Objective Ad aestimare fosfomycin relatas eventus adversos (AEs) et pharmacokineticos et mutationes in campestribus sodium in neonatis cum sepsis clinicis.
Inter Martium 2018 et Februarium 2019, 120 neonates grandaevus dierum ≤28 accepit norma curae (SOC) antibiotica pro SEPSIS: ampicillin et gentamicin.
Interventus passim assignavimus dimidium participantium ad recipiendum additional fosfomycin intravenosum, quam sequitur fosfomycin oralis ad dosem 100 mg/kg bis cotidie per 7 dies (SOC-F) et usque ad 28 dies.
Proventus 61 et 59 infantes senes 0-23 dies assignati sunt SOC-F et SOC, respective. Nullum testimonium est quod fosfomycin effectum habet in serum.natriumsive gastrointestinales effectus. Durante 1560 et 1565 infantum dierum observatione, 50 AEs in 25 participibus SOC-F et 34 SOC participes observavimus, respective (2.2 vs 3.2 eventus/100 dies infantium, differentia certe -0,95 eventuum/100 infantium. ) dies (95% CI -2.1 ad 0.20)). Quattuor SOC-F et tres participes SOC mortui sunt. Ex 238 pharmacokineticis exemplaribus notatur quod plerique pueri dosem 150 mg/kg intravenously bis cotidie ad metas pharmacodynamicas consequendas requirebant, atque ad neonates <7 dies quinque vel pondo <155 g cotidie Dose ad 100 mg/kg bis redacta est.
Conclusiones et Relevantia Fosfomycin in potentia tractandi parabilis optionis ad sepsim neonatalem cum simplici dosing regimine. Eius salus ulterius investiganda est in maiore cohorte neonatarum hospitalium, in iis neonatis valde praetermissis vel aegrotantibus criticis. Resistentia suppressionis nonnisi obtineri potest. contra organismos sensitivos maxime, ita commendatur uti fosfomycin in compositione cum alio agente antibacterial.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Hic aditus apertus est articulus distributus sub Attributione Creative Commoni 4.0 Unportata (CC BY 4.0) licentia, quae alios sinit effingendi, redistribuendi, remixendi, transformandi et construendi hoc opus ad quamlibet rem, dummodo rite citetur opus originale. datur, vinculum ad licentiam datur, et indicium num factae sunt.See: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Antimicrobialis resistentia comminationem natorum salvos ponit et urget necessitas novarum curationum parabilis.
Est notabile onus sodium cum fosfomycin intravenoso, et praeparationes fosfomycini orales magnum pondus fructosum continent, sed data tuta in neonatis limitata sunt.
Commendationes pediatricas et neonatales dosing pro fosfomycin intravenous differunt, et nullae diaetae orales editae sunt.
Fosfomycin intravenosum et oralem in 100 mg/kg bis cotidie, respective effectum non seri.natriumaut gastro effectus.
Plerique pueri possunt intravenosos fosfomycin 150 mg/kg bis cotidie requirere ut proposita efficacia consequantur, et neonatis <7 dierum vel pondo <1500 g, intravenosum fosfomycin 100 mg/kg bis cotidie.
Fosfomycin potentia coniungendi cum aliis antimicrobialibus habet ad sepsis neonatales tractandi sine usu carbapenematum in occasu resistentiae antimicrobialis auctae.
Antimicrobialis resistentia (AMR) incolas in regionibus ignobilibus et mediis reditibus (LMICs) improportionabiliter afficit. Reductio mortalitatis neonatalis minor fuit quam in pueris maioribus, cum saltem quarta pars mortium neonatalium contagioni attributa.1 AMR hoc onus exacerbat; cum multidrug repugnans (MDR) pathogens rationem circiter XXX% de saepsi neonatales mortes globally.2
QUI ampicillin commendat,penicillinvel cloxacillin (si S. aureus infectio suspecta) plus gentamicin (prima-linea) et cephalosporins tertia generatio pro empirica curatione sepsis neonatalis.3 Una cum spectro extenso beta-lactamasi (ESBL) et carbapenemase, 4 isolatae clinicae saepe insensibilia huic regimine nuntiantur. 5 Retentio carbapenematum magni momenti est pro potestate MDR, 6 et reintroductio antibioticorum traditorum advocatur ad defectum antibioticorum novorum parabilis.
Fosfomycin est acidum phosphonicum non proprietarium derivativum quod "essentiale" ab QUI.8 Fosfomycin bactericidal9 censetur et actionem contra gram-positivam et gram-negantem bacteria, inclusa methicillino resistente Staphylococcus aureus, vancomycin-repugnans Enterococcus, ESBL effectrix et biofilm. 10 Fosfomycin ostendit in vitro synergia cum aminoglycoside et carbapenemibus 11 12 et communiter in adultis cum MDR urinariorum contagio.
Commendationes hodie repugnantes pro dosing fosfomycini intravenosi in pediatricis, vndique ab 100 ad 400 mg/kg/ die, nullo evulgato dosing regimine. Quattuor studia neonatalia mediante vita 2.4-7 horarum intravenarum administrationem sequentium eliminationem aestimarunt. 25-50 mg/kg.14 15 Vinculum interdum minimum erat, et concentrationes maximae cum adultis datae constantes. 16 17 Effectus bactericidales censebantur vel temporis supra minimum inhibitoriae intentionis (MIC) 16 vel areae sub curva coniungendae. MIC ratio.18 19
Summa 84 casus relationum neonatorum recipiendi fosfomycin intravenosum apud 120-200 mg/kg/ diem significavit bene toleratum esse.20-24 Toxicitas minor videtur esse in adultis et maioribus pueris.25 Sed parenterale fosfomycin continet 14.4 mmol/ 330 mg sodium per gram — salus potentialis sollicitudo de neonatis, quorum sodium reabsorptio est inverse proportionalis aetati gestationalis (GA). 26 Accedit, oralis fosfomycin continet magnum onus fructosum (~1600 mg/kg/day), quod gastrointestinale causare potest. latus effectus et afficit fluidum balances.27 XXVIII "
Intendebamus pharmacokineticis (PK) et natri campestri mutationes in sepsis neonatis cinematographicis, necnon eventibus adversis (AEs) cum intravenosis sequentibus oralis fosfomycin sociatis.
In aperto pittacium randomizatum iudicium deduximus comparans regulam curae (SOC) antibioticorum solis cum SOC plus IV, quam sequitur fosfomycin oralis in neonatis cum sepsis clinicis apud Kilifi Comitatus Hospitalis (KCH), Kenya.
Omnes fœtus ad KCH admissi erant. Inclusio criteria erant: aetas ≤28 dierum, pondus corporis >1500 g, gestatio >34 septimanae, et criteria pro antibioticis intravenosis in WHO3 et Kenya29 guidelines. Si CPR requirebatur, Gradus 3 encephalopathy hypoxic-ischemica, 30 sodium ≥150 mmol/L, creatinine ≥150 µmol/L, regio morbo commutationis postulat transfusio, allergia vel contraindicatio ad fosfomycin, specifica indicia alterius generis antibioticorum morborum, neonatus ab alio nosocomio vel non in comitatu Kilifi exclusus est (Figura 1 ).
Conare e flowchart. Haec figura originalis CWO huius manuscripti creata est. CPR, cardiopulmonalis resuscitatio;HIE, encephalopathy hypoxic-ischemica;IV, intravenous;SOC, regula curae;SOC-F, norma curae plus fosfomycin.* Causae includunt matrem (46) vel gravem morbum (6) post sectionem caesaream, emissionem valetudinariae (3), missionem contra commendationem (3), derelictionem a matre (1) et participationem. aliud studium (1). †Unus particeps SOC-F expleto sequitur-sursum mortuus est (Die 106).
Participes intra 4 horas primae antibioticorum SOC antibioticorum usque ad mensem Septembris 2018 ascripti sunt, cum emendationes protocolli hoc ad intra 24 horas ad pernoctationem admissionum includuntur.
Participes assignati sunt (1:1) pergere in solis antibioticis SOC vel SOC plus (usque ad) 7 diebus fosfomycini (SOC-F) pergere utens schedula randomization cum magnitudine scandali temere (Figurae S1 inauguralis). numerati opercula opaca signati.
Secundum QUI et Kenyan lineamenta pediatrica, SOCs includunt ampicillinum vel cloxacillinum (si contagio staphylococca suspecta est) plus gentamicin sicut antibiotica primitiva, vel tertia-generatio cephalosporins (eg, ceftriaxona) ut antibiotica secunda-linea.3 29 Participes passim ad SOC. -F etiam intravenosum fosfomycin accepit pro saltem 48 horis, mutans ad oralem cum sufficiens alimentum tolerabatur ad sufficientem effusionem medicamento oris oralis. Fosfomycin (intravenous vel oralis) administrabatur per 7 dies vel usque ad missionem, uter prius inciderat. Fomicyt 40 mg/mL solutio sodium fosfomycin pro infusione intravenoso (Infectopharm, Germania) et Fosfocin 250 mg/5 mL Suspensio calcii fosfomycin pro administratione oris oralis (Laboratorios ERN, Hispania) bis cotidie cum 100 mg/kg/dosis administratur.
Participes secuti sunt per dies XXVIII. Omnes participes in eadem unitas valde dependens curata sunt ad moderandum AE monitoring. Completa comitum sanguinis et biochemistica (inclusa sodium) in admissione, diebus 2, et 7, iterata sunt si amet indicata. sunt coded secundum MedDRA V.22.0.Severitas secundum DAIDS V.2.1.AEs secuta est donec resolutio clinica vel chronica et stabilis tempore curationis iudicata sunt." Exspectata" AEs praedefinita sunt quae sperata sunt communia. in hac hominum multitudine, inclusa in partu depravatione (protocollum in fasciculi supplementarii 1 online).
Post primam IV et primam oralem fosfomycin, aegroti ad SOC-F assignati temere in unum mane (5, 30, vel 60 minuta) et sero (2, 4 vel 8 hora) PK specimen. An specimen quintum systematicum colligebatur. pro participibus qui adhuc in nosocomio erant die 7. Specimina fluidi cerebrospinalis (CSF) collecta sunt ex punctura lumbali amet indicato (LP).Sampla processus et mensurarum fosfomycinorum in accessionibus fasciculi 2 online descripti sunt.
Admissionem inter 2015 et 2016 datas recensuimus et computavimus medium sodium contentum 1785 neonatorum ponderantium >1500 g fuisse 139 mmol/L (SD 7.6, range 106-198). Exclusis 132 neonatis cum serum sodium >150 mmol/L (nostrae. Criteria exclusionis), reliqui 1653 neonates medium sodium contentum habebant 137 mmol/L (SD 5.2). A magnitudine exempli 45 per coetus tunc computabatur ut 5 mmol/L differentia in plasmatis sodium die 2 posset esse. determinari cum >85% potentia innixa in locali ante sodium distributio data.
Pro PK, magnitudine exempli 45 comparata est >85% potentia ad PK parametri aestimationem pro alvi, voluminis distributionis, ac bioavailabilitatis, cum 95% CIs simulationibus adhibitis subtiliter ≥20% aestimatur. Ad hunc finem, exemplar dispositio adulta. usus est, aetates et magnitudines neonatas scandere, addens primum ordinem effusio et bioavailability praesumpta. 31 Ut exemplaria absentia careant, 60 neonatas per globum conscribere intendimus.
Differentiae in parametris basilineis probatae sunt utentes experimentum χ2, experimenti studentis, vel testium summae Wilcoxonis. Differences in dies 2 et dies 7 sodium, potassium, creatinine, et alaninum aminotransferarum probatae sunt analysi covariantiae ad valores baselines accomodati. Pro AEs, graves res adversae (SAEs), et adversae motus medicamentorum, usi sumus STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
Exemplar substructio aestimationes PK parametri fiebant in NONMEM V.7.4.32 utentes aestimationes primi ordinis conditionales cum interactiones, plenae singulares rationes evolutionis et simulationum PK alibi praebentur.32
In-site vigilantia a DNDi/GARDP facta est, cum inspectione cautum est a securitatis notitia independentis et commissionis vigilantiae.
Inter diem 19 Martii 2018 et 6 Februarii 2019, 120 neonates (61 SOC-F, 59 SOC) adscripti sunt (Figura 1), ex quibus 42 (35%) adscripti sunt ante recognitionem protocolli.Societas.Median (IQR) aetas, pondus et GA fuerunt dies 1 (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) et 39 septimanas (38-40), respectively.Baseline notae et parametri laboratoriae in Tabula 1 et online Supplementary Table S1.
Bacteremia in duobus neonatibus deprehensa est (Tabulae supplementariae S2 online).2 55 neonatorum qui LP meningitis laboratorium confirmatum habuerunt (bacteremia Streptococcus agalactiae cum CSF leukocytis ≥20 cellulis/µL (SOC-F); et CSF leukocytes ≥ 20 cellae/µL (SOC)).
Unus neonatus SOC-F perperam exceptus solum antimicrobialium SOC et ab analysis PK exclusus est. Duo SOC-Fs et unus SOC neonatales consensus recesserunt — inter praecedentes data. Omnes autem duo participes SOC (cloxacillin plus gentamicin (n=1 ) et ceftriaxone (n = 1)) ampicillinum plus gentamicin in admissione. Online Accessiones Tabula S3 ostendit junctiones antibioticas in participantium adhibitas, qui antibioticos praeter ampicillinum plus gentamicin in admissione vel post tractationem mutationis acceperunt. SOC-F participes conversi sunt. ad therapiam secundae lineae propter clinicam crescendi vel meningitis, quorum quinque ante specimen PK quartus (Tabulae suppletivae S3 online). Plus, 60 participes acceperunt saltem unum dosem intravenosum fosfomycini et 58 saltem unum dosis oralis.
Sex (quattuor SOC-F duo SOC) participes in nosocomio mortui sunt (Figura 1). Unus particeps SOC 3 dies post missionem mortuus est (die 22). 106 (extra studium sequitur);datae per diem 28. Tres SOC-F infantes ad sequelam amissi sunt. Infantes/dies observationis SOC-F et SOC fuerunt 1560 et 1565, inter quos 422 et 314 nosocomitati sunt.
Pridie idus 2, medium (SD) plasma sodium pretii pro SOC-F participantibus erat 137 mmol/L (4.6) versus 136 mmol/L (3.7) pro participantibus SOC;differentia media +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 ad +2.4).In die 7, valores medii (SD) sodii fuerunt 136 mmol/L (4.2) et 139 mmol/L (3.3);media differentia -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 ad +1.8) (Tabula 2).
In die 2, medium (SD) collectiones potassii in SOC-F paulo minus erant quam in infantibus SOC-F: 3.5 mmol/L (0.7) vs 3.9 mmol/L (0.7), differentia -0.4 mmol/L (95% CI. -0.7 ad -0.1).Nullum testimonium fuit ceteras parametros laboratorium inter duos circulos differre (Tabula II).
Animadvertimus 35 AEs in 25 SOC-F participes et 50 AEs in 34 SOC participes;2.2 eventus/100 dies infantium et 3.2 eventus/100 dies infantium, respective: IRR 0.7 (95% CI 0.4 ad 1.1), IRD -0.9 eventus/100 dies infantium (95% CI -2.1 ad +0.2, p=0.11).
Duodecim SAEs in 11 participantium SOC-F acciderunt 14 SAEs in 12 SOC participantium (SOC 0.8 eventus/100 dies infantium vs 1.0 eventus/100 dies infantium; IRR 0.8 (95% CI 0.4 ad 1.8) , IRD -0.2 eventus/100 infantes. dies (95% CI -0.9 ad +0.5, p=0.59). Hypoglycemia frequentissima erat AE (5 SOC-F et 6 SOC), 3 ex 4 in utroque coetu 3 SOC-F et 4 SOC participantes moderatos vel graves habuerunt. thrombocytopenia bene agebant sine transfusionibus platele die 28. 13 SOC-F et 13 SOC participes habebant AE ad "expectandum" (Tabulae supplementaria S5 online). 3 SOC participes emissi sunt (pneumonia (n=2) et morbos febriles. ignotae originis (n=1)) Omnes dimissi domum vivam, unus SOC-F particeps temeritatis perinealis mitis erat, et alius SOC-F particeps moderatum fluxum habuit post missionem XIII dies, uterque sine sequelis, post mortalitatis exclusionem, Quinquaginta. AEs resolvitur et 27 cum nulla mutatione vel sequelis resolvitur (adiecta Table S6 online). Nulla AEs ad studium medicamentorum paginarum referebatur..
Saltem unum specimen intravenosum PK ab 60 participibus collectum est. Quinquaginta quinque participantes plenam quattuor specimen occiduum praebebant, et 5 participes praebebant exempla partialia. Sex participantium exempla collecta in die 7.A summa 238 plasmatis exempla (119 pro IV et 119 pro fosfomycin orali) et 15 CSF exempla enucleata sunt. Exempla fosfomycin gradus sub limite quantitatis.
Multitudo PK exemplar progressionis et simulationis eventus singillatim alibi describuntur. 32 Breviter, exemplar dispositio duplex PK cellula cum additamento CSF compartamento, praebebat bonum idoneum ad notitias, cum alvi et volumine ad constantem statum pro typicis participantibus (pondus corporis" ( WT) 2805 g, aetas postnatalis (PNA) dies 1, aetas postmenstrualis (PMA) 40 hebdomades) fuerunt 0.14 L/hora (0.05 L/hor/kg) et 1.07 L (0.38 L/kg), respective. incrementum allometricum et expectatum PMA maturationis secundum renum functionem 31, PNA cum alvi primo hebdomadae postnatalis auctis coniungitur. Exemplar secundum aestimationem biovariae oris oralis erat 0.48 (95% CI 0.35 ad 0.78) et fluidum/plasma 0.32 proportio cerebrospinalis. (95% CI 0.27 ad 0.41).
Online Accessiones Figurae S2 illustratae plasma concentratio-statum stabilium profiles. Figurae 2 et 3 praebent AUC Probabilitas Target Consecutio (PTA) ad studium hominum (pondus corporis >1500 g): MIC limina bacteriostasi, 1-log. occidere, et resistentia inhibitionis, adhibitis mic limine a minoribus neonatis.data ad infer. Celeri alvi incremento in prima septimana vitae, simulationes PNA longius stratae sunt (Supplementary Table S7 online).
Probabilitas proposita cum intravenosa fosfomycin.Neonatal subpopulations.Group 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 dierum (n=4391), Group 2: WT >1.5 kg +PNA >7 dies (n=2798), Group 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 Dierum (n=1534), Group 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 dierum (n=1277). Circuli 1 et 2 aegros repraesentabant similes illis qui in inclusione criteria quaestionis nostrae occurrerunt. 4 repraesentant extrapolationes ad neonatas in hominum multitudine inelaboratas irritas. Haec originalis figura a ZK pro hoc manuscripto creata est. BID, bis cotidie;IV, iniectio intravenosa;mic, defectus inhibitoriae minimum;PNA, aetas postnatal;WT, pondus.
Scopum probabilisticum consecutum cum doses orali fosfomycin. Subpopulations Neonatalis. Group 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 dierum (n=4391), Group 2: WT >1.5 kg +PNA >7 dies (n=2798), Group 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 Dierum (n=1534), Group 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 dierum (n=1277). Groups 1 et 2 repraesentabant aegros similes illis qui nostrae inclusioni criteria. Groups 3 and 4 represent extrapolation of preterm neonates using external data not studied in our population. This original figure was created by ZK for this manuscript.BID, twice daily;mic, defectus inhibitoriae minimum;PNA, aetas postnatal;PO, oralis;WT, pondus.
Organismi enim cum MIC > 0,5 mg/L, resistentia suppressionis non constanter facta est cum aliquo diaetae ludibrio (figurae 2 et 3). Nam 100 mg/kg iv bis cottidie, bacteriostasis facta est cum mic of 32 mg/L. of 100% PTA in omnibus quattuor stratis illudentibus (Figura 2). Ad 1-logum perimendi, per circulos 1 et 3 cum PNA diebus ≤7, PTA erat 0.84 et 0.96 cum 100 mg/kg iv bis cotidie et mic erat 32 mg/L, sed globus inferior PTA , 0.19 et 0.60 pro 2 et 4 PNA > 7 diebus inter se. At 150 et 200 mg/kg bis cotidie intravenously, interfice tigillum 1-PTA erat 0.64 et 0.90 pro circulo 2 et 0.91 et 0,98 ad 4 coetus respective.
Valores PTA pro coetibus 2 et 4 ad 100 mg/kg viva voce bis indies erant 0.85 et 0.96, respective (Figura 3), et PTA valores pro coetibus 1-4 erant 0.15, 0.004, 0.41, et 0.05 apud 32 mg/L, respectively.Occide 1-loga sub mic.
Documenta fosfomycini in 100 mg/kg/dosis bis cotidianis infantibus praebuimus, nullis evidentibus plasmatis sodium commotionis (intravenous) vel fluxus osmotici comparatus cum SOC. Nostrae obiectivae saluti primario, differentiam plasmatis natrii inter gradus detectam. Duo coetus curationum ad diem II, satis potens est. Etsi nostra magnitudine exempli angusta erat ad discernendas inter coetus differentias in aliis eventibus salutis, omnes neonates arcte monitores erant et eventus nuntiati auxilium praebent testimonium ad usum potentialem in hac fosfomycin adiuvandum. Plebs susceptibilis cum SEPSIS alternative justo empirici. Nihilominus confirmatio horum eventuum in cohortibus maioribus et gravioribus magni momenti erit.
Neonatas ≤28 aetatis dies conscribere studuimus et non selective includunt suspectos primo impetu sepsis. Nihilominus 86% neonatarum intra primam septimanam vitae nosocomitati sumus, confirmantes altum onus primaevae morbiditatis neonatales in similibus LMICs.33 nuntiatae. -36 Pathogens, quae primo impetu et late-sursum sepsis (inclusa ESBL E. coli et Klebsiella pneumoniae observatae sunt) ad antimicrobiales empiricas, 37-39 acquiri possunt in obstetricibus. In huiusmodi occasus, spectrum latum antimicrobialis coverage incluso fosfomycin. as first-linea therapiam meliorem eventum possunt habere atque usum carbapenem vitare.
Sicut in multis antimicrobialibus, 40 PNA est clavis covariata describens fosfomycin alvi. Hic effectus, distinctus a pondere corporis GA, celeri maturationem repraesentat glomerulariae filtationis post partum. Locally, 90% incursionis Enterobacteriaceae habent fosfomycin MIC ≤32 µg. /mL15, et actio bactericida > 100 mg/kg/dosis intravenously in neonatis > 7 diebus (Figura 2). Ut scopum 32 µg/mL, si PNA >7 dies, 150 mg/kg bis quotidie commendatur. Lorem intravenous. Semel stabilitur, si virga ad fosfomycin oralis requiritur, dosis eligi potest secundum neonatales WT, PMA, PNA, et verisimile pathogen MIC, sed bioavailability hic allata considerari debet. Studia ad ulteriora aestimanda necessaria sunt. salus et efficacia huius superioris dosis a nostro PK exemplari commendati.
Post tempus: Mar-16-2022