentu Staphylococcus aureus, vankomicīnu rezistentu Enterococcus. ražotājiem un var iekļūt bioplēvē.10 Fosfomicīnam in vitro ir bijusi sinerģija ar aminoglikozīdiem un karbapenēmiem 11 12, un to parasti lieto pieaugušajiem ar MDR urīnceļu infekcijām.13
Pašlaik ir pretrunīgi ieteikumi par intravenozas fosfomicīna devu pediatrijā, sākot no 100 līdz 400 mg/kg/dienā, bez publicētas perorālās dozēšanas shēmas. Četros jaundzimušo pētījumos tika aprēķināts, ka eliminācijas pusperiods pēc intravenozas ievadīšanas ir 2,4-7 stundas. 25-50 mg/kg.14 15 Saistīšanās ar olbaltumvielām bija minimāla, un maksimālā koncentrācija atbilst pieaugušo datiem.16 17 Tika uzskatīts, ka baktericīda iedarbība ir saistīta vai nu ar laiku virs minimālās inhibējošās koncentrācijas (MIK) 16 vai ar laukumu zem līknes. (AUC):MIC attiecība.18 19
Kopumā 84 gadījumu ziņojumi par jaundzimušajiem, kas saņēma intravenozu fosfomicīnu 120-200 mg/kg/dienā, norādīja, ka tas ir labi panesams.20-24 Šķiet, ka toksicitāte ir mazāka pieaugušajiem un vecākiem bērniem.25 Tomēr parenterāli ievadīts fosfomicīns satur 14,4 mmol/ 330 mg nātrija uz gramu — potenciālas drošības problēmas jaundzimušajiem, kuru nātrija reabsorbcija ir apgriezti proporcionāla gestācijas vecumam (GA).26 Turklāt iekšķīgi lietojamais fosfomicīns satur lielu fruktozes slodzi (~1600 mg/kg/dienā), kas var izraisīt kuņģa-zarnu trakta traucējumus. blakusparādības un ietekmē šķidruma līdzsvaru.27 28
Mūsu mērķis bija novērtēt farmakokinētiku (PK) un nātrija līmeņa izmaiņas klīniski sepses jaundzimušajiem, kā arī nevēlamās blakusparādības (AE), kas saistītas ar intravenozu pēc perorālas fosfomicīna ievadīšanas.
Kilifi apgabala slimnīcā (KCH), Kenijā, mēs veicām atklātu randomizētu kontrolētu pētījumu, kurā salīdzināja standarta aprūpes (SOC) antibiotikas tikai ar SOC plus IV, kam sekoja perorāls fosfomicīns jaundzimušajiem ar klīnisku sepsi.
Visi jaundzimušie, kas uzņemti KCH, tika pārbaudīti. Iekļaušanas kritēriji bija: vecums ≤28 dienas, ķermeņa svars > 1500 g, gestācija > 34 nedēļas un kritēriji intravenozām antibiotikām PVO3 un Kenijas29 vadlīnijās. Ja nepieciešama CPR, 3. pakāpes hipoksiski išēmiska encefalopātija, 30 nātrijs ≥150 mmol/L, kreatinīns ≥150 µmol/L, dzelte, kam nepieciešama apmaiņas pārliešana, alerģija vai kontrindikācija pret fosfomicīnu, specifiska indikācija citas antibiotiku klases slimībai, jaundzimušais tika izslēgts no citas slimnīcas vai nē Kilifi apgabalā (1. attēls). ).
Izmēģiniet blokshēmu.Šo oriģinālo figūru šim manuskriptam izveidoja CWO.CPR, kardiopulmonālā reanimācija;HIE, hipoksiski išēmiska encefalopātija;IV, intravenozi;SOC, aprūpes standarts;SOC-F, aprūpes standarts plus fosfomicīns.*Cēloņi ir māte (46) vai smaga slimība (6) pēc ķeizargrieziena, izrakstīšanās no slimnīcas (3), izrakstīšana pret rekomendāciju (3), mātes pamešana (1) un dalība cits pētījums (1).†Viens SOC-F dalībnieks nomira pēc novērošanas pabeigšanas (106. diena).
Dalībnieki tika reģistrēti 4 stundu laikā pēc pirmās SOC antibiotiku devas līdz 2018. gada septembrim, kad protokola grozījumi to pagarināja līdz 24 stundām, iekļaujot uzņemšanu uz nakti.
Dalībniekiem tika noteikts (1:1) turpināt lietot tikai SOC antibiotikas vai saņemt SOC plus (līdz) 7 dienas fosfomicīna (SOC-F), izmantojot randomizācijas grafiku ar nejaušu bloka izmēru (papildu attēls S1 tiešsaistē). Secīgi slēpts. numurētas necaurspīdīgas aizzīmogotas aploksnes.
Saskaņā ar PVO un Kenijas pediatrijas vadlīnijām SOC ietver ampicilīnu vai kloksacilīnu (ja ir aizdomas par stafilokoku infekciju) plus gentamicīnu kā pirmās līnijas antibiotikas vai trešās paaudzes cefalosporīnus (piemēram, ceftriaksonu) kā otrās līnijas antibiotikas.3 29 Dalībnieki, kas randomizēti SOC. -F arī saņēma intravenozu fosfomicīnu vismaz 48 stundas, pārejot uz perorālu lietošanu, kad tika panesama pietiekama barība, lai uzņemtos adekvātu perorālo zāļu uzsūkšanos. Fosfomicīnu (intravenozi vai perorāli) ievadīja 7 dienas vai līdz izrakstīšanai, atkarībā no tā, kas notika vispirms.Fomicyt 40 mg/mL fosfomicīna nātrija šķīdums intravenozai infūzijai (Infectopharm, Vācija) un Fosfocin 250 mg/5 ml fosfomicīna kalcija suspensija iekšķīgai lietošanai (Laboratorios ERN, Spānija) divas reizes dienā, ievadot 100 mg/kg/devā.
Dalībnieki tika novēroti 28 dienas. Visi dalībnieki tika aprūpēti vienā un tajā pašā ļoti atkarīgā nodaļā, lai regulētu AE uzraudzību. Pilnīga asins aina un bioķīmija (ieskaitot nātriju) tika veikta uzņemšanas laikā, 2. un 7. dienā, un atkārtoja, ja tas bija klīniski indicēts. ir kodēti saskaņā ar MedDRA V.22.0. Smaguma pakāpe tika klasificēta saskaņā ar DAIDS V.2.1. AE tika novērota līdz klīniskai izzušanai vai tika uzskatīta par hronisku un stabilu ārstēšanas laikā. šajā populācijā, ieskaitot iespējamu pasliktināšanos dzimšanas brīdī (protokols 1. papildu failā tiešsaistē).
Pēc pirmā IV un pirmā perorālā fosfomicīna ievadīšanas pacienti, kuriem tika piešķirts SOC-F, tika randomizēti vienā agrīnā (5, 30 vai 60 minūtes) un vienā vēlīnā (2, 4 vai 8 stundas) PK paraugā. Tika savākts nesistemātisks piektais paraugs. dalībniekiem, kuri vēl bija hospitalizēti 7. dienā. Oportūnistiskā cerebrospinālā šķidruma (CSF) paraugi tika savākti no klīniski norādītas jostas punkcijas (LP). Paraugu apstrāde un fosfomicīna mērījumi ir aprakstīti 2. papildu failā tiešsaistē.
Mēs izskatījām uzņemšanas datus no 2015. līdz 2016. gadam un aprēķinājām, ka vidējais nātrija saturs 1785 jaundzimušajiem, kuru svars > 1500 g, bija 139 mmol/L (SD 7,6, diapazons 106-198). izslēgšanas kritēriji), atlikušajiem 1653 jaundzimušajiem vidējais nātrija saturs bija 137 mmol/L (SD 5,2). Pēc tam tika aprēķināts parauga lielums 45 katrai grupai, lai nodrošinātu, ka plazmas nātrija atšķirību 5 mmol/L 2. dienā var samazināt. noteikts ar >85% jaudu, pamatojoties uz vietējiem iepriekšējiem nātrija sadalījuma datiem.
PK izlases lielums 45 nodrošināja >85% jaudu, lai novērtētu PK parametrus klīrensam, izkliedes tilpumam un biopieejamībai, un 95% TI tika aprēķināts, izmantojot simulācijas ar precizitāti ≥20%. Šim nolūkam tika izmantots pieaugušo izvietojuma modelis. tika izmantots, pielāgojot jaundzimušajiem vecumu un izmēru, pievienojot pirmās kārtas uzsūkšanos un paredzamo biopieejamību.31 Lai ņemtu vērā trūkstošos paraugus, mūsu mērķis bija katrā grupā pieņemt darbā 60 jaundzimušos.
Sākotnējo parametru atšķirības tika pārbaudītas, izmantojot χ2 testu, Stjudenta t-testu vai Vilkoksona rangu summas testu. Atšķirības 2. un 7. dienā nātrija, kālija, kreatinīna un alanīna aminotransferāzē tika pārbaudītas, izmantojot kovariācijas analīzi, kas pielāgota sākotnējām vērtībām. Blakusparādību, nopietnu nevēlamu notikumu (SAE) un zāļu blakusparādību gadījumā mēs izmantojām STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Teksasa, ASV).
Uz modeļiem balstīti PK parametru aprēķini tika veikti NONMEM V.7.4.32, izmantojot pirmās kārtas nosacītos aprēķinus ar mijiedarbībām, visa informācija par PK modeļa izstrādi un simulācijām ir sniegta citur.32
Uzraudzību uz vietas veica DNDi/GARDP, un to pārraudzīja neatkarīga datu drošības un uzraudzības komiteja.
No 2018. gada 19. marta līdz 2019. gada 6. februārim tika reģistrēti 120 jaundzimušie (61 SOC-F, 59 SOC) (1. attēls), no kuriem 42 (35 %) bija reģistrēti pirms protokola pārskatīšanas.Grupa.Vidējais (IQR) vecums, svars un GA bija attiecīgi 1 diena (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) un 39 nedēļas (38-40). Sākuma raksturlielumi un laboratorijas parametri ir parādīti 1. tabulā un tiešsaistes papildu tabula S1.
Bakterēmija tika atklāta diviem jaundzimušajiem (papildu tabula S2 tiešsaistē). 2 no 55 jaundzimušajiem, kuri saņēma LP, bija laboratoriski apstiprināts meningīts (Streptococcus agalactiae bakterēmija ar CSF leikocītiem ≥20 šūnas/µL (SOC-F); pozitīvs Streptococcus cerebros pneimonijas antipneimonijas tests un CSF leikocīti ≥ 20 šūnas/µL (SOC)).
Viens SOC-F jaundzimušais nepareizi saņēma tikai SOC pretmikrobu līdzekļus un tika izslēgts no FK analīzes. Divi SOC-F un viens SOC jaundzimušā atsauca piekrišanu, tostarp datus pirms atsaukšanas. Visi SOC dalībnieki, izņemot divus (kloksacilīns plus gentamicīns (n=1) ) un ceftriaksons (n=1)) uzņemšanas laikā saņēma ampicilīnu un gentamicīnu. Tiešsaistes papildu tabulā S3 ir parādītas antibiotiku kombinācijas, kas izmantotas dalībniekiem, kuri uzņemšanas laikā vai pēc ārstēšanas maiņas saņēma citas antibiotikas, nevis ampicilīnu un gentamicīnu. Desmit SOC-F dalībnieki tika pārveidoti uz otrās līnijas terapiju klīniskas pasliktināšanās vai meningīta dēļ, no kuriem pieci bija pirms ceturtā PK parauga (papildu tabula S3 tiešsaistē). Kopumā 60 dalībnieki saņēma vismaz vienu intravenozu fosfomicīna devu un 58 saņēma vismaz vienu perorālu devu.
Seši (četri SOC-F, divi SOC) dalībnieki nomira slimnīcā (1. attēls). Viens SOC dalībnieks nomira 3 dienas pēc izrakstīšanas (22. diena). Viens SOC-F dalībnieks nokavēja novērošanu, un vēlāk tika konstatēts, ka viņš miris dienā. 106 (ārpus pētījuma novērošanas);dati tika iekļauti līdz 28. dienai. Trīs SOC-F zīdaiņi tika zaudēti novērošanas laikā. Kopējais SOC-F un SOC novērošanas dienu skaits zīdaiņiem bija attiecīgi 1560 un 1565, no kuriem 422 un 314 tika hospitalizēti.
2. dienā vidējā (SD) nātrija plazmā vērtība SOC-F dalībniekiem bija 137 mmol/L (4,6), salīdzinot ar 136 mmol/L (3,7) SOC dalībniekiem;vidējā atšķirība +0,7 mmol/L (95% TI) -1,0 līdz +2,4). 7. dienā vidējās (SD) nātrija vērtības bija 136 mmol/L (4,2) un 139 mmol/L (3,3);vidējā atšķirība -2,9 mmol/L (95% TI -7,5 līdz +1,8) (2. tabula).
2. dienā vidējā (SD) kālija koncentrācija SOC-F bija nedaudz zemāka nekā SOC-F zīdaiņiem: 3,5 mmol/L (0,7) pret 3,9 mmol/L (0,7), atšķirība -0,4 mmol/L (95% TI). -0,7 līdz -0,1). Nebija pierādījumu, ka citi laboratorijas parametri abās grupās atšķirtos (2. tabula).
Mēs novērojām 35 AE 25 SOC-F dalībniekiem un 50 AE 34 SOC dalībniekiem;Attiecīgi 2,2 notikumi/100 zīdaiņu dienas un 3,2 notikumi/100 zīdaiņu dienas: IRR 0,7 (95% TI 0,4 līdz 1,1), IRD -0,9 gadījumi / 100 zīdaiņu dienas (95% TI -2,1 līdz +0,2, p=0,11).
Divpadsmit SAE radās 11 SOC-F dalībniekiem un 14 SAE 12 SOC dalībniekiem (SOC 0,8 notikumi/100 zīdaiņu dienas pret 1,0 gadījumiem/100 zīdaiņu dienām; IRR 0,8 (95% TI 0,4 līdz 1,8), IRD -0,2 gadījumi / 100 zīdaiņu dienas dienas (95% TI -0,9 līdz +0,5, p=0,59). Hipoglikēmija bija visizplatītākā blakusparādība (5 SOC-F un 6 SOC); 3 no 4 katrā grupā 3 SOC-F un 4 SOC dalībniekiem bija vidēji smagi vai smagi. trombocitopēnija, un viņiem 28. dienā klājās labi bez trombocītu pārliešanas. 13 SOC-F un 13 SOC dalībniekiem AE bija klasificēta kā “sagaidāma” (papildu tabula S5 tiešsaistē). 3 SOC dalībnieki tika uzņemti atpakaļ (pneimonija (n=2) un febrila slimība nezināmas izcelsmes (n=1)) Visi tika izrakstīti dzīvi dzīvi. Vienam SOC-F dalībniekam bija viegli starpenes izsitumi, bet citam SOC-F dalībniekam bija vidēji smaga caureja 13 dienas pēc izrakstīšanas; abi izzuda bez sekām. Pēc mirstības izslēgšanas Fifty AE tika atrisinātas un 27 novērstas bez izmaiņām vai novērstas sekas (tiešsaistes S6 papildu tabula). Neviena AE nebija saistīta ar pētāmajām zālēm.
Vismaz viens intravenozs PK paraugs tika savākts no 60 dalībniekiem. Piecdesmit pieci dalībnieki sniedza pilnus četrus paraugu komplektus, un 5 dalībnieki sniedza daļējus paraugus. Sešiem dalībniekiem paraugi tika savākti 7. dienā. Kopā 238 plazmas paraugi (119 IV un Tika analizēti 119 perorālajam fosfomicīnam) un 15 CSF paraugi. Nevienā paraugā fosfomicīna līmenis nebija zemāks par kvantitatīvās noteikšanas robežu.32
Populācijas PK modeļa izstrāde un simulācijas rezultāti ir sīki aprakstīti citur.32 Īsumā, divu nodalījumu PK izvietojuma modelis ar papildu CSF nodalījumu nodrošināja labu atbilstību datiem, ar klīrensu un tilpumu līdzsvara stāvoklī tipiskiem dalībniekiem (ķermeņa svars ( WT) 2805 g, pēcdzemdību vecums (PNA) 1 diena, pēcmenstruālais vecums (PMA) 40 nedēļas) bija attiecīgi 0,14 L/st (0,05 L/stunda/kg) un 1,07 L (0,38 L/kg). Papildus fiksētajam alometriskā augšana un paredzamā PMA nobriešana, pamatojoties uz nieru darbību31, PNA ir saistīta ar palielinātu klīrensu pirmajā pēcdzemdību nedēļā. Uz modeli balstītais perorālās biopieejamības novērtējums bija 0,48 (95% TI 0,35 līdz 0,78), un cerebrospinālā šķidruma/plazmas attiecība bija 0,32. (95% TI 0,27 līdz 0,41).
Tiešsaistes papildattēls S2 ilustrē simulētos līdzsvara stāvokļa plazmas koncentrācijas un laika profilus. 2. un 3. attēlā parādīta mērķa sasniegšanas AUC varbūtība (PTA) pētījuma populācijai (ķermeņa svars >1500 g): bakteriostāzes MIC sliekšņi, 1 log. nogalināšanu un rezistences inhibīciju, izmantojot MIC sliekšņus mazākiem jaundzimušajiem.Ņemot vērā straujo klīrensa pieaugumu pirmajā dzīves nedēļā, simulācijas tika tālāk stratificētas ar PNA (papildu tabula S7 tiešsaistē).
Iespējamības mērķi, kas sasniegti ar intravenozu fosfomicīnu. Jaundzimušo apakšpopulācijas. 1. grupa: svars >1,5 kg + PNA ≤7 dienas (n=4391), 2. grupa: svars >1,5 kg + PNA >7 dienas (n=2798), 3. grupa: WT ≤1,5 kg + PNA ≤7 dienas (n=1534), 4. grupa: svara svars ≤1,5 kg + PNA > 7 dienas (n=1277). 1. un 2. grupā bija pacienti, kas bija līdzīgi tiem, kuri atbilda mūsu iekļaušanas kritērijiem. 3. un 2. grupa. 4 ir ekstrapolācija uz mūsu populācijas nepētītajiem priekšlaicīgi dzimušajiem jaundzimušajiem. Šo sākotnējo skaitli šim manuskriptam izveidoja ZK. BID, divas reizes dienā;IV, intravenoza injekcija;MIC, minimālā inhibējošā koncentrācija;PNA, pēcdzemdību vecums;WT, svars.
Iespējamais mērķis, kas sasniegts ar perorālām fosfomicīna devām. Jaundzimušo apakšpopulācijas. 1. grupa: svara svars > 1,5 kg + PNA ≤7 dienas (n=4391), 2. grupa: svara svars > 1,5 kg + PNA > 7 dienas (n=2798), 3. grupa: WT ≤ 1,5 kg + PNA ≤ 7 dienas (n = 1534), 4. grupa: WT ≤ 1,5 kg + PNA > 7 dienas (n = 1277). 1. un 2. grupa pārstāvēja pacientus, kas bija līdzīgi tiem, kuri atbilda mūsu iekļaušanas kritērijiem. 3. grupa. un 4 ir priekšlaicīgi dzimušo jaundzimušo ekstrapolācija, izmantojot ārējos datus, kas nav pētīti mūsu populācijā. Šo sākotnējo skaitli šim manuskriptam izveidoja ZK. BID, divas reizes dienā;MIC, minimālā inhibējošā koncentrācija;PNA, pēcdzemdību vecums;PO, mutiski;WT, svars.
Organismiem ar MIC > 0,5 mg/l rezistences nomākšana netika konsekventi sasniegta ar nevienā no viltotajām dozēšanas shēmām (2. un 3. attēls). Lietojot 100 mg/kg iv divas reizes dienā, bakteriostāze tika sasniegta ar MIC 32 mg/l. 100% PTA visos četros imitācijas slāņos (2. attēls). Attiecībā uz 1 log nogalināšanu 1. un 3. grupai ar PNA ≤7 dienas PTA bija 0,84 un 0,96 ar 100 mg/kg iv divas reizes dienā, un MIC bija 32 mg/l, bet grupai PTA bija zemāks, attiecīgi 0,19 un 0,60 2 un 4 PNA > 7 dienas. Lietojot intravenozi 150 un 200 mg/kg divas reizes dienā, 1 log nogalināšanas PTA bija 0,64 un 0,90 2. grupai. un attiecīgi 0,91 un 0,98 4. grupai.
PTA vērtības 2. un 4. grupai, lietojot 100 mg/kg iekšķīgi divas reizes dienā, bija attiecīgi 0,85 un 0,96 (3. attēls), un PTA vērtības 1.-4. grupai bija 0,15, 0,004, 0,41 un 0,05 plkst. attiecīgi 32 mg/l.Nogalināt 1 žurnālu zem MIC.
Mēs sniedzām pierādījumus par fosfomicīna lietošanu 100 mg/kg/devā divas reizes dienā zīdaiņiem bez plazmas nātrija līmeņa traucējumiem (intravenozi) vai osmotiskas caurejas (orāli), salīdzinot ar SOC. Mūsu galvenais drošības mērķis ir noteikt nātrija līmeņa atšķirību plazmā starp divas ārstēšanas grupas 2. dienā bija pietiekami jaudas. Lai gan mūsu izlases lielums bija pārāk mazs, lai noteiktu atšķirības starp grupām citos drošības notikumos, visi jaundzimušie tika rūpīgi uzraudzīti, un ziņotie notikumi palīdz iegūt pierādījumus, kas apstiprina iespējamo fosfomicīna lietošanu šajā jomā. uzņēmīgai populācijai ar sepses alternatīvo empīrisko terapiju.Tomēr šo rezultātu apstiprināšana lielākās un smagākās grupās būs svarīga.
Mūsu mērķis bija pieņemt darbā jaundzimušos ≤ 28 dienu vecumā un selektīvi neiekļāvām aizdomas par agrīnu sepsi. Tomēr 86% jaundzimušo tika hospitalizēti pirmajā dzīves nedēļā, apstiprinot lielo agrīnās jaundzimušo saslimstības slogu, kas ziņots līdzīgos LMIC.33 -36 Patogēni, kas izraisa agrīnu un vēlu sepsi (tostarp ESBL E. coli un Klebsiella pneumoniae) līdz empīriskiem pretmikrobu līdzekļiem37-39 var iegūt dzemdniecībā. Šādos apstākļos plaša spektra pretmikrobu līdzekļi, tostarp fosfomicīns. jo pirmās rindas terapija var uzlabot rezultātus un izvairīties no karbapenēma lietošanas.
Tāpat kā daudziem pretmikrobu līdzekļiem, 40 PNA ir galvenais kovariāts, kas raksturo fosfomicīna klīrensu. Šis efekts, kas atšķiras no GA un ķermeņa svara, atspoguļo ātru glomerulārās filtrācijas nobriešanu pēc dzimšanas. Lokāli 90% invazīvo enterobaktēriju fosfomicīna MIC ir ≤32 µg. /mL15, un baktericīdai darbībai var būt nepieciešams >100 mg/kg/devā intravenozi jaundzimušajiem >7 dienas (2. attēls). Lai sasniegtu mērķi 32 µg/ml, ja PNA > 7 dienas, ieteicama 150 mg/kg divas reizes dienā. intravenoza terapija.Pēc stabilizācijas, ja nepieciešama pāreja uz perorālu fosfomicīnu, devu var izvēlēties, pamatojoties uz jaundzimušo WT, PMA, PNA un iespējamo patogēna MIC, taču jāņem vērā šeit norādītā biopieejamība. Ir nepieciešami pētījumi, lai turpinātu novērtēt šīs lielākās devas drošību un efektivitāti, ko iesaka mūsu PK modelis.
Izsūtīšanas laiks: 16.03.2022