നവജാത ശിശുക്കളുടെ സെപ്‌സിസിൽ ഫോസ്‌ഫോമൈസിൻ എന്ന ക്രമരഹിതമായ നിയന്ത്രിത പരീക്ഷണം: ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്‌സും സോഡിയം ഓവർലോഡുമായി ബന്ധപ്പെട്ട സുരക്ഷയും

ഫോസ്ഫോമൈസിൻ സംബന്ധമായ പ്രതികൂല സംഭവങ്ങളും (AEs) ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്സും ക്ലിനിക്കൽ സെപ്സിസ് ഉള്ള നവജാതശിശുക്കളിൽ സോഡിയം അളവിലുള്ള മാറ്റങ്ങളും വിലയിരുത്തുക.
2018 മാർച്ചിനും 2019 ഫെബ്രുവരിക്കും ഇടയിൽ, ≤28 ദിവസം പ്രായമുള്ള 120 നവജാതശിശുക്കൾക്ക് സെപ്‌സിസിനുള്ള സ്റ്റാൻഡേർഡ് കെയർ (എസ്ഒസി) ആന്റിബയോട്ടിക്കുകൾ ലഭിച്ചു: ആംപിസിലിൻ, ജെന്റാമൈസിൻ.
ഇടപെടൽ പങ്കെടുക്കുന്നവരിൽ പകുതി പേർക്കും അധികമായി ഇൻട്രാവണസ് ഫോസ്ഫോമൈസിൻ സ്വീകരിക്കാൻ ഞങ്ങൾ ക്രമരഹിതമായി ചുമതലപ്പെടുത്തി, തുടർന്ന് ഓറൽ ഫോസ്ഫോമൈസിൻ 100 mg/kg എന്ന അളവിൽ ദിവസേന രണ്ടുതവണ 7 ദിവസത്തേക്ക് (SOC-F) 28 ദിവസത്തേക്ക് പിന്തുടരുന്നു.
ഫലങ്ങൾ 0-23 ദിവസം പ്രായമുള്ള 61, 59 ശിശുക്കളെ യഥാക്രമം SOC-F, SOC എന്നിവയിലേക്ക് നിയോഗിച്ചു. ഫോസ്ഫോമൈസിൻ സെറമിൽ സ്വാധീനം ചെലുത്തുന്നു എന്നതിന് തെളിവുകളൊന്നുമില്ല.സോഡിയംഅല്ലെങ്കിൽ ദഹനനാളത്തിന്റെ പാർശ്വഫലങ്ങൾ. 1560, 1565 ശിശുദിന നിരീക്ഷണ കാലയളവിൽ, ഞങ്ങൾ യഥാക്രമം 25 SOC-F പങ്കാളികളിലും 34 SOC പങ്കാളികളിലും 50 AE-കൾ നിരീക്ഷിച്ചു (2.2 vs 3.2 ഇവന്റുകൾ/100 ശിശു ദിനങ്ങൾ; നിരക്ക് വ്യത്യാസം -0.095 ഇവന്റുകൾ/10095 ) ദിവസം (95% CI -2.1 മുതൽ 0.20 വരെ)).നാല് SOC-F ഉം മൂന്ന് SOC പങ്കാളികളും മരിച്ചു. 238 ഫാർമക്കോകൈനറ്റിക് സാമ്പിളുകളിൽ നിന്ന്, മിക്ക കുട്ടികൾക്കും ഫാർമകോഡൈനാമിക് ലക്ഷ്യങ്ങൾ കൈവരിക്കുന്നതിന് 150 mg/kg എന്ന ഡോസ് ദിവസേന രണ്ടുതവണ ഇൻട്രാവെൻസായി നൽകണമെന്ന് മോഡലിംഗ് സൂചിപ്പിച്ചു. നവജാതശിശുക്കൾക്ക് 7 ദിവസത്തിൽ താഴെ പ്രായമുള്ളതോ 1500 ഗ്രാം ഭാരമുള്ളതോ ആയ പ്രതിദിന ഡോസ് 100 mg/kg ആയി രണ്ടുതവണ കുറച്ചു.

നിഗമനങ്ങളും പ്രസക്തിയും നിയോനാറ്റൽ സെപ്‌സിസിനുള്ള താങ്ങാനാവുന്ന ഒരു ചികിത്സാ ഉപാധിയായി ഫോസ്‌ഫോമൈസിനിന് സാദ്ധ്യതയുണ്ട്. ഏറ്റവും സെൻസിറ്റീവ് ജീവികൾക്കെതിരെ, അതിനാൽ മറ്റൊരു ആൻറി ബാക്ടീരിയൽ ഏജന്റുമായി ചേർന്ന് ഫോസ്ഫോമൈസിൻ ഉപയോഗിക്കാൻ ശുപാർശ ചെയ്യുന്നു.
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
ക്രിയേറ്റീവ് കോമൺസ് ആട്രിബ്യൂഷൻ 4.0 അൺപോർട്ടഡ് (CC BY 4.0) ലൈസൻസിന് കീഴിൽ വിതരണം ചെയ്ത ഒരു ഓപ്പൺ ആക്‌സസ് ലേഖനമാണിത്, യഥാർത്ഥ സൃഷ്ടി ശരിയായി ഉദ്ധരിച്ചിട്ടുണ്ടെങ്കിൽ, ഈ സൃഷ്ടി ഏത് ആവശ്യത്തിനും പകർത്താനും പുനർവിതരണം ചെയ്യാനും റീമിക്‌സ് ചെയ്യാനും രൂപാന്തരപ്പെടുത്താനും നിർമ്മിക്കാനും മറ്റുള്ളവരെ അനുവദിക്കുന്നു. നൽകിയിരിക്കുന്നു, ലൈസൻസിലേക്കുള്ള ഒരു ലിങ്ക് നൽകിയിരിക്കുന്നു, മാറ്റങ്ങൾ വരുത്തിയിട്ടുണ്ടോ എന്നതിന്റെ സൂചന. കാണുക: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
ആന്റിമൈക്രോബയൽ പ്രതിരോധം നവജാതശിശുക്കളുടെ നിലനിൽപ്പിന് ഭീഷണി ഉയർത്തുന്നു, താങ്ങാനാവുന്ന പുതിയ ചികിത്സാ ഓപ്ഷനുകൾ അടിയന്തിരമായി ആവശ്യമാണ്.
ഇൻട്രാവണസ് ഫോസ്ഫോമൈസിൻ ഉപയോഗിച്ച് ഗണ്യമായ സോഡിയം ഭാരം ഉണ്ട്, ഓറൽ ഫോസ്ഫോമൈസിൻ തയ്യാറെടുപ്പുകളിൽ വലിയ അളവിൽ ഫ്രക്ടോസ് അടങ്ങിയിട്ടുണ്ട്, എന്നാൽ നവജാതശിശുക്കളിൽ പരിമിതമായ സുരക്ഷാ ഡാറ്റയുണ്ട്.
ഇൻട്രാവണസ് ഫോസ്ഫോമൈസിനിനുള്ള ശിശുരോഗ, നവജാത ശിശുക്കളുടെ ഡോസിംഗ് ശുപാർശകൾ വ്യത്യാസപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു, കൂടാതെ പ്രസിദ്ധീകരിച്ച വാക്കാലുള്ള ഡോസിംഗ് സമ്പ്രദായങ്ങളൊന്നുമില്ല.
ഇൻട്രാവണും ഓറൽ ഫോസ്ഫോമൈസിനും 100 മില്ലിഗ്രാം / കിലോ യഥാക്രമം ദിവസത്തിൽ രണ്ടുതവണ, സെറമിനെ ബാധിച്ചില്ലസോഡിയംഅല്ലെങ്കിൽ ദഹനനാളത്തിന്റെ പാർശ്വഫലങ്ങൾ.
ഫലപ്രാപ്തി ലക്ഷ്യങ്ങൾ കൈവരിക്കുന്നതിന് മിക്ക കുട്ടികൾക്കും 150 മില്ലിഗ്രാം / കിലോഗ്രാം ദിവസത്തിൽ രണ്ടുതവണ ഇൻട്രാവണസ് ഫോസ്ഫോമൈസിൻ ആവശ്യമായി വന്നേക്കാം, കൂടാതെ 7 ദിവസത്തിൽ താഴെ പ്രായമുള്ള അല്ലെങ്കിൽ 1500 ഗ്രാം ഭാരമുള്ള നവജാതശിശുക്കൾക്ക്, ഫോസ്ഫോമൈസിൻ 100 മില്ലിഗ്രാം / കി.
വർദ്ധിച്ച ആന്റിമൈക്രോബയൽ പ്രതിരോധത്തിന്റെ പശ്ചാത്തലത്തിൽ കാർബപെനെംസ് ഉപയോഗിക്കാതെ നവജാത ശിശുക്കളുടെ സെപ്സിസ് ചികിത്സിക്കാൻ ഫോസ്ഫോമൈസിൻ മറ്റ് ആന്റിമൈക്രോബയലുകളുമായി സംയോജിപ്പിക്കാൻ സാധ്യതയുണ്ട്.
ആന്റിമൈക്രോബയൽ റെസിസ്റ്റൻസ് (എഎംആർ) താഴ്ന്ന, ഇടത്തരം വരുമാനമുള്ള രാജ്യങ്ങളിലെ (എൽഎംഐസി) ജനസംഖ്യയെ ആനുപാതികമായി ബാധിക്കുന്നില്ല. നവജാത ശിശുക്കളുടെ മരണനിരക്ക് മുതിർന്ന കുട്ടികളേക്കാൾ കുറവായിരുന്നു, നവജാതശിശു മരണങ്ങളിൽ നാലിലൊന്നെങ്കിലും അണുബാധ മൂലമാണ്. 1 എഎംആർ ഈ ഭാരം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു. ലോകമെമ്പാടുമുള്ള നവജാതശിശുക്കളുടെ സെപ്‌സിസ് മരണങ്ങളിൽ ഏകദേശം 30% സംഭവിക്കുന്നത് മൾട്ടിഡ്രഗ്-റെസിസ്റ്റന്റ് (എംഡിആർ) രോഗകാരികളാണ്.

WHO ആംപിസിലിൻ ശുപാർശ ചെയ്യുന്നു,പെൻസിലിൻ, അല്ലെങ്കിൽ ക്ലോക്സാസിലിൻ (എസ്. ഓറിയസ് അണുബാധ സംശയിക്കുന്നുവെങ്കിൽ) കൂടാതെ ജെന്റാമൈസിൻ (ആദ്യ വരി), മൂന്നാം തലമുറ സെഫാലോസ്പോരിൻസ് (രണ്ടാം വരി) എന്നിവ നവജാത ശിശുക്കളുടെ സെപ്‌സിസിന്റെ അനുഭവപരമായ ചികിത്സയ്ക്കായി. കാർബപെനെമാസ്, 4 ക്ലിനിക്കൽ ഐസൊലേറ്റുകൾ ഈ സമ്പ്രദായത്തോട് സംവേദനക്ഷമമല്ലെന്ന് റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെടുന്നു. 5 MDR നിയന്ത്രണത്തിന് കാർബപെനെംസ് നിലനിർത്തുന്നത് പ്രധാനമാണ്, 6 കൂടാതെ പുതിയ താങ്ങാനാവുന്ന ആന്റിബയോട്ടിക്കുകളുടെ അഭാവം പരിഹരിക്കുന്നതിന് പരമ്പരാഗത ആൻറിബയോട്ടിക്കുകളുടെ പുനരവലോകനം നിർദ്ദേശിക്കപ്പെടുന്നു.
ഫോസ്ഫോമൈസിൻ ഒരു നോൺ-പ്രൊപ്രൈറ്ററി ഫോസ്ഫോണിക് ആസിഡ് ഡെറിവേറ്റീവാണ്, അത് WHO "അത്യാവശ്യം" എന്ന് കണക്കാക്കുന്നു. 8 ഫോസ്ഫോമൈസിൻ ഒരു ബാക്ടീരിയ നശിപ്പിക്കുന്നവയാണ്, കൂടാതെ മെത്തിസിലിൻ-റെസിസ്റ്റന്റ് സ്റ്റാഫൈലോകോക്കസ് ഓറിയസ്, വാൻകോമൈറ്റെറോക്‌റെസിസ്റ്റ്, വാൻകോമൈറ്റെറോക്‌റെസിസ്റ്റ് ബാക്‌പോസിറ്റീവ്, ഗ്രാം-നെഗറ്റീവ് ബാക്ടീരിയകൾക്കെതിരെയുള്ള പ്രവർത്തനം കാണിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. നിർമ്മാതാക്കൾക്കും ബയോഫിലിമിലേക്ക് തുളച്ചുകയറാനും സാധ്യതയുണ്ട്. 10 ഫോസ്ഫോമൈസിൻ അമിനോഗ്ലൈക്കോസൈഡുകളുമായും കാർബപെനെമുകളുമായും ഉള്ള വിട്രോ സിനർജിയിൽ കാണിക്കുന്നു 11 12, ഇത് സാധാരണയായി MDR മൂത്രനാളിയിലെ അണുബാധയുള്ള മുതിർന്നവരിൽ ഉപയോഗിക്കുന്നു.13
100 മുതൽ 400 mg/kg/day വരെ പീഡിയാട്രിക്സിൽ ഇൻട്രാവണസ് ഫോസ്ഫോമൈസിൻ ഡോസിംഗിന് നിലവിൽ വൈരുദ്ധ്യമുള്ള ശുപാർശകൾ ഉണ്ട്, പ്രസിദ്ധീകരിക്കപ്പെട്ട വാക്കാലുള്ള ഡോസിംഗ് വ്യവസ്ഥകളൊന്നുമില്ല. നാല് നവജാതശിശുക്കളുടെ പഠനങ്ങൾ ഇൻട്രാവണസ് അഡ്മിനിസ്ട്രേഷനുശേഷം 2.4-7 മണിക്കൂർ എലിമിനേഷൻ അർദ്ധായുസ്സ് കണക്കാക്കുന്നു. 25-50 mg/kg.14 15 പ്രോട്ടീൻ ബൈൻഡിംഗ് വളരെ കുറവായിരുന്നു, കൂടാതെ പരമാവധി സാന്ദ്രത മുതിർന്നവരുടെ ഡാറ്റയുമായി പൊരുത്തപ്പെടുന്നു. (AUC):MIC അനുപാതം.18 19
നവജാതശിശുക്കൾക്ക് പ്രതിദിനം 120-200 മില്ലിഗ്രാം/കിലോഗ്രാം എന്ന തോതിൽ ഫോസ്‌ഫോമൈസിൻ ഇൻട്രാവണസ് വഴി സ്വീകരിക്കുന്നതായി മൊത്തം 84 കേസുകൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തു. 20-24 മുതിർന്നവരിലും മുതിർന്ന കുട്ടികളിലും വിഷാംശം കുറവാണ്. ഗ്രാമിന് 330 മില്ലിഗ്രാം സോഡിയം - ഗർഭകാല പ്രായത്തിന് (GA) വിപരീത അനുപാതത്തിൽ സോഡിയം പുനഃശോഷണം സംഭവിക്കുന്ന നവജാതശിശുക്കൾക്ക് ഇത് ഒരു സുരക്ഷാ ആശങ്കയാണ്. 26 കൂടാതെ, ഓറൽ ഫോസ്ഫോമൈസിനിൽ ഉയർന്ന ഫ്രക്ടോസ് ലോഡ് (~1600 mg/kg/day) അടങ്ങിയിട്ടുണ്ട്, ഇത് ദഹനനാളത്തിന് കാരണമായേക്കാം. പാർശ്വഫലങ്ങളും ദ്രാവക ബാലൻസുകളെ ബാധിക്കുന്നു.27 28
സെപ്‌സിസ് നവജാതശിശുക്കളിൽ ഫാർമക്കോകിനറ്റിക്‌സ് (പികെ), സോഡിയം ലെവൽ വ്യതിയാനങ്ങൾ എന്നിവയും ഇൻട്രാവണസ് ഫോസ്‌ഫോമൈസിൻ പിന്തുടരുന്നതുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പ്രതികൂല സംഭവങ്ങളും (എഇ) വിലയിരുത്താനാണ് ഞങ്ങൾ ലക്ഷ്യമിടുന്നത്.
കെനിയയിലെ കിലിഫി കൗണ്ടി ഹോസ്പിറ്റലിൽ (കെ‌സി‌എച്ച്) ക്ലിനിക്കൽ സെപ്‌സിസ് ഉള്ള നവജാതശിശുക്കളിൽ ഓറൽ ഫോസ്‌ഫോമൈസിനും തുടർന്ന് സ്റ്റാൻഡേർഡ് ഓഫ് കെയർ (എസ്‌ഒ‌സി) ആൻറിബയോട്ടിക്കുകളും എസ്‌ഒ‌സി പ്ലസ് IV യുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തി ഞങ്ങൾ ഒരു ഓപ്പൺ-ലേബൽ റാൻഡമൈസ്ഡ് കൺട്രോൾഡ് ട്രയൽ നടത്തി.
KCH-ൽ പ്രവേശിപ്പിക്കപ്പെട്ട എല്ലാ നവജാതശിശുക്കളെയും പരിശോധിച്ചു. ഉൾപ്പെടുത്തൽ മാനദണ്ഡങ്ങൾ ഇവയാണ്: പ്രായം ≤28 ദിവസം, ശരീരഭാരം> 1500 ഗ്രാം, ഗർഭാവസ്ഥ> 34 ആഴ്ചകൾ, WHO3, കെനിയ എന്നിവയിലെ ഇൻട്രാവണസ് ആൻറിബയോട്ടിക്കുകളുടെ മാനദണ്ഡം29. CPR ആവശ്യമെങ്കിൽ, ഗ്രേഡ് 3 ഹൈപ്പോക്സിക്-ഇസ്കെമിക് എൻസെഫലോപ്പതി, 30 സോഡിയം ≥150 mmol/L, ക്രിയേറ്റിനിൻ ≥150 µmol/L, ട്രാൻസ്ഫ്യൂഷൻ ആവശ്യമായ മഞ്ഞപ്പിത്തം, ഫോസ്ഫോമൈസിൻ അലർജിയോ വിപരീതഫലമോ, മറ്റൊരു തരം ആൻറിബയോട്ടിക് രോഗത്തിന്റെ പ്രത്യേക സൂചന, നവജാതശിശുവിനെ മറ്റൊരു ആശുപത്രിയിൽ നിന്ന് ഒഴിവാക്കി അല്ലെങ്കിൽ കിളിഫി കോ 1 ൽ ).
ഫ്ലോചാർട്ട് പരീക്ഷിച്ചുനോക്കൂ. ഈ കൈയെഴുത്തുപ്രതിക്കായി CWO ആണ് ഈ യഥാർത്ഥ ചിത്രം സൃഷ്ടിച്ചത്. CPR, കാർഡിയോപൾമോണറി പുനർ-ഉത്തേജനം;HIE, ഹൈപ്പോക്സിക്-ഇസ്കെമിക് എൻസെഫലോപ്പതി;IV, ഇൻട്രാവണസ്;എസ്ഒസി, പരിചരണ നിലവാരം;SOC-F, സ്റ്റാൻഡേർഡ് ഓഫ് കെയർ പ്ലസ് ഫോസ്ഫോമൈസിൻ.*അമ്മ (46) അല്ലെങ്കിൽ ഗുരുതരമായ അസുഖം (6) സിസേറിയന് ശേഷം, ആശുപത്രിയിൽ നിന്ന് ഡിസ്ചാർജ് (3), ശുപാർശയ്‌ക്കെതിരായ ഡിസ്ചാർജ് (3), അമ്മ ഉപേക്ഷിക്കൽ (1), പങ്കാളിത്തം എന്നിവ ഉൾപ്പെടുന്നു. മറ്റൊരു പഠനം (1).†ഒരു SOC-F പങ്കാളി ഫോളോ-അപ്പ് പൂർത്തിയാക്കിയ ശേഷം മരിച്ചു (ദിവസം 106).
2018 സെപ്റ്റംബർ വരെ SOC ആൻറിബയോട്ടിക്കുകളുടെ ആദ്യ ഡോസ് എടുത്ത് 4 മണിക്കൂറിനുള്ളിൽ പങ്കെടുക്കുന്നവരെ എൻറോൾ ചെയ്തു, പ്രോട്ടോക്കോൾ ഭേദഗതികൾ ഇത് 24 മണിക്കൂറിനുള്ളിൽ ഒറ്റരാത്രി പ്രവേശനം ഉൾപ്പെടുത്തി.
പങ്കെടുക്കുന്നവർക്ക് SOC ആൻറിബയോട്ടിക്കുകളിൽ മാത്രം തുടരാനോ (1:1) ക്രമരഹിതമായ ബ്ലോക്ക് വലുപ്പമുള്ള (സപ്ലിമെന്ററി ചിത്രം S1 ഓൺലൈനിൽ) ക്രമരഹിതമാക്കൽ ഷെഡ്യൂൾ ഉപയോഗിച്ച് SOC പ്ലസ് (SOC-F) 7 ദിവസത്തെ ഫോസ്ഫോമൈസിൻ (SOC-F) സ്വീകരിക്കാനോ നിയോഗിച്ചു. അക്കമിട്ട അതാര്യമായ സീൽ ചെയ്ത കവറുകൾ.
WHO, കെനിയൻ പീഡിയാട്രിക് മാർഗ്ഗനിർദ്ദേശങ്ങൾ അനുസരിച്ച്, SOC-കളിൽ ആംപിസിലിൻ അല്ലെങ്കിൽ ക്ലോക്സാസിലിൻ (സ്റ്റാഫൈലോകോക്കൽ അണുബാധ ഉണ്ടെന്ന് സംശയിക്കുന്നുവെങ്കിൽ) കൂടാതെ ജെന്റാമൈസിൻ ഫസ്റ്റ്-ലൈൻ ആൻറിബയോട്ടിക്കുകളായി അല്ലെങ്കിൽ മൂന്നാം-തലമുറ സെഫാലോസ്പോരിൻസ് (ഉദാ, സെഫ്ട്രിയാക്സോൺ) രണ്ടാം നിര ആൻറിബയോട്ടിക്കുകളായി ഉൾപ്പെടുന്നു.3 29 പങ്കാളിത്തം -F ന് കുറഞ്ഞത് 48 മണിക്കൂറെങ്കിലും ഇൻട്രാവണസ് ഫോസ്ഫോമൈസിൻ ലഭിച്ചു, വാക്കാലുള്ള മരുന്നിന്റെ മതിയായ ആഗിരണം അനുമാനിക്കുന്നതിന് മതിയായ ഭക്ഷണം സഹിക്കുമ്പോൾ വാമൊഴിയായി മാറുന്നു. ഫോസ്ഫോമൈസിൻ (ഇൻട്രാവെനസ് അല്ലെങ്കിൽ ഓറൽ) 7 ദിവസത്തേക്കോ ഡിസ്ചാർജ് ചെയ്യുന്നതുവരെയോ, ഏതാണ് ആദ്യം സംഭവിച്ചത്.Fomicyt 40 ഇൻട്രാവണസ് ഇൻഫ്യൂഷനുള്ള (ഇൻഫെക്റ്റോഫാം, ജർമ്മനി) ഫോസ്ഫോമൈസിൻ സോഡിയം ലായനി, ഫോസ്ഫോസിൻ 250 മില്ലിഗ്രാം/5 മില്ലി ഫോസ്ഫോമൈസിൻ കാൽസ്യം സസ്പെൻഷൻ (ലബോറട്ടറിയോസ് ഇആർഎൻ, സ്പെയിൻ) 100 മില്ലിഗ്രാം/കിലോ/ഡോസ് ഉപയോഗിച്ച് ദിവസേന രണ്ടുതവണ.
പങ്കെടുക്കുന്നവരെ 28 ദിവസത്തേക്ക് പിന്തുടർന്നു. എഇ നിരീക്ഷണം നിയന്ത്രിക്കുന്നതിനായി എല്ലാ പങ്കാളികളെയും ഒരേ ആശ്രിത യൂണിറ്റിൽ പരിചരിച്ചു. സമ്പൂർണ്ണ രക്തത്തിന്റെ എണ്ണവും ബയോകെമിസ്ട്രിയും (സോഡിയം ഉൾപ്പെടെ) പ്രവേശനം, ദിവസങ്ങൾ 2, 7 എന്നിവയിൽ നടത്തി, ക്ലിനിക്കൽ സൂചിപ്പിക്കുകയാണെങ്കിൽ അത് ആവർത്തിക്കുന്നു.AEs MedDRA V.22.0 പ്രകാരം കോഡ് ചെയ്‌തിരിക്കുന്നു. DAIDS V.2.1 പ്രകാരമാണ് തീവ്രത തരംതിരിച്ചത്. ക്ലിനിക്കൽ റെസലൂഷൻ വരെ അല്ലെങ്കിൽ ചികിൽസ സമയത്ത് വിട്ടുമാറാത്തതും സ്ഥിരതയുള്ളതും ആയി വിലയിരുത്തപ്പെടുന്നതുവരെ AE-കൾ പിന്തുടർന്നു. ഈ ജനസംഖ്യയിൽ, ജനനസമയത്ത് സാധ്യമായ അപചയം ഉൾപ്പെടെ (സപ്ലിമെന്ററി ഫയൽ 1 ഓൺലൈനിലെ പ്രോട്ടോക്കോൾ).
ആദ്യത്തെ IV, ആദ്യത്തെ ഓറൽ ഫോസ്ഫോമൈസിൻ എന്നിവയ്ക്ക് ശേഷം, SOC-F-ലേക്ക് നിയോഗിക്കപ്പെട്ട രോഗികളെ ഒരു നേരത്തെയും (5, 30, അല്ലെങ്കിൽ 60 മിനിറ്റ്) ഒരു വൈകിയും (2, 4, അല്ലെങ്കിൽ 8 മണിക്കൂർ) PK സാമ്പിളായി ക്രമരഹിതമാക്കി. വ്യവസ്ഥാപിതമല്ലാത്ത അഞ്ചാമത്തെ സാമ്പിൾ ശേഖരിച്ചു. 7-ാം ദിവസം ആശുപത്രിയിൽ പ്രവേശിപ്പിക്കപ്പെട്ട പങ്കാളികൾക്കായി. ക്ലിനിക്കലി സൂചിപ്പിച്ച ലംബർ പഞ്ചറിൽ (LP) ഓപ്പർച്യുണിസ്റ്റിക് സെറിബ്രോസ്പൈനൽ ഫ്ലൂയിഡ് (CSF) സാമ്പിളുകൾ ശേഖരിച്ചു. സാമ്പിൾ പ്രോസസ്സിംഗും ഫോസ്ഫോമൈസിൻ അളവുകളും സപ്ലിമെന്ററി ഫയൽ 2 ഓൺലൈനിൽ വിവരിച്ചിരിക്കുന്നു.

2015-നും 2016-നും ഇടയിലുള്ള അഡ്മിഷൻ ഡാറ്റ ഞങ്ങൾ അവലോകനം ചെയ്യുകയും 1500 ഗ്രാം> 1785 നവജാതശിശുക്കളുടെ ശരാശരി സോഡിയം ഉള്ളടക്കം 139 mmol/L (SD 7.6, റേഞ്ച് 106-198) ആണെന്ന് കണക്കാക്കുകയും ചെയ്തു. സെറം സോഡിയം ഉള്ള 132 നവജാത ശിശുക്കൾ ഒഴികെ> ഒഴിവാക്കൽ മാനദണ്ഡം), ബാക്കിയുള്ള 1653 നവജാതശിശുക്കളിൽ ശരാശരി സോഡിയം ഉള്ളടക്കം 137 mmol/L (SD 5.2) ആണ്. ഒരു ഗ്രൂപ്പിന് 45 എന്ന സാമ്പിൾ സൈസ് പ്ലാസ്മ സോഡിയത്തിൽ 2 ദിവസം 5 mmol/L വ്യത്യാസം ഉണ്ടെന്ന് ഉറപ്പാക്കാൻ കണക്കാക്കി. പ്രാദേശിക മുൻകൂർ സോഡിയം വിതരണ ഡാറ്റയെ അടിസ്ഥാനമാക്കി> 85% പവർ ഉപയോഗിച്ച് നിർണ്ണയിക്കപ്പെടുന്നു.
PK-യ്‌ക്ക്, ക്ലിയറൻസ്, വിതരണത്തിന്റെ അളവ്, ജൈവ ലഭ്യത എന്നിവയ്‌ക്കായുള്ള PK പാരാമീറ്ററുകൾ കണക്കാക്കാൻ 45 ന്റെ സാമ്പിൾ സൈസ് > 85% പവർ നൽകി, 95% CI-കളും ≥20% കൃത്യതയോടെയുള്ള സിമുലേഷനുകൾ ഉപയോഗിച്ചാണ് കണക്കാക്കിയിരിക്കുന്നത്. ഇതിനായി ഒരു മുതിർന്നവർക്കുള്ള വിനിയോഗ മോഡൽ ഉപയോഗിച്ചത്, നവജാതശിശുക്കളുടെ പ്രായവും വലുപ്പവും അളക്കുകയും, ആദ്യ-ഓർഡർ ആഗിരണവും അനുമാനിക്കുന്ന ജൈവ ലഭ്യതയും ചേർക്കുകയും ചെയ്തു.
അടിസ്ഥാന പാരാമീറ്ററുകളിലെ വ്യത്യാസങ്ങൾ χ2 ടെസ്റ്റ്, സ്റ്റുഡന്റ്സ് ടി-ടെസ്റ്റ് അല്ലെങ്കിൽ വിൽകോക്സൺസ് റാങ്ക്-സം ടെസ്റ്റ് എന്നിവ ഉപയോഗിച്ച് പരിശോധിച്ചു. 2-ാം ദിവസവും ഏഴാം ദിവസവും സോഡിയം, പൊട്ടാസ്യം, ക്രിയാറ്റിനിൻ, അലനൈൻ അമിനോട്രാൻസ്ഫെറേസ് എന്നിവയുടെ വ്യത്യാസങ്ങൾ അടിസ്ഥാന മൂല്യങ്ങളുടെ വിശകലനം ഉപയോഗിച്ച് പരിശോധിച്ചു. AEs, ഗുരുതരമായ പ്രതികൂല സംഭവങ്ങൾ (SAEs), പ്രതികൂല മയക്കുമരുന്ന് പ്രതികരണങ്ങൾ എന്നിവയ്‌ക്കായി ഞങ്ങൾ STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA) ഉപയോഗിച്ചു.
PK പാരാമീറ്ററുകളുടെ മോഡൽ അധിഷ്ഠിത എസ്റ്റിമേറ്റുകൾ NONMEM V.7.4.32-ൽ നിർവ്വഹിച്ചിരിക്കുന്നത് ആദ്യ-ഓർഡർ കണ്ടീഷണൽ എസ്റ്റിമേറ്റുകൾ ഉപയോഗിച്ചുള്ള ഇടപെടലുകൾ ഉപയോഗിച്ചാണ്, PK മോഡൽ ഡെവലപ്‌മെന്റിന്റെയും സിമുലേഷനുകളുടെയും മുഴുവൻ വിവരങ്ങളും മറ്റെവിടെയെങ്കിലും നൽകിയിരിക്കുന്നു.32
ഒരു സ്വതന്ത്ര ഡാറ്റാ സെക്യൂരിറ്റി ആന്റ് മോണിറ്ററിംഗ് കമ്മിറ്റിയുടെ മേൽനോട്ടത്തിൽ DNDi/GARDP ആണ് ഓൺ-സൈറ്റ് മോണിറ്ററിംഗ് നടത്തിയത്.
മാർച്ച് 19, 2018 നും ഫെബ്രുവരി 6, 2019 നും ഇടയിൽ, 120 നവജാതശിശുക്കൾ (61 SOC-F, 59 SOC) എൻറോൾ ചെയ്തു (ചിത്രം 1), അവരിൽ 42 (35%) പ്രോട്ടോക്കോൾ പരിഷ്കരണത്തിന് മുമ്പ് എൻറോൾ ചെയ്തു.ഗ്രൂപ്പ്.മീഡിയൻ (IQR) പ്രായം, ഭാരം, GA എന്നിവ യഥാക്രമം 1 ദിവസം (IQR 0-3), 2750 ഗ്രാം (2370-3215), 39 ആഴ്ചകൾ (38-40) ആയിരുന്നു. അടിസ്ഥാന സവിശേഷതകളും ലബോറട്ടറി പാരാമീറ്ററുകളും പട്ടിക 1-ലും ഓൺലൈൻ സപ്ലിമെന്ററി പട്ടിക S1.
രണ്ട് നവജാതശിശുക്കളിൽ (സപ്ലിമെന്ററി ടേബിൾ എസ് 2 ഓൺലൈൻ) ബാക്ടീരിയമിയ കണ്ടെത്തി. എൽപി സ്വീകരിച്ച 55 നവജാതശിശുക്കളിൽ 2 പേർക്ക് മെനിഞ്ചൈറ്റിസ് ഉണ്ടെന്ന് ലബോറട്ടറിയിൽ സ്ഥിരീകരിച്ചു (സ്ട്രെപ്റ്റോകോക്കസ് അഗലാക്റ്റിയ ബാക്ടീമിയ വിത്ത് CSF leukocytes ≥20 സെല്ലുകൾ/µL (SOC-F) പോസിറ്റീവ് സ്ട്രെപ്റ്റോകോസിയാസ് ദ്രാവകം; കൂടാതെ CSF leukocytes ≥ 20 സെല്ലുകൾ/µL (SOC)).
ഒരു SOC-F നവജാതശിശുവിന് തെറ്റായി SOC ആന്റിമൈക്രോബയലുകൾ മാത്രമേ ലഭിച്ചുള്ളൂ, അത് PK വിശകലനത്തിൽ നിന്ന് ഒഴിവാക്കപ്പെട്ടു. രണ്ട് SOC-F-കളും ഒരു SOC നിയോനാറ്റലും സമ്മതം പിൻവലിച്ചു - പ്രീ-പിൻഡ്രോവൽ ഡാറ്റ ഉൾപ്പെടെ. രണ്ട് SOC പങ്കാളികൾ ഒഴികെ (ക്ലോക്‌സാസിലിൻ പ്ലസ് ജെന്റാമൈസിൻ (n=1) ) കൂടാതെ സെഫ്റ്റ്രിയാക്സോൺ (n=1)) അഡ്മിഷനിൽ ആംപിസിലിൻ പ്ലസ് ജെന്റാമൈസിൻ സ്വീകരിച്ചു. ആംപിസിലിൻ പ്ലസ് ജെന്റാമൈസിൻ ഒഴികെയുള്ള ആൻറിബയോട്ടിക്കുകൾ സ്വീകരിച്ച പങ്കാളികളിൽ ഉപയോഗിക്കുന്ന ആൻറിബയോട്ടിക് കോമ്പിനേഷനുകൾ ഓൺലൈൻ സപ്ലിമെന്ററി ടേബിൾ എസ് 3 കാണിക്കുന്നു. ക്ലിനിക്കൽ വഷളാകുകയോ മെനിഞ്ചൈറ്റിസ് മൂലമോ രണ്ടാം നിര തെറാപ്പിയിലേക്ക്, അവരിൽ അഞ്ച് പേർ നാലാമത്തെ പികെ സാമ്പിളിന് മുമ്പുള്ളവരായിരുന്നു (സപ്ലിമെന്ററി ടേബിൾ എസ് 3 ഓൺലൈൻ). മൊത്തത്തിൽ, പങ്കെടുത്ത 60 പേർക്ക് കുറഞ്ഞത് ഒരു ഇൻട്രാവണസ് ഡോസ് ഫോസ്ഫോമൈസിൻ ലഭിച്ചു, 58 പേർക്ക് കുറഞ്ഞത് ഒരു ഓറൽ ഡോസെങ്കിലും ലഭിച്ചു.
ആറ് (നാല് എസ്ഒസി-എഫ്, രണ്ട് എസ്ഒസി) പങ്കെടുത്തവർ ആശുപത്രിയിൽ മരിച്ചു (ചിത്രം 1). ഡിസ്ചാർജ് കഴിഞ്ഞ് 3 ദിവസത്തിന് ശേഷം (ദിവസം 22) ഒരു എസ്ഒസി പങ്കാളി മരിച്ചു. ഒരു എസ്ഒസി-എഫ് പങ്കാളി ഫോളോ-അപ്പ് നഷ്‌ടപ്പെടുത്തി, പിന്നീട് ദിവസം മരിച്ചുവെന്ന് കണ്ടെത്തി. 106 (പഠന ഫോളോ-അപ്പിന് പുറത്ത്);28-ാം ദിവസം വരെ ഡാറ്റ ഉൾപ്പെടുത്തിയിട്ടുണ്ട്. മൂന്ന് SOC-F ശിശുക്കൾ ഫോളോ-അപ്പിന് നഷ്ടപ്പെട്ടു. SOC-F, SOC എന്നിവയ്ക്കായി ആകെ ശിശുക്കൾ/ദിവസങ്ങൾ നിരീക്ഷണത്തിൽ യഥാക്രമം 1560 ഉം 1565 ഉം ആയിരുന്നു, അതിൽ 422 ഉം 314 ഉം ആശുപത്രിയിൽ.
രണ്ടാം ദിവസം, SOC-F പങ്കാളികളുടെ ശരാശരി (SD) പ്ലാസ്മ സോഡിയം മൂല്യം 137 mmol/L (4.6), SOC പങ്കാളികൾക്ക് 136 mmol/L (3.7) ആയിരുന്നു;ശരാശരി വ്യത്യാസം +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 മുതൽ +2.4 വരെ).ഏഴാം ദിവസം ശരാശരി (SD) സോഡിയം മൂല്യങ്ങൾ 136 mmol/L (4.2), 139 mmol/L (3.3) ആയിരുന്നു;ശരാശരി വ്യത്യാസം -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 മുതൽ +1.8 വരെ) (പട്ടിക 2).
രണ്ടാം ദിവസം, SOC-F-ലെ ശരാശരി (SD) പൊട്ടാസ്യം സാന്ദ്രത SOC-F ശിശുക്കളേക്കാൾ അല്പം കുറവായിരുന്നു: 3.5 mmol/L (0.7) vs 3.9 mmol/L (0.7), വ്യത്യാസം -0.4 mmol/L (95% CI -0.7 മുതൽ -0.1 വരെ).മറ്റ് ലബോറട്ടറി പാരാമീറ്ററുകൾ രണ്ട് ഗ്രൂപ്പുകൾക്കിടയിൽ വ്യത്യാസപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു എന്നതിന് തെളിവുകളൊന്നുമില്ല (പട്ടിക 2).
25 SOC-F പങ്കാളികളിൽ 35 AE-കളും 34 SOC പങ്കാളികളിൽ 50 AE-കളും ഞങ്ങൾ നിരീക്ഷിച്ചു;2.2 ഇവന്റുകൾ/100 ശിശുദിനങ്ങൾ, 3.2 ഇവന്റുകൾ/100 ശിശുദിനങ്ങൾ, യഥാക്രമം: IRR 0.7 (95% CI 0.4 മുതൽ 1.1 വരെ), IRD -0.9 ഇവന്റുകൾ/100 ശിശുദിനങ്ങൾ (95% CI -2.1 മുതൽ +0.2, p=0.11).
11 SOC-F പങ്കാളികളിൽ 12 SAE-കളും 12 SOC പങ്കാളികളിൽ 14 SAE-കളും സംഭവിച്ചു (SOC 0.8 ഇവന്റുകൾ/100 ശിശുദിനങ്ങൾ vs 1.0 ഇവന്റുകൾ/100 ശിശുദിനങ്ങൾ; IRR 0.8 (95% CI 0.4 മുതൽ 1.8 വരെ ഇവന്റുകൾ, I100.2 ഇവന്റുകൾ) ദിവസങ്ങൾ (95% CI -0.9 മുതൽ +0.5 വരെ, p=0.59 വരെ) ഹൈപ്പോഗ്ലൈസീമിയയാണ് ഏറ്റവും സാധാരണമായ AE (5 SOC-F ഉം 6 SOC ഉം); ഓരോ ഗ്രൂപ്പിലും 3 SOC-F ഉം 4 SOC പങ്കാളികളും മിതമായതോ കഠിനമോ ആയിരുന്നു ത്രോംബോസൈറ്റോപീനിയയും 28-ാം ദിവസം പ്ലേറ്റ്‌ലെറ്റ് ട്രാൻസ്‌ഫ്യൂഷനില്ലാതെ നന്നായി പ്രവർത്തിച്ചു. 13 SOC-F ഉം 13 SOC പങ്കാളികളും "പ്രതീക്ഷിച്ച" (സപ്ലിമെന്ററി ടേബിൾ S5 ഓൺലൈനിൽ) AE വർഗ്ഗീകരിച്ചു. അജ്ഞാത ഉത്ഭവം (n=1)) എല്ലാവരേയും ജീവനോടെ വീട്ടിൽ നിന്ന് ഡിസ്ചാർജ് ചെയ്തു, ഒരു SOC-F പങ്കാളിക്ക് നേരിയ പെരിനിയൽ ചുണങ്ങു ഉണ്ടായിരുന്നു, മറ്റൊരു SOC-F പങ്കാളിക്ക് ഡിസ്ചാർജ് കഴിഞ്ഞ് 13 ദിവസത്തിന് ശേഷം മിതമായ വയറിളക്കവും ഉണ്ടായിരുന്നു; രണ്ടും അനന്തരഫലങ്ങളില്ലാതെ പരിഹരിച്ചു. മരണനിരക്ക് ഒഴിവാക്കിയ ശേഷം, അമ്പത് AE-കൾ പരിഹരിച്ചു, 27 പരിഹരിച്ചു, മാറ്റമോ അനന്തരഫലങ്ങളോ പരിഹരിച്ചില്ല (ഓൺലൈൻ സപ്ലിമെന്ററി ടേബിൾ S6). പഠന മയക്കുമരുന്നുമായി ബന്ധപ്പെട്ട AE-കൾ ഒന്നുമില്ല..
60 പങ്കാളികളിൽ നിന്ന് കുറഞ്ഞത് ഒരു ഇൻട്രാവണസ് പികെ സാമ്പിളെങ്കിലും ശേഖരിച്ചു. അമ്പത്തിയഞ്ച് പേർ മുഴുവൻ നാല് സാമ്പിൾ സെറ്റുകളും 5 പങ്കാളികൾ ഭാഗിക സാമ്പിളുകളും നൽകി. ആറ് പങ്കാളികൾക്ക് 7 ദിവസം ശേഖരിച്ച സാമ്പിളുകൾ ഉണ്ടായിരുന്നു. ആകെ 238 പ്ലാസ്മ സാമ്പിളുകൾ (IV-ന് 119, ഒപ്പം 119 ഓറൽ ഫോസ്ഫോമൈസിൻ) കൂടാതെ 15 സിഎസ്എഫ് സാമ്പിളുകളും വിശകലനം ചെയ്തു. ഒരു സാമ്പിളിലും ഫോസ്ഫോമൈസിൻ അളവ് അളവിന്റെ പരിധിയിൽ താഴെയില്ല.32
പോപ്പുലേഷൻ പികെ മോഡൽ വികസനവും സിമുലേഷൻ ഫലങ്ങളും മറ്റൊരിടത്ത് വിശദമായി വിവരിച്ചിരിക്കുന്നു. 32 ചുരുക്കത്തിൽ, അധിക CSF കമ്പാർട്ടുമെന്റുള്ള രണ്ട്-കംപാർട്ട്‌മെന്റ് പികെ ഡിസ്‌പോസിഷൻ മോഡൽ, സാധാരണ പങ്കാളികൾക്ക് (ശരീരഭാരം (ശരീരഭാരം (ശരീരഭാരം) WT) 2805 ഗ്രാം, പ്രസവാനന്തര പ്രായം (PNA) 1 ദിവസം, ആർത്തവത്തിനു ശേഷമുള്ള പ്രായം (PMA) 40 ആഴ്ച) യഥാക്രമം 0.14 L/hour (0.05 L/hour/kg) ഉം 1.07 L (0.38 L/kg) ഉം ആയിരുന്നു. നിശ്ചയിച്ചതിനു പുറമേ അലോമെട്രിക് വളർച്ചയും വൃക്കസംബന്ധമായ പ്രവർത്തനത്തെ അടിസ്ഥാനമാക്കി പ്രതീക്ഷിക്കുന്ന പിഎംഎ പക്വതയും 31, പിഎൻഎ ആദ്യ പ്രസവാനന്തര ആഴ്ചയിൽ വർദ്ധിച്ച ക്ലിയറൻസുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. വാക്കാലുള്ള ജൈവ ലഭ്യതയുടെ മോഡൽ അടിസ്ഥാനമാക്കിയുള്ള എസ്റ്റിമേറ്റ് 0.48 (95% CI 0.35 മുതൽ 0.78 വരെ), സെറിബ്രോസ്പൈനൽ ദ്രാവകം / പ്ലാസ്മ അനുപാതം 0.32 ആയിരുന്നു. (95% CI 0.27 മുതൽ 0.41 വരെ).
ഓൺലൈൻ സപ്ലിമെന്ററി ചിത്രം S2, സിമുലേറ്റഡ് സ്റ്റഡി-സ്റ്റേറ്റ് പ്ലാസ്മ കോൺസൺട്രേഷൻ-ടൈം പ്രൊഫൈലുകൾ ചിത്രീകരിക്കുന്നു. പഠന ജനസംഖ്യയുടെ (ശരീരഭാരം> 1500 ഗ്രാം) AUC പ്രോബബിലിറ്റി ഓഫ് ടാർഗെറ്റ് അറ്റെയ്ൻമെന്റ് (PTA) ചിത്രം 2 ഉം 3 ഉം അവതരിപ്പിക്കുന്നു: MIC ത്രെഷോൾഡുകൾ, 1-ബാക്ടീരിയോസ്റ്റാസിസ്, ചെറിയ നവജാതശിശുക്കളിൽ നിന്നുള്ള MIC ത്രെഷോൾഡുകൾ ഉപയോഗിച്ച് കൊല്ലുക, പ്രതിരോധം തടയുക.അനുമാനിക്കാനുള്ള ഡാറ്റ. ജീവിതത്തിന്റെ ആദ്യ ആഴ്‌ചയിലെ ക്ലിയറൻസിന്റെ ദ്രുതഗതിയിലുള്ള വർദ്ധനവ് കണക്കിലെടുത്ത്, സിമുലേഷനുകൾ PNA (സപ്ലിമെന്ററി ടേബിൾ S7 ഓൺലൈൻ) വഴി കൂടുതൽ തരംതിരിച്ചു.
ഇൻട്രാവണസ് ഫോസ്ഫോമൈസിൻ. നിയോനാറ്റൽ സബ്പോപ്പുലേഷനുകൾ ഉപയോഗിച്ച് നേടിയ പ്രോബബിലിറ്റി ലക്ഷ്യങ്ങൾ.ഗ്രൂപ്പ് 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 ദിവസം (n=4391), ഗ്രൂപ്പ് 2: WT >1.5 kg +PNA >7 ദിവസം (n=2798), ഗ്രൂപ്പ് 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 Days (n=1534), ഗ്രൂപ്പ് 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 ദിവസം (n=1277).ഗ്രൂപ്പുകൾ 1 ഉം 2 ഉം ഞങ്ങളുടെ ഉൾപ്പെടുത്തൽ മാനദണ്ഡങ്ങൾ പാലിക്കുന്ന രോഗികളെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു. ഗ്രൂപ്പുകൾ 3 ഉം 4 നമ്മുടെ ജനസംഖ്യയിൽ പഠിക്കാത്ത മാസം തികയാതെയുള്ള നവജാതശിശുക്കളുടെ എക്സ്ട്രാപോളേഷനുകളെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു. ഈ കൈയെഴുത്തുപ്രതിക്കായി ZK സൃഷ്ടിച്ചതാണ് ഈ യഥാർത്ഥ ചിത്രം. BID, ദിവസേന രണ്ടുതവണ;IV, ഇൻട്രാവണസ് കുത്തിവയ്പ്പ്;MIC, മിനിമം ഇൻഹിബിറ്ററി കോൺസൺട്രേഷൻ;PNA, പ്രസവാനന്തര പ്രായം;WT, ഭാരം.
വാക്കാലുള്ള ഫോസ്‌ഫോമൈസിൻ ഡോസുകൾ ഉപയോഗിച്ച് പ്രോബബിലിസ്റ്റിക് ലക്ഷ്യം കൈവരിക്കാനാകും. നിയോനാറ്റൽ ഉപജനസംഖ്യ. ഗ്രൂപ്പ് 1: WT >1.5 കി.ഗ്രാം +PNA ≤7 ദിവസം (n=4391), ഗ്രൂപ്പ് 2: WT >1.5 kg +PNA >7 ദിവസം (n=2798), ഗ്രൂപ്പ് 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 Days (n=1534), ഗ്രൂപ്പ് 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 ദിവസം (n=1277).ഗ്രൂപ്പുകൾ 1 ഉം 2 ഉം ഞങ്ങളുടെ ഉൾപ്പെടുത്തൽ മാനദണ്ഡങ്ങൾ പാലിക്കുന്ന രോഗികളെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു. ഗ്രൂപ്പുകൾ 3 കൂടാതെ 4 നമ്മുടെ ജനസംഖ്യയിൽ പഠിച്ചിട്ടില്ലാത്ത ബാഹ്യ ഡാറ്റ ഉപയോഗിച്ച് അകാല നവജാത ശിശുക്കളുടെ എക്സ്ട്രാപോളേഷനെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു. ഈ കൈയെഴുത്തുപ്രതിക്കായി ZK സൃഷ്ടിച്ചതാണ് ഈ യഥാർത്ഥ ചിത്രം. BID, ദിവസേന രണ്ടുതവണ;MIC, മിനിമം ഇൻഹിബിറ്ററി കോൺസൺട്രേഷൻ;PNA, പ്രസവാനന്തര പ്രായം;PO, വാക്കാലുള്ള;WT, ഭാരം.
MIC> 0.5 mg/L ഉള്ള ജീവികൾക്ക്, മോക്ക് ഡോസിംഗ് വ്യവസ്ഥകളിൽ ഒന്നിലും പ്രതിരോധം അടിച്ചമർത്തൽ സ്ഥിരമായി നേടിയിട്ടില്ല (ചിത്രം 2, 3). 100 mg/kg iv ദിവസേന രണ്ടുതവണ, 32 mg/L എന്ന MIC ഉപയോഗിച്ച് ബാക്ടീരിയോസ്റ്റാസിസ് കൈവരിക്കാൻ സാധിച്ചു. നാല് മോക്ക് ലെയറുകളിലും 100% PTA. mg/L, എന്നാൽ ഗ്രൂപ്പിന് യഥാക്രമം 2, 4 PNA> 7 ദിവസത്തേക്ക് കുറഞ്ഞ PTA, 0.19 ഉം 0.60 ഉം ഉണ്ടായിരുന്നു. 150, 200 mg/kg ദിവസേന രണ്ടുതവണ ഇൻട്രാവെൻസായി, 1-ലോഗ് കിൽ PTA ഗ്രൂപ്പ് 2-ന് 0.64 ഉം 0.90 ഉം ആയിരുന്നു. ഗ്രൂപ്പ് 4-ന് യഥാക്രമം 0.91 ഉം 0.98 ഉം.
100 mg/kg എന്ന 2 ഗ്രൂപ്പുകളുടെ PTA മൂല്യങ്ങൾ ദിവസേന രണ്ടുതവണ വാമൊഴിയായി 0.85 ഉം 0.96 ഉം ആയിരുന്നു (ചിത്രം 3), കൂടാതെ 1-4 ഗ്രൂപ്പുകളുടെ PTA മൂല്യങ്ങൾ 0.15, 0.004, 0.41, 0.05 എന്നിങ്ങനെയാണ്. യഥാക്രമം 32 mg/L.MIC-ന് കീഴിൽ 1-ലോഗ് കൊല്ലുക.
എസ്‌ഒ‌സിയുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ പ്ലാസ്മ സോഡിയം അസ്വസ്ഥത (ഇൻട്രാവണസ്) അല്ലെങ്കിൽ ഓസ്‌മോട്ടിക് വയറിളക്കം (ഓറൽ) എന്നിവയ്‌ക്കുള്ള തെളിവുകളൊന്നുമില്ലാത്ത ശിശുക്കൾക്ക് 100 മില്ലിഗ്രാം/കിലോ/ഡോസ് പ്രതിദിനം രണ്ടുതവണ ഫോസ്‌ഫോമൈസിൻ തെളിവുകൾ ഞങ്ങൾ നൽകി. ഞങ്ങളുടെ പ്രാഥമിക സുരക്ഷാ ലക്ഷ്യം, പ്ലാസ്മ സോഡിയത്തിന്റെ അളവ് തമ്മിലുള്ള വ്യത്യാസം കണ്ടെത്തുകയാണ്. ദിവസം 2-ലെ രണ്ട് ചികിത്സാ ഗ്രൂപ്പുകൾ വേണ്ടത്ര ശക്തി പ്രാപിച്ചു. മറ്റ് സുരക്ഷാ സംഭവങ്ങളിലെ ഗ്രൂപ്പ് വ്യത്യാസങ്ങൾ നിർണ്ണയിക്കാൻ ഞങ്ങളുടെ സാമ്പിൾ വലുപ്പം വളരെ ചെറുതാണെങ്കിലും, എല്ലാ നവജാതശിശുക്കളും സൂക്ഷ്മമായി നിരീക്ഷിച്ചു, റിപ്പോർട്ടുചെയ്‌ത സംഭവങ്ങൾ ഇതിൽ ഫോസ്‌ഫോമൈസിൻ സാധ്യതയുള്ള ഉപയോഗത്തെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നതിനുള്ള തെളിവുകൾ നൽകാൻ സഹായിക്കുന്നു. സെപ്‌സിസ് ആൾട്ടർനേറ്റീവ് എംപിരിക് തെറാപ്പി ഉപയോഗിച്ചുള്ള രോഗസാധ്യതയുള്ള ജനസംഖ്യ. എന്നിരുന്നാലും, ഈ ഫലങ്ങളുടെ സ്ഥിരീകരണം വലുതും കൂടുതൽ കഠിനവുമായ കൂട്ടുകെട്ടുകളിൽ പ്രധാനമാണ്.
≤28 ദിവസം പ്രായമുള്ള നവജാതശിശുക്കളെ റിക്രൂട്ട് ചെയ്യാനാണ് ഞങ്ങൾ ലക്ഷ്യമിടുന്നത്, നേരത്തെയുള്ള സെപ്‌സിസ് ഉണ്ടെന്ന് സംശയിക്കുന്ന സെപ്‌സിസ് ഉൾപ്പെടുത്തിയിരുന്നില്ല. എന്നിരുന്നാലും, 86% നവജാതശിശുക്കളെയും ജീവിതത്തിന്റെ ആദ്യ ആഴ്ചയിൽ തന്നെ ആശുപത്രിയിൽ പ്രവേശിപ്പിച്ചു, ഇത് സമാനമായ LMIC-കളിൽ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യപ്പെട്ട ആദ്യകാല നവജാത രോഗങ്ങളുടെ ഉയർന്ന ഭാരം സ്ഥിരീകരിക്കുന്നു.33 -36 പ്രാരംഭ-ആരംഭത്തിനും വൈകി-ആരംഭത്തിനും കാരണമാകുന്ന രോഗകാരികൾ (ESBL E. coli, Klebsiella pneumoniae എന്നിവയുൾപ്പെടെ) അനുഭവപരമായ ആന്റിമൈക്രോബയലുകൾ, 37-39 വരെ പ്രസവചികിത്സയിൽ ലഭിച്ചേക്കാം. ഫസ്റ്റ്-ലൈൻ തെറാപ്പി ഫലം മെച്ചപ്പെടുത്തുകയും കാർബപെനെം ഉപയോഗം ഒഴിവാക്കുകയും ചെയ്യും.
പല ആന്റിമൈക്രോബയലുകളേയും പോലെ, ഫോസ്ഫോമൈസിൻ ക്ലിയറൻസ് വിവരിക്കുന്ന ഒരു പ്രധാന കോവേരിയേറ്റ് ആണ് 40 PNA. GA, ശരീരഭാരം എന്നിവയിൽ നിന്ന് വ്യത്യസ്തമായ ഈ പ്രഭാവം, ജനനത്തിനു ശേഷമുള്ള ഗ്ലോമെറുലാർ ഫിൽട്ടറേഷന്റെ ദ്രുതഗതിയിലുള്ള പക്വതയെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു. /mL15, കൂടാതെ ബാക്ടീരിയ നശീകരണ പ്രവർത്തനത്തിന് നവജാതശിശുക്കൾക്ക് > 7 ദിവസങ്ങളിൽ ഞരമ്പിലൂടെ 100 mg/kg/ഡോസ് ആവശ്യമായി വന്നേക്കാം. ഇൻട്രാവണസ് തെറാപ്പി. സ്ഥിരത പ്രാപിച്ചാൽ, ഓറൽ ഫോസ്ഫോമൈസിനിലേക്ക് മാറണമെങ്കിൽ, നവജാത ശിശുക്കളുടെ ഡബ്ല്യുടി, പിഎംഎ, പിഎൻഎ, സാധ്യതയുള്ള രോഗകാരിയായ എംഐസി എന്നിവയെ അടിസ്ഥാനമാക്കി ഡോസ് തിരഞ്ഞെടുക്കാം, പക്ഷേ ഇവിടെ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്ത ജൈവ ലഭ്യത പരിഗണിക്കണം. കൂടുതൽ വിലയിരുത്തുന്നതിന് പഠനങ്ങൾ ആവശ്യമാണ്. ഞങ്ങളുടെ PK മോഡൽ ശുപാർശ ചെയ്യുന്ന ഈ ഉയർന്ന ഡോസിന്റെ സുരക്ഷയും ഫലപ്രാപ്തിയും.