નિયોનેટલ સેપ્સિસમાં ફોસ્ફોમાસીનનું રેન્ડમાઇઝ્ડ નિયંત્રિત ટ્રાયલ: સોડિયમ ઓવરલોડ સાથે સંકળાયેલ ફાર્માકોકીનેટિક્સ અને સલામતી

ઉદ્દેશ્ય ફોસ્ફોમાસીન-સંબંધિત પ્રતિકૂળ ઘટનાઓ (AEs) અને ફાર્માકોકીનેટિક્સ અને ક્લિનિકલ સેપ્સિસવાળા નવજાત શિશુમાં સોડિયમના સ્તરમાં ફેરફારનું મૂલ્યાંકન કરવાનો.
માર્ચ 2018 અને ફેબ્રુઆરી 2019 ની વચ્ચે, 28 દિવસની વયના 120 નવજાત શિશુઓએ સેપ્સિસ માટે સ્ટાન્ડર્ડ ઓફ કેર (SOC) એન્ટિબાયોટિક્સ પ્રાપ્ત કર્યા: એમ્પીસિલિન અને જેન્ટામિસિન.
હસ્તક્ષેપ અમે 7 દિવસ (SOC-F) માટે દરરોજ બે વાર 100 mg/kg ના ડોઝ પર મૌખિક ફોસ્ફોમાસીન પછી વધારાના ઇન્ટ્રાવેનસ ફોસ્ફોમાસીન મેળવવા માટે અવ્યવસ્થિત રીતે અડધા સહભાગીઓને સોંપ્યા અને 28 દિવસ સુધી ફોલોઅપ કર્યું.
પરિણામ 0-23 દિવસની ઉંમરના 61 અને 59 શિશુઓને અનુક્રમે SOC-F અને SOC ને સોંપવામાં આવ્યા હતા. એવા કોઈ પુરાવા નથી કે ફોસ્ફોમાસીન સીરમ પર અસર કરે છે.સોડિયમઅથવા જઠરાંત્રિય આડ અસરો. 1560 અને 1565 શિશુ-દિવસ અવલોકન સમયગાળા દરમિયાન, અમે અનુક્રમે 25 SOC-F સહભાગીઓ અને 34 SOC સહભાગીઓમાં 50 AEs અવલોકન કર્યા (2.2 vs 3.2 ઘટનાઓ/100 શિશુ દિવસ; ઘટનાઓમાં તફાવત - 0.95/0.95 ) દિવસ (95% CI -2.1 થી 0.20)).ચાર SOC-F અને ત્રણ SOC સહભાગીઓ મૃત્યુ પામ્યા. 238 ફાર્માકોકેનેટિક નમૂનાઓમાંથી, મોડેલિંગ દર્શાવે છે કે મોટાભાગના બાળકોને ફાર્માકોડાયનેમિક લક્ષ્યો હાંસલ કરવા માટે દરરોજ બે વાર 150 mg/kg નસમાં ડોઝની જરૂર પડે છે, અને નવજાત શિશુઓ માટે <7 દિવસ જૂના અથવા દરરોજ <1500 ગ્રામ વજનના ડોઝને બે વખત 100 મિલિગ્રામ/કિલો સુધી ઘટાડવામાં આવ્યો હતો.

નિષ્કર્ષ અને સુસંગતતા ફોસ્ફોમાસીન એક સરળ ડોઝિંગ પદ્ધતિ સાથે નિયોનેટલ સેપ્સિસ માટે સસ્તું સારવાર વિકલ્પ તરીકે સંભવિત છે. તેની સલામતીનો વધુ અભ્યાસ હોસ્પિટલમાં દાખલ નવજાત શિશુઓના મોટા સમૂહમાં કરવાની જરૂર છે, જેમાં ખૂબ જ અકાળ નવજાત અથવા ગંભીર રીતે બીમાર દર્દીઓનો સમાવેશ થાય છે. પ્રતિકાર દમન માત્ર પ્રાપ્ત કરી શકાય છે. સૌથી સંવેદનશીલ જીવો સામે, તેથી અન્ય એન્ટીબેક્ટેરિયલ એજન્ટ સાથે સંયોજનમાં ફોસ્ફોમિસિનનો ઉપયોગ કરવાની ભલામણ કરવામાં આવે છે.
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
આ ક્રિએટિવ કોમન્સ એટ્રિબ્યુશન 4.0 અનપોર્ટેડ (CC BY 4.0) લાયસન્સ હેઠળ વિતરિત કરાયેલ એક ઓપન એક્સેસ લેખ છે, જે અન્ય લોકોને કોઈપણ હેતુ માટે આ કાર્યની નકલ, પુનઃવિતરિત, રિમિક્સ, રૂપાંતર અને નિર્માણ કરવાની મંજૂરી આપે છે, જો કે તે મૂળ કાર્યને યોગ્ય રીતે ટાંકવામાં આવ્યું હોય. આપવામાં આવે છે, લાયસન્સની લિંક આપવામાં આવે છે, અને ફેરફારો કરવામાં આવ્યા છે કે કેમ તેનો સંકેત આપે છે. જુઓ: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
એન્ટિમાઇક્રોબાયલ પ્રતિકાર નવજાત શિશુના અસ્તિત્વ માટે ખતરો ઉભો કરે છે અને પોસાય તેવા નવા સારવાર વિકલ્પોની તાત્કાલિક જરૂરિયાત છે.
ઇન્ટ્રાવેનસ ફોસ્ફોમાસીન સાથે નોંધપાત્ર સોડિયમ બોજ છે, અને મૌખિક ફોસ્ફોમાસીન તૈયારીઓમાં મોટી માત્રામાં ફ્રુક્ટોઝ હોય છે, પરંતુ નવજાત શિશુઓમાં મર્યાદિત સલામતી ડેટા હોય છે.
ઇન્ટ્રાવેનસ ફોસ્ફોમાસીન માટે બાળરોગ અને નવજાત શિશુના ડોઝની ભલામણો અલગ છે, અને મૌખિક ડોઝની કોઈ પ્રસિદ્ધ પદ્ધતિ નથી.
નસમાં અને મૌખિક ફોસ્ફોમાસીન અનુક્રમે 100 મિલિગ્રામ/કિગ્રા દિવસમાં બે વાર, સીરમ પર કોઈ અસર કરતું નથીસોડિયમઅથવા જઠરાંત્રિય આડઅસરો.
મોટાભાગના બાળકોને અસરકારકતાના લક્ષ્યો હાંસલ કરવા માટે દરરોજ બે વાર નસમાં ફોસ્ફોમાસીન 150 મિલિગ્રામ/કિલોની જરૂર પડી શકે છે, અને નવજાત શિશુઓ માટે <7 દિવસની ઉંમરના અથવા 1500 ગ્રામથી ઓછા વજનવાળા, નસમાં ફોસ્ફોમાસીન 100 મિલિગ્રામ/કિલો દિવસમાં બે વાર.
ફોસ્ફોમાયસીનમાં કાર્બાપેનેમના ઉપયોગ વિના નિયોનેટલ સેપ્સિસની સારવાર માટે અન્ય એન્ટિમાઈક્રોબાયલ સાથે જોડાઈને એન્ટિમાઈક્રોબાયલ રેઝિસ્ટન્સ વધારવાની ક્ષમતા છે.
એન્ટિમાઇક્રોબાયલ રેઝિસ્ટન્સ (AMR) ઓછી અને મધ્યમ આવક ધરાવતા દેશો (LMICs) માં વસ્તીને અપ્રમાણસર અસર કરે છે. નવજાત મૃત્યુદરમાં ઘટાડો મોટા બાળકો કરતા ઓછો હતો, જેમાં ઓછામાં ઓછા એક ક્વાર્ટર નવજાત મૃત્યુ ચેપને આભારી છે.1 AMR આ બોજને વધારે છે, મલ્ટિડ્રગ-રેઝિસ્ટન્ટ (MDR) પેથોજેન્સ સાથે વૈશ્વિક સ્તરે લગભગ 30% નવજાત સેપ્સિસ મૃત્યુ માટે જવાબદાર છે.2

WHO એમ્પીસિલિનની ભલામણ કરે છે,પેનિસિલિન, અથવા ક્લોક્સાસિલિન (જો એસ. ઓરિયસ ચેપની શંકા હોય તો) વત્તા જેન્ટામાસીન (પ્રથમ-લાઇન) અને ત્રીજી પેઢીના સેફાલોસ્પોરીન્સ (સેકન્ડ-લાઇન) નવજાત સેપ્સિસની પ્રયોગમૂલક સારવાર માટે. 3 વિસ્તૃત-સ્પેક્ટ્રમ બીટા-લેક્ટેમેઝ (ESBL) અને સાથે. carbapenemase, 4 ક્લિનિકલ આઇસોલેટ્સ ઘણીવાર આ પદ્ધતિ પ્રત્યે સંવેદનશીલ હોવાનું નોંધવામાં આવે છે. 5 MDR નિયંત્રણ માટે કાર્બાપેનેમ્સની જાળવણી મહત્વપૂર્ણ છે, 6 અને નવી સસ્તું એન્ટિબાયોટિક્સની અછતને દૂર કરવા માટે પરંપરાગત એન્ટિબાયોટિક્સની પુનઃપ્રાપ્તિની હિમાયત કરવામાં આવે છે.7
ફોસ્ફોમિસિન એ બિન-માલિકીનું ફોસ્ફોનિક એસિડ વ્યુત્પન્ન છે જેને WHO દ્વારા "આવશ્યક" ગણવામાં આવ્યું છે. 8 ફોસ્ફોમાસીન બેક્ટેરિયાનાશક9 છે અને ગ્રામ-પોઝિટિવ અને ગ્રામ-નેગેટિવ બેક્ટેરિયા સામેની પ્રવૃત્તિ દર્શાવે છે, જેમાં મેથિસિલિન-પ્રતિરોધક સ્ટેફાયલોકોકસ ઔર્યુસેસન્ટ, એનએસબીએલ, એનએસસી, એલ્યુમિનિયમ-પ્રતિરોધક છે. ઉત્પાદકો અને બાયોફિલ્મમાં પ્રવેશ કરી શકે છે. 10 ફોસ્ફોમાસીન એ એમિનોગ્લાયકોસાઇડ્સ અને કાર્બાપેનેમ્સ 11 12 સાથે વિટ્રો સિનર્જી દર્શાવ્યું છે અને સામાન્ય રીતે MDR પેશાબની નળીઓનો વિસ્તાર ચેપ ધરાવતા પુખ્ત વયના લોકોમાં ઉપયોગ થાય છે.
હાલમાં બાળરોગમાં 100 થી 400 મિલિગ્રામ/કિલોગ્રામ/દિવસ સુધીના ઇન્ટ્રાવેનસ ફોસ્ફોમિસિનના ડોઝ માટે વિરોધાભાસી ભલામણો છે, જેમાં કોઈ પ્રકાશિત મૌખિક ડોઝિંગ રેજીમેન નથી. ચાર નવજાત અભ્યાસમાં નસમાં વહીવટ પછી 2.4-7 કલાકના અર્ધ-જીવનને દૂર કરવાનો અંદાજ છે. 25-50 mg/kg. 14 15 પ્રોટીન બંધન ન્યૂનતમ હતું, અને મહત્તમ સાંદ્રતા પુખ્ત માહિતી સાથે સુસંગત હતી. 16 17 બેક્ટેરિયાનાશક અસરો લઘુત્તમ અવરોધક સાંદ્રતા (MIC) 16 અથવા વળાંક હેઠળના વિસ્તારની ઉપરના સમય સાથે સંકળાયેલી હોવાનું માનવામાં આવતું હતું. (AUC):MIC રેશિયો.18 19
120-200 mg/kg/day ના દરે નસમાં ફોસ્ફોમાસીન મેળવતા નવજાત શિશુઓના કુલ 84 કેસના અહેવાલો દર્શાવે છે કે તે સારી રીતે સહન કરવામાં આવ્યું હતું. 20-24 પુખ્ત વયના અને મોટા બાળકોમાં ઝેરી અસર ઓછી હોવાનું જણાય છે. 25 જોકે, પેરેંટેરલ ફોસ્ફોમાસીનમાં 14.4 mmol/ 330 મિલિગ્રામ સોડિયમ પ્રતિ ગ્રામ - નવજાત શિશુઓ માટે સંભવિત સુરક્ષા ચિંતા કે જેમનું સોડિયમ પુનઃશોષણ સગર્ભાવસ્થા વય (GA) ના વિપરિત પ્રમાણસર છે. આડઅસરો અને પ્રવાહી સંતુલનને અસર કરે છે.27 28
અમે તબીબી રીતે સેપ્સિસ નવજાત શિશુમાં ફાર્માકોકાઇનેટિક્સ (PK) અને સોડિયમ સ્તરના ફેરફારોનું મૂલ્યાંકન કરવાનો લક્ષ્ય રાખ્યો છે, તેમજ મૌખિક ફોસ્ફોમિસિનને અનુસરતા નસમાં સંકળાયેલી પ્રતિકૂળ ઘટનાઓ (AEs)નું મૂલ્યાંકન કરવાનો છે.
અમે કિલીફી કાઉન્ટી હોસ્પિટલ (કેસીએચ), કેન્યા ખાતે ક્લિનિકલ સેપ્સિસવાળા નવજાત શિશુઓમાં ઓરલ ફોસ્ફોમાસીન પછી એકલા SOC પ્લસ IV સાથે સ્ટાન્ડર્ડ ઓફ કેર (SOC) એન્ટિબાયોટિક્સની સરખામણી કરતી ઓપન-લેબલ રેન્ડમાઇઝ્ડ કન્ટ્રોલ્ડ ટ્રાયલ હાથ ધરી હતી.
કેસીએચમાં દાખલ થયેલા તમામ નવજાત શિશુઓની તપાસ કરવામાં આવી હતી. સમાવેશ માપદંડો હતા: ઉંમર ≤28 દિવસ, શરીરનું વજન >1500 ગ્રામ, ગર્ભાવસ્થા >34 અઠવાડિયા, અને WHO3 અને કેન્યા29 માર્ગદર્શિકામાં ઇન્ટ્રાવેનસ એન્ટિબાયોટિક્સ માટે માપદંડ. જો CPR જરૂરી હોય, તો ગ્રેડ 3 હાયપોક્સિક-ઇસ્કેમિક એન્સેફાલોપથી, 30 સોડિયમ ≥150 mmol/L, ક્રિએટિનાઇન ≥150 µmol/L, કમળો જેને એક્સચેન્જ ટ્રાન્સફ્યુઝનની જરૂર હોય, એલર્જી અથવા ફોસ્ફોમાસીન માટે વિરોધાભાસ, એન્ટિબાયોટિક રોગના અન્ય વર્ગના ચોક્કસ સંકેત, નવજાત શિશુને અન્ય હોસ્પિટલમાંથી બાકાત રાખવામાં આવ્યા હતા અથવા કિલીફી કાઉન્ટી (Fosfomycin 150 mmol/L). ).
ફ્લોચાર્ટ અજમાવી જુઓ. આ મૂળ આકૃતિ CWO દ્વારા આ હસ્તપ્રત માટે બનાવવામાં આવી હતી.CPR, કાર્ડિયોપલ્મોનરી રિસુસિટેશન;HIE, હાયપોક્સિક-ઇસ્કેમિક એન્સેફાલોપથી;IV, નસમાં;SOC, સંભાળનું ધોરણ;SOC-F, સંભાળનું ધોરણ વત્તા ફોસ્ફોમાસીન.* કારણોમાં માતા (46) અથવા ગંભીર બીમારી (6) સિઝેરિયન પછી, હોસ્પિટલમાંથી ડિસ્ચાર્જ (3), ભલામણ વિરુદ્ધ ડિસ્ચાર્જ (3), માતા દ્વારા ત્યાગ (1) અને તેમાં ભાગીદારીનો સમાવેશ થાય છે. અન્ય અભ્યાસ (1).†એક SOC-F સહભાગી ફોલો-અપ પૂર્ણ કર્યા પછી મૃત્યુ પામ્યા (દિવસ 106).
સપ્ટેમ્બર 2018 સુધી એસઓસી એન્ટિબાયોટિક્સના પ્રથમ ડોઝના 4 કલાકની અંદર સહભાગીઓની નોંધણી કરવામાં આવી હતી, જ્યારે પ્રોટોકોલ સુધારાઓએ રાતોરાત પ્રવેશનો સમાવેશ કરવા માટે તેને 24 કલાકની અંદર લંબાવ્યો હતો.
સહભાગીઓને (1:1) એકલા SOC એન્ટિબાયોટિક્સ પર ચાલુ રાખવા અથવા રેન્ડમ બ્લોક કદ (પૂરક આકૃતિ S1 ઑનલાઇન) સાથે રેન્ડમાઇઝેશન શેડ્યૂલનો ઉપયોગ કરીને 7 દિવસના ફોસ્ફોમાસીન (એસઓસી-એફ) પ્લસ (સુધી) પ્રાપ્ત કરવા માટે સોંપવામાં આવ્યા હતા. અનુક્રમે છુપાયેલા. ક્રમાંકિત અપારદર્શક સીલબંધ પરબિડીયાઓ.
ડબ્લ્યુએચઓ અને કેન્યાના બાળરોગની માર્ગદર્શિકા અનુસાર, એસઓસીમાં એમ્પીસિલિન અથવા ક્લોક્સાસિલિન (જો સ્ટેફાયલોકોકલ ચેપની શંકા હોય તો) વત્તા જેન્ટામાસીનનો સમાવેશ પ્રથમ-લાઇન એન્ટિબાયોટિક્સ તરીકે, અથવા ત્રીજી પેઢીના સેફાલોસ્પોરીન્સ (દા.ત., સેફ્ટ્રિયાક્સોન) સેકન્ડ-લાઇન એન્ટિબાયોટિક્સ તરીકે થાય છે. -Fને ઓછામાં ઓછા 48 કલાક માટે નસમાં ફોસ્ફોમાસીન પણ મળ્યું, જ્યારે મૌખિક દવાના પર્યાપ્ત શોષણને ધારણ કરવા માટે પૂરતા ફીડને સહન કરવામાં આવે ત્યારે મૌખિક પર સ્વિચ કરવામાં આવે છે. ફોસ્ફોમાસીન (નસમાં અથવા મૌખિક) 7 દિવસ માટે અથવા ડિસ્ચાર્જ થાય ત્યાં સુધી આપવામાં આવ્યું હતું, જે પણ પહેલા થયું હતું. ફોમિસિટ 40 ઇન્ટ્રાવેનસ ઇન્ફ્યુઝન (ઇન્ફેક્ટોફાર્મ, જર્મની) માટે mg/mL ફોસ્ફોમિસિન સોડિયમ સોલ્યુશન અને મૌખિક વહીવટ માટે ફોસ્ફોસિન 250 mg/5 mL ફોસ્ફોમાસીન કેલ્શિયમ સસ્પેન્શન (લેબોરેટરીઓસ ERN, સ્પેન) દિવસમાં બે વાર 100 mg/kg/ડોઝ સાથે આપવામાં આવે છે.
સહભાગીઓને 28 દિવસ સુધી અનુસરવામાં આવ્યા હતા. AE મોનિટરિંગને નિયંત્રિત કરવા માટે તમામ સહભાગીઓની સમાન અત્યંત આશ્રિત એકમમાં સંભાળ રાખવામાં આવી હતી. સંપૂર્ણ રક્ત ગણતરીઓ અને બાયોકેમિસ્ટ્રી (સોડિયમ સહિત) પ્રવેશ પર, 2 અને 7 દિવસે કરવામાં આવી હતી, અને જો તબીબી રીતે સૂચવવામાં આવે તો પુનરાવર્તન કરવામાં આવ્યું હતું. AEs MedDRA V.22.0 અનુસાર કોડેડ કરવામાં આવે છે. DAIDS V.2.1 અનુસાર ગંભીરતાને વર્ગીકૃત કરવામાં આવી હતી. ક્લિનિકલ રિઝોલ્યુશન સુધી અથવા સારવાર સમયે ક્રોનિક અને સ્થિર નક્કી ન થાય ત્યાં સુધી AEsનું અનુસરણ કરવામાં આવ્યું હતું. "અપેક્ષિત" AEs સામાન્ય હોવાની અપેક્ષા મુજબ પૂર્વ-વ્યાખ્યાયિત કરવામાં આવ્યા હતા. આ વસ્તીમાં, જન્મ સમયે સંભવિત બગાડ સહિત (પૂરક ફાઇલ 1 ઑનલાઇનમાં પ્રોટોકોલ).
પ્રથમ IV અને પ્રથમ મૌખિક ફોસ્ફોમિસિન પછી, SOC-F ને સોંપવામાં આવેલા દર્દીઓને એક વહેલા (5, 30, અથવા 60 મિનિટ) અને એક મોડા (2, 4, અથવા 8 કલાક) PK નમૂના માટે રેન્ડમાઇઝ કરવામાં આવ્યા હતા. એક બિનવ્યવસ્થિત પાંચમો નમૂનો એકત્રિત કરવામાં આવ્યો હતો. સહભાગીઓ માટે કે જેઓ હજુ પણ 7 દિવસે હોસ્પિટલમાં દાખલ હતા. તકવાદી સેરેબ્રોસ્પાઇનલ ફ્લુઇડ (CSF) નમૂનાઓ તબીબી રીતે દર્શાવેલ લમ્બર પંચર (LP) માંથી એકત્રિત કરવામાં આવ્યા હતા. નમૂનાની પ્રક્રિયા અને ફોસ્ફોમાસીન માપનનું વર્ણન પૂરક ફાઇલ 2 ઓનલાઇનમાં કરવામાં આવ્યું છે.

અમે 2015 અને 2016 વચ્ચેના પ્રવેશ ડેટાની સમીક્ષા કરી અને ગણતરી કરી કે 1785 નવજાત શિશુઓનું સરેરાશ વજન 1500 ગ્રામ 139 mmol/L (SD 7.6, રેન્જ 106-198) હતું. સીરમ સોડિયમ સાથે 132 નવજાત શિશુઓને બાદ કરતાં (1500 ગ્રામ) બાકાત માપદંડ), બાકીના 1653 નવજાત શિશુઓમાં સરેરાશ સોડિયમનું પ્રમાણ 137 mmol/L (SD 5.2) હતું. ત્યારપછી જૂથ દીઠ 45 ના નમૂનાના કદની ગણતરી કરવામાં આવી હતી તેની ખાતરી કરવા માટે કે બીજા દિવસે પ્લાઝ્મા સોડિયમમાં 5 mmol/L તફાવત હોઈ શકે. સ્થાનિક અગાઉના સોડિયમ વિતરણ ડેટાના આધારે >85% પાવર સાથે નિર્ધારિત.
PK માટે, ક્લિયરન્સ, વિતરણના જથ્થા અને જૈવઉપલબ્ધતા માટે PK પરિમાણોનો અંદાજ લગાવવા માટે 45 નું સેમ્પલ સાઈઝ > 85% પાવર પ્રદાન કરે છે, જેમાં 95% CIs ≥20% ની ચોકસાઈ સાથે સિમ્યુલેશનનો ઉપયોગ કરીને અંદાજવામાં આવે છે. આ માટે, પુખ્ત સ્વભાવનું મોડેલ ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો, નવજાત શિશુઓની ઉંમર અને કદને માપીને, પ્રથમ ક્રમમાં શોષણ અને અનુમાનિત જૈવઉપલબ્ધતા ઉમેરીને. 31 ગુમ થયેલ નમૂનાઓ માટે પરવાનગી આપવા માટે, અમે જૂથ દીઠ 60 નવજાત શિશુઓની ભરતી કરવાનું લક્ષ્ય રાખ્યું હતું.
બેઝલાઇન પેરામીટર્સમાં તફાવતો χ2 ટેસ્ટ, સ્ટુડન્ટની ટી-ટેસ્ટ અથવા વિલ્કોક્સનની રેન્ક-સમ ટેસ્ટનો ઉપયોગ કરીને ચકાસવામાં આવ્યા હતા. બેઝલાઇન મૂલ્યો માટે સમાયોજિત સહપ્રવાહના વિશ્લેષણનો ઉપયોગ કરીને દિવસ 2 અને દિવસ 7 સોડિયમ, પોટેશિયમ, ક્રિએટિનાઇન અને એલાનાઇન એમિનોટ્રાન્સફેરેઝમાં તફાવતોની ચકાસણી કરવામાં આવી હતી. AEs, ગંભીર પ્રતિકૂળ ઘટનાઓ (SAEs), અને દવાની પ્રતિકૂળ પ્રતિક્રિયાઓ માટે, અમે STATA V.15.1 (StataCorp, કૉલેજ સ્ટેશન, ટેક્સાસ, USA) નો ઉપયોગ કર્યો.
PK પરિમાણોના મોડલ-આધારિત અંદાજો NONMEM V.7.4.32 માં ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ સાથે પ્રથમ-ક્રમના શરતી અંદાજોનો ઉપયોગ કરીને કરવામાં આવ્યા હતા, PK મોડેલના વિકાસની સંપૂર્ણ વિગતો અને સિમ્યુલેશન અન્યત્ર પ્રદાન કરવામાં આવ્યા છે.32
DNDi/GARDP દ્વારા ઑન-સાઇટ મોનિટરિંગ કરવામાં આવ્યું હતું, જેમાં સ્વતંત્ર ડેટા સુરક્ષા અને દેખરેખ સમિતિ દ્વારા દેખરેખ આપવામાં આવી હતી.
19 માર્ચ, 2018 અને ફેબ્રુઆરી 6, 2019 ની વચ્ચે, 120 નવજાત શિશુઓ (61 SOC-F, 59 SOC) ની નોંધણી કરવામાં આવી હતી (આકૃતિ 1), જેમાંથી 42 (35%) પ્રોટોકોલ સુધારણા પહેલા નોંધાયેલા હતા.Group.Median (IQR) વય, વજન અને GA અનુક્રમે 1 દિવસ (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) અને 39 અઠવાડિયા (38-40) હતા. આધારરેખા લાક્ષણિકતાઓ અને પ્રયોગશાળા પરિમાણો કોષ્ટક 1 અને માં રજૂ કરવામાં આવ્યા છે. ઑનલાઇન પૂરક કોષ્ટક S1.
બે નવજાત શિશુઓમાં બેક્ટેરેમિયા જોવા મળ્યો હતો (પૂરક કોષ્ટક S2 ઑનલાઇન). LP પ્રાપ્ત કરનારા 55 નવજાત શિશુઓમાંથી 2 ને પ્રયોગશાળા દ્વારા પુષ્ટિ થયેલ મેનિન્જાઇટિસ (CSF લ્યુકોસાઇટ્સ ≥20 કોષો/µL (SOC-F) સાથે સ્ટ્રેપ્ટોકોકસ એગાલેક્ટીઆ બેક્ટેરેમિયા; પોઝીટીવ સ્ટ્રેપ્ટોકોકસ એગ્લાક્ટીઆ બેક્ટેરેમિયા એન્ટિસેપ્ટિક એગ્લાક્ટેમીઆ, એફ.એસ. અને CSF લ્યુકોસાઈટ્સ ≥ 20 કોષ/µL (SOC)).
એક SOC-F નવજાતને ખોટી રીતે માત્ર SOC એન્ટિમાઇક્રોબાયલ્સ પ્રાપ્ત થયા હતા અને PK વિશ્લેષણમાંથી બાકાત રાખવામાં આવ્યા હતા. બે SOC-Fs ​​અને એક SOC નિયોનેટલે સંમતિ પાછી ખેંચી લીધી હતી - જેમાં પ્રી-વિથડ્રોઅલ ડેટાનો સમાવેશ થાય છે. બે સિવાયના બધા SOC સહભાગીઓ (ક્લોક્સાસિલિન વત્તા જેન્ટામાસીન (n=1) ) અને સેફ્ટ્રિયાક્સોન (n=1)) પ્રવેશ પર એમ્પીસિલિન વત્તા જેન્ટામાસીન મેળવ્યા હતા. ઓનલાઈન પૂરક કોષ્ટક S3 એ સહભાગીઓમાં ઉપયોગમાં લેવાતા એન્ટિબાયોટિક સંયોજનો બતાવે છે જેમણે પ્રવેશ સમયે અથવા સારવારમાં ફેરફાર કર્યા પછી એમ્પીસિલિન પ્લસ જેન્ટામિસિન સિવાયની એન્ટિબાયોટિક્સ પ્રાપ્ત કરી હતી. દસ SOC-F સહભાગીઓ રૂપાંતરિત થયા હતા. ક્લિનિકલ બગડવાની અથવા મેનિન્જાઇટિસને કારણે સેકન્ડ-લાઇન થેરાપી માટે, જેમાંથી પાંચ ચોથા પીકે નમૂના પહેલાં હતા (પૂરક કોષ્ટક S3 ઑનલાઇન). એકંદરે, 60 સહભાગીઓને ઓછામાં ઓછી એક નસમાં ફોસ્ફોમાસીનનો ડોઝ મળ્યો અને 58ને ઓછામાં ઓછો એક મૌખિક ડોઝ મળ્યો.
છ (ચાર SOC-F, બે SOC) સહભાગીઓ હોસ્પિટલમાં મૃત્યુ પામ્યા હતા (આકૃતિ 1). એક SOC સહભાગીનું મૃત્યુ ડિસ્ચાર્જ થયાના 3 દિવસ પછી થયું હતું (દિવસ 22). એક SOC-F સહભાગી ફોલો-અપ ચૂકી ગયો હતો અને પાછળથી તે દિવસે મૃત્યુ પામ્યા હોવાનું જાણવા મળ્યું હતું. 106 (અભ્યાસ ફોલો-અપની બહાર);28 દિવસ સુધી ડેટાનો સમાવેશ કરવામાં આવ્યો હતો. ત્રણ SOC-F શિશુઓ ફોલો-અપ માટે ખોવાઈ ગયા હતા. SOC-F અને SOC માટે કુલ શિશુ/નિરીક્ષણના દિવસો અનુક્રમે 1560 અને 1565 હતા, જેમાંથી 422 અને 314 હોસ્પિટલમાં દાખલ થયા હતા.
દિવસ 2 પર, SOC-F સહભાગીઓ માટે સરેરાશ (SD) પ્લાઝ્મા સોડિયમ મૂલ્ય 137 mmol/L (4.6) વિરુદ્ધ SOC સહભાગીઓ માટે 136 mmol/L (3.7) હતું;સરેરાશ તફાવત +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 થી +2.4). 7મા દિવસે, સરેરાશ (SD) સોડિયમ મૂલ્યો 136 mmol/L (4.2) અને 139 mmol/L (3.3) હતા;સરેરાશ તફાવત -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 થી +1.8) (કોષ્ટક 2).
બીજા દિવસે, SOC-F માં સરેરાશ (SD) પોટેશિયમ સાંદ્રતા SOC-F શિશુઓ કરતાં થોડી ઓછી હતી: 3.5 mmol/L (0.7) vs 3.9 mmol/L (0.7), તફાવત -0.4 mmol/L (95% CI -0.7 થી -0.1). બે જૂથો (કોષ્ટક 2) વચ્ચે અન્ય લેબોરેટરી પરિમાણો અલગ હોવાના કોઈ પુરાવા નથી.
અમે 25 SOC-F સહભાગીઓમાં 35 AE અને 34 SOC સહભાગીઓમાં 50 AEનું અવલોકન કર્યું;2.2 ઘટનાઓ/100 શિશુ દિવસો અને 3.2 ઘટનાઓ/100 શિશુ દિવસો, અનુક્રમે: IRR 0.7 (95% CI 0.4 થી 1.1), IRD -0.9 ઘટનાઓ/100 શિશુ દિવસો (95% CI -2.1 થી +0.2, p=0.11).
11 SOC-F સહભાગીઓમાં 12 SAE અને 12 SOC સહભાગીઓમાં 14 SAE (SOC 0.8 ઇવેન્ટ્સ/100 શિશુ દિવસો વિરુદ્ધ 1.0 ઇવેન્ટ્સ/100 શિશુ દિવસો; IRR 0.8 (95% CI 0.4 થી 1.8) - IRD00 ઘટનાઓમાં દિવસો (95% CI -0.9 થી +0.5, p=0.59). હાઈપોગ્લાયકેમિઆ સૌથી સામાન્ય AE (5 SOC-F અને 6 SOC); દરેક જૂથમાં 4 માંથી 3 3 SOC-F અને 4 SOC સહભાગીઓ મધ્યમ અથવા ગંભીર હતા થ્રોમ્બોસાયટોપેનિયા અને 28 દિવસે પ્લેટલેટ ટ્રાન્સફ્યુઝન વિના સારી રીતે કરી રહ્યા હતા. 13 SOC-F અને 13 SOC સહભાગીઓને "અપેક્ષિત" (પૂરક કોષ્ટક S5 ઑનલાઇન) તરીકે વર્ગીકૃત કરાયેલ AE હતું. 3 SOC સહભાગીઓને ફરીથી દાખલ કરવામાં આવ્યા હતા (ન્યુમોનિયા (n=2) અને તાવની બીમારી અજાણ્યા મૂળના (n=1)) બધાને જીવતા ઘરે રજા આપવામાં આવી હતી. એક SOC-F સહભાગીને હળવા પેરીનેલ ફોલ્લીઓ હતી અને બીજા SOC-F સહભાગીને ડિસ્ચાર્જ થયાના 13 દિવસ પછી મધ્યમ ઝાડા થયા હતા; બંને સિક્વેલા વિના ઉકેલાઈ ગયા હતા. મૃત્યુદરને બાદ કરતાં, પચાસ AEs ઉકેલાઈ ગયા અને 27 કોઈ ફેરફાર અથવા અનુક્રમ ઉકેલાયા વિના ઉકેલાયા (ઓનલાઈન પૂરક કોષ્ટક S6). કોઈ AE અભ્યાસ દવા સાથે સંબંધિત નહોતા..
60 સહભાગીઓમાંથી ઓછામાં ઓછો એક નસમાં પીકેનો નમૂનો એકત્રિત કરવામાં આવ્યો હતો. પચાસ સહભાગીઓએ સંપૂર્ણ ચાર નમૂનાના સેટ પૂરા પાડ્યા હતા, અને 5 સહભાગીઓએ આંશિક નમૂનાઓ પૂરા પાડ્યા હતા. છ સહભાગીઓએ 7મા દિવસે નમૂના એકત્રિત કર્યા હતા. કુલ 238 પ્લાઝ્મા નમૂનાઓ (IV અને 119 માટે) મૌખિક ફોસ્ફોમાસીન માટે 119) અને 15 CSF નમૂનાઓનું વિશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું. કોઈપણ નમૂનામાં ફોસ્ફોમાસીનનું સ્તર પ્રમાણની મર્યાદાથી નીચે નહોતું.32
પોપ્યુલેશન પીકે મોડલ ડેવલપમેન્ટ અને સિમ્યુલેશન પરિણામોનું અન્યત્ર વિગતમાં વર્ણન કરવામાં આવ્યું છે. 32 સંક્ષિપ્તમાં, વધારાના CSF કમ્પાર્ટમેન્ટ સાથે બે-કમ્પાર્ટમેન્ટ પીકે ડિસ્પોઝિશન મોડલ, લાક્ષણિક સહભાગીઓ (શરીરનું વજન) માટે સ્થિર સ્થિતિમાં ક્લિયરન્સ અને વોલ્યુમ સાથે, ડેટાને યોગ્ય પ્રદાન કરે છે. WT) 2805 ગ્રામ, જન્મ પછીની ઉંમર (PNA) 1 દિવસ, માસિક સ્રાવ પછીની ઉંમર (PMA) 40 અઠવાડિયા) અનુક્રમે 0.14 L/hour (0.05 L/hour/kg) અને 1.07 L (0.38 L/kg) હતી. નિશ્ચિત ઉપરાંત રેનલ ફંક્શન પર આધારિત એલોમેટ્રિક વૃદ્ધિ અને અપેક્ષિત પીએમએ પરિપક્વતા 31, પીએનએ જન્મ પછીના પ્રથમ સપ્તાહ દરમિયાન વધેલી ક્લિયરન્સ સાથે સંકળાયેલ છે. મૌખિક જૈવઉપલબ્ધતાનો મોડલ-આધારિત અંદાજ 0.48 (95% CI 0.35 થી 0.78) હતો અને સેરેબ્રોસ્પાઇનલ પ્રવાહી/પ્લાઝ્મા રેશિયો 0.32 હતો. (95% CI 0.27 થી 0.41).
ઓનલાઈન પૂરક આકૃતિ S2 સિમ્યુલેટેડ સ્ટેડી-સ્ટેટ પ્લાઝ્મા કોન્સન્ટ્રેશન-ટાઇમ રૂપરેખાઓ દર્શાવે છે. આકૃતિ 2 અને 3 અભ્યાસ વસ્તી (શરીરનું વજન > 1500 ગ્રામ) માટે AUC પ્રોબેબિલિટી ઑફ ટાર્ગેટ એટેઇનમેન્ટ (PTA) રજૂ કરે છે: બેક્ટેરિયોસ્ટેસિસ માટે MIC થ્રેશોલ્ડ, 1-લોગ નાના નવજાત શિશુઓમાંથી MIC થ્રેશોલ્ડનો ઉપયોગ કરીને મારવા, અને પ્રતિકાર અવરોધ.અનુમાન કરવા માટેનો ડેટા. જીવનના પ્રથમ સપ્તાહ દરમિયાન ક્લિયરન્સમાં ઝડપી વધારો જોતાં, સિમ્યુલેશનને PNA (પૂરક કોષ્ટક S7 ઑનલાઇન) દ્વારા વધુ સ્તરીકરણ કરવામાં આવ્યું હતું.
ઇન્ટ્રાવેનસ ફોસ્ફોમાસીન.નિયોનેટલ પેટાપોપ્યુલેશન્સ.ગ્રુપ 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 દિવસ (n=4391), ગ્રુપ 2: WT >1.5 kg +PNA >7 દિવસ (n=2798), ગ્રુપ 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 દિવસ (n=1534), જૂથ 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 દિવસ (n=1277). જૂથ 1 અને 2 એ અમારા સમાવેશના માપદંડોને પૂર્ણ કરનારા દર્દીઓની જેમ જ રજૂ કરે છે. જૂથ 3 અને 4 અમારી વસ્તીમાં અધ્યયન વગરના પ્રિટરમ નવજાત શિશુઓ માટે એક્સ્ટ્રાપોલેશનનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે. આ મૂળ આકૃતિ ZK દ્વારા આ હસ્તપ્રત માટે બનાવવામાં આવી હતી. BID, દરરોજ બે વાર;IV, નસમાં ઇન્જેક્શન;MIC, લઘુત્તમ અવરોધક સાંદ્રતા;પીએનએ, જન્મ પછીની ઉંમર;WT, વજન.
મૌખિક ફોસ્ફોમાસીન ડોઝ સાથે પ્રાપ્ત સંભવિત લક્ષ્ય. નવજાત ઉપવસ્તી. જૂથ 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 દિવસ (n=4391), જૂથ 2: WT >1.5 kg +PNA >7 દિવસ (n=2798), જૂથ 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 દિવસો (n=1534), જૂથ 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 દિવસ (n=1277). જૂથ 1 અને 2 એ અમારા સમાવેશના માપદંડોને પૂર્ણ કરનારા દર્દીઓની જેમ જ રજૂ કરે છે. જૂથો 3 અને 4 અમારી વસ્તીમાં અભ્યાસ ન કરાયેલા બાહ્ય ડેટાનો ઉપયોગ કરીને પ્રિટરમ નવજાત શિશુઓના એક્સ્ટ્રાપોલેશનનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે. આ મૂળ આકૃતિ ZK દ્વારા આ હસ્તપ્રત માટે બનાવવામાં આવી હતી. BID, દરરોજ બે વાર;MIC, લઘુત્તમ અવરોધક સાંદ્રતા;પીએનએ, જન્મ પછીની ઉંમર;પીઓ, મૌખિક;WT, વજન.
MIC > 0.5 mg/L ધરાવતા સજીવો માટે, કોઈપણ મોક ડોઝિંગ રેજીમેન્સ (આંકડા 2 અને 3) સાથે પ્રતિકાર દમન સતત પ્રાપ્ત થયું ન હતું. દરરોજ બે વાર 100 mg/kg iv માટે, 32 mg/L ના MIC સાથે બેક્ટેરિયોસ્ટેસિસ પ્રાપ્ત થયું હતું. ચારેય મોક લેયર્સમાં 100% PTA (આકૃતિ 2). 1-લોગ કિલના સંદર્ભમાં, PNA ≤7 દિવસ સાથે જૂથ 1 અને 3 માટે, PTA 0.84 અને 0.96 હતો 100 mg/kg iv સાથે દરરોજ બે વાર અને MIC 32 હતો. mg/L, પરંતુ જૂથમાં અનુક્રમે 2 અને 4 PNA > 7 દિવસ માટે નીચા PTA, 0.19 અને 0.60 હતા. દિવસમાં બે વાર નસમાં 150 અને 200 mg/kg પર, જૂથ 2 માટે 1-લોગ કિલ PTA 0.64 અને 0.90 હતો. અને ગ્રુપ 4 માટે અનુક્રમે 0.91 અને 0.98.
જૂથો 2 અને 4 માટે 100 mg/kg પર દરરોજ બે વાર PTA મૂલ્યો અનુક્રમે 0.85 અને 0.96 હતા (આકૃતિ 3), અને જૂથો 1-4 માટે PTA મૂલ્યો 0.15, 0.004, 0.41 અને 0.05 હતા. અનુક્રમે 32 mg/L.MIC હેઠળ 1-લોગને મારી નાખો.
અમે SOC ની સરખામણીમાં પ્લાઝ્મા સોડિયમ ડિસ્ટર્બન્સ (ઇન્ટરવેનસ) અથવા ઓસ્મોટિક ડાયેરિયા (મૌખિક) ના કોઈ પુરાવા વિના શિશુઓમાં દરરોજ 100 મિલિગ્રામ/કિલોગ્રામ/ડોઝ પર ફોસ્ફોમિસિનનો પુરાવો આપ્યો છે. અમારા પ્રાથમિક સુરક્ષા ઉદ્દેશ્ય, પ્લાઝ્મા સોડિયમ સ્તરો વચ્ચેના તફાવતને શોધીને. દિવસ 2 પર બે સારવાર જૂથો પૂરતા પ્રમાણમાં સંચાલિત હતા. અન્ય સલામતી ઘટનાઓમાં જૂથના તફાવતો નક્કી કરવા માટે અમારા નમૂનાનું કદ ખૂબ નાનું હોવા છતાં, તમામ નવજાત શિશુઓનું નજીકથી નિરીક્ષણ કરવામાં આવ્યું હતું અને નોંધાયેલી ઘટનાઓ આમાં ફોસ્ફોમાસીનના સંભવિત ઉપયોગને સમર્થન આપવા માટે પુરાવા પ્રદાન કરવામાં મદદ કરે છે. સેપ્સિસ વૈકલ્પિક પ્રયોગમૂલક ઉપચાર સાથે સંવેદનશીલ વસ્તી. જો કે, મોટા અને વધુ ગંભીર જૂથોમાં આ પરિણામોની પુષ્ટિ મહત્વપૂર્ણ રહેશે.
અમે ≤28 દિવસની ઉંમરના નવજાત શિશુઓની ભરતી કરવાનું લક્ષ્ય રાખ્યું હતું અને તેમાં પસંદગીપૂર્વક પ્રારંભિક-શરૂઆતની શંકાસ્પદ સેપ્સિસનો સમાવેશ થતો ન હતો. જો કે, 86% નવજાત શિશુઓને જીવનના પ્રથમ સપ્તાહમાં હોસ્પિટલમાં દાખલ કરવામાં આવ્યા હતા, જે સમાન LMICs માં નોંધાયેલા પ્રારંભિક નિયોનેટલ બિમારીના ઊંચા ભારની પુષ્ટિ કરે છે. -36 પેથોજેન્સ કે જે વહેલા-પ્રારંભિક અને અંતમાં-પ્રારંભિક સેપ્સિસનું કારણ બને છે (ઇએસબીએલ ઇ. કોલી અને ક્લેબસિએલા ન્યુમોનિયા સહિત) પ્રયોગમૂલક એન્ટિમાઇક્રોબાયલ્સમાં, 37-39 પ્રસૂતિશાસ્ત્રમાં હસ્તગત કરી શકાય છે. આવી સેટિંગ્સમાં, બ્રોડ-સ્પેક્ટ્રમ એન્ટિમાઇક્રોબાયલ કવરેજ ફોસ્ફોસ સહિત. કારણ કે ફર્સ્ટ લાઇન થેરાપી પરિણામોમાં સુધારો કરી શકે છે અને કાર્બાપેનેમનો ઉપયોગ ટાળી શકે છે.
ઘણા એન્ટિમાઇક્રોબાયલ્સની જેમ, 40 PNA એ ફોસ્ફોમાસીન ક્લિયરન્સનું વર્ણન કરતી મુખ્ય કોવેરીએટ છે. આ અસર, GA અને શરીરના વજનથી અલગ છે, જન્મ પછી ગ્લોમેર્યુલર ગાળણક્રિયાની ઝડપી પરિપક્વતાને રજૂ કરે છે. સ્થાનિક રીતે, 90% આક્રમક એન્ટરબેક્ટેરિયામાં ફોસ્ફોમિસિન MIC µ3g ની હોય છે. /mL15, અને જીવાણુનાશક પ્રવૃત્તિને નવજાત શિશુમાં નસમાં 100 mg/kg/ડોઝની જરૂર પડી શકે છે > 7 દિવસ (આકૃતિ 2). 32 µg/mL ના લક્ષ્ય માટે, જો PNA > 7 દિવસ, 150 mg/kg દરરોજ બે વાર ભલામણ કરવામાં આવે છે. ઇન્ટ્રાવેનસ થેરાપી. એકવાર સ્થિર થયા પછી, જો મૌખિક ફોસ્ફોમાસીન પર સ્વિચ કરવાની જરૂર હોય, તો ડોઝ નવજાત WT, PMA, PNA અને સંભવિત પેથોજેન MIC ના આધારે પસંદ કરી શકાય છે, પરંતુ અહીં નોંધાયેલ જૈવઉપલબ્ધતાને ધ્યાનમાં લેવી જોઈએ. વધુ મૂલ્યાંકન કરવા માટે અભ્યાસની જરૂર છે. અમારા પીકે મોડેલ દ્વારા ભલામણ કરાયેલ આ ઉચ્ચ માત્રાની સલામતી અને અસરકારકતા.