Objectiu Avaluar els esdeveniments adversos (EA) relacionats amb la fosfomicina i la farmacocinètica i els canvis en els nivells de sodi en nounats amb sèpsia clínica.
Entre març de 2018 i febrer de 2019, 120 nounats de ≤28 dies van rebre antibiòtics d'atenció estàndard (SOC) per a la sèpsia: ampicil·lina i gentamicina.
Intervenció Vam assignar aleatòriament la meitat dels participants a rebre fosfomicina intravenosa addicional seguida de fosfomicina oral a una dosi de 100 mg/kg dues vegades al dia durant 7 dies (SOC-F) i es va fer un seguiment durant 28 dies.
Resultats 61 i 59 nadons de 0 a 23 dies van ser assignats a SOC-F i SOC, respectivament. No hi ha proves que la fosfomicina tingui un efecte sobre el sèrum.sodio efectes secundaris gastrointestinals. Durant els períodes d'observació de 1560 i 1565 dies infantils, vam observar 50 EA en 25 participants SOC-F i 34 participants SOC, respectivament (2,2 enfront de 3,2 esdeveniments/100 dies infantils; diferència de taxa -0,95 esdeveniments/100 nadons). ) dia (IC del 95% -2,1 a 0,20)). Quatre participants SOC-F i tres SOC van morir. A partir de 238 mostres farmacocinètiques, el modelatge va indicar que la majoria dels nens necessitaven una dosi de 150 mg/kg per via intravenosa dues vegades al dia per assolir els objectius farmacodinàmics, i per a nounats <7 dies o amb un pes <1500 g al dia La dosi es va reduir a 100 mg/kg dues vegades.
Conclusions i rellevància La fosfomicina té potencial com una opció de tractament assequible per a la sèpsia neonatal amb un règim de dosificació senzill. La seva seguretat s'ha d'estudiar més en una cohort més gran de nounats hospitalitzats, inclosos els nounats molt prematurs o pacients crítics. Només es pot aconseguir la supressió de la resistència. contra els organismes més sensibles, per la qual cosa es recomana utilitzar fosfomicina en combinació amb un altre agent antibacterià.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Aquest és un article d'accés obert distribuït sota una llicència Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), que permet a altres persones copiar, redistribuir, remesclar, transformar i construir aquesta obra per a qualsevol propòsit, sempre que es cite adequadament L'obra original es proporciona, es dóna un enllaç a la llicència i una indicació de si s'han fet canvis. Vegeu: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
La resistència als antimicrobians suposa una amenaça per a la supervivència dels nounats i hi ha una necessitat urgent de noves opcions de tractament assequibles.
Hi ha una càrrega de sodi important amb la fosfomicina intravenosa i les preparacions orals de fosfomicina contenen grans quantitats de fructosa, però hi ha dades de seguretat limitades en nounats.
Les recomanacions de dosificació pediàtrica i neonatal de fosfomicina intravenosa difereixen i no hi ha règims de dosificació oral publicats.
La fosfomicina intravenosa i oral a 100 mg/kg dues vegades al dia, respectivament, no va tenir cap efecte sobre el sèrum.sodio efectes secundaris gastrointestinals.
La majoria dels nens poden requerir fosfomicina intravenosa 150 mg/kg dues vegades al dia per assolir els objectius d'eficàcia, i per als nounats <7 dies d'edat o amb un pes <1500 g, fosfomicina intravenosa 100 mg/kg dues vegades al dia.
La fosfomicina té el potencial de combinar-se amb altres antimicrobians per tractar la sèpsia neonatal sense l'ús de carbapenems en el context d'augment de la resistència als antimicrobians.
La resistència als antimicrobians (RAM) afecta de manera desproporcionada a les poblacions dels països d'ingressos baixos i mitjans (LMIC). La reducció de la mortalitat neonatal va ser menor que en els nens més grans, amb almenys una quarta part de les morts neonatals atribuïbles a la infecció.1 La RAM agreuja aquesta càrrega, amb patògens resistents a múltiples fàrmacs (MDR) que representen aproximadament el 30% de les morts per sèpsia neonatal a nivell mundial.2
L'OMS recomana ampicil·lina,penicil·lina, o cloxacil·lina (si se sospita d'infecció per S. aureus) més gentamicina (primera línia) i cefalosporines de tercera generació (segona línia) per al tractament empíric de la sèpsia neonatal.3 Juntament amb betalactamases d'espectre estès (ESBL) i La carbapenemasa, 4 aïllats clínics sovint s'informa que són insensibles a aquest règim.5 La retenció de carbapenems és important per al control de la MDR, 6 i es recomana la reintroducció d'antibiòtics tradicionals per fer front a la manca de nous antibiòtics assequibles.7
La fosfomicina és un derivat de l'àcid fosfònic no propi que ha estat considerat "essencial" per l'OMS.8 La fosfomicina és bactericida9 i presenta activitat contra bacteris Gram positius i Gram negatius, incloent Staphylococcus aureus resistent a la meticil·lina, Enterococcus resistent a vancomicina, ESBL. productors i pot penetrar en el biofilm.10 La fosfomicina ha mostrat sinergia in vitro amb aminoglucòsids i carbapenems 11 12 i s'utilitza habitualment en adults amb infeccions del tracte urinari MDR.13
Actualment hi ha recomanacions contradictòries per a la dosificació de fosfomicina intravenosa en pediatria, que oscil·len entre 100 i 400 mg/kg/dia, sense un règim de dosificació oral publicat. Quatre estudis neonatals van estimar una semivida d'eliminació de 2,4-7 hores després de l'administració intravenosa de 25-50 mg/kg.14 15 La unió a proteïnes era mínima i les concentracions màximes eren coherents amb les dades dels adults.16 17 Es va considerar que els efectes bactericides estaven associats amb un temps per sobre de la concentració inhibitòria mínima (MIC) 16 o amb l'àrea sota la corba. (AUC): ràtio MIC.18 19
Un total de 84 casos de nounats que van rebre fosfomicina intravenosa a 120-200 mg/kg/dia van indicar que era ben tolerat.20-24 La toxicitat sembla ser menor en adults i nens més grans.25 No obstant això, la fosfomicina parenteral conté 14,4 mmol/ 330 mg de sodi per gram: una possible preocupació de seguretat per als nounats la reabsorció de sodi dels quals és inversament proporcional a l'edat gestacional (GA).26 A més, la fosfomicina oral conté una alta càrrega de fructosa (~ 1600 mg/kg/dia), que pot causar problemes gastrointestinals. efectes secundaris i afecten els equilibris de líquids.27 28
Vam tenir com a objectiu avaluar la farmacocinètica (PK) i els canvis del nivell de sodi en els nounats amb sèpsia clínica, així com els esdeveniments adversos (EA) associats amb la fosfomicina oral per via intravenosa.
Vam realitzar un assaig controlat aleatoritzat obert que comparava els antibiòtics estàndard d'atenció (SOC) sols amb SOC més IV seguits de fosfomicina oral en nounats amb sèpsia clínica a l'Hospital del Comtat de Kilifi (KCH), Kenya.
Es van examinar tots els nounats ingressats a KCH. Els criteris d'inclusió van ser: edat ≤ 28 dies, pes corporal > 1500 g, gestació > 34 setmanes i criteris per a antibiòtics intravenosos a les directrius de l'OMS3 i Kenya29. 30 de sodi ≥150 mmol/L, creatinina ≥150 µmol/L, icterícia que requereix transfusió d'intercanvi, al·lèrgia o contraindicació a la fosfomicina, indicació específica d'una altra classe de malaltia antibiòtica, el nounat va ser exclòs d'un altre hospital o no al comtat de Kilifi (Figura 1). ).
Proveu el diagrama de flux. Aquesta figura original va ser creada per CWO per a aquest manuscrit. RCP, reanimació cardiopulmonar;HIE, encefalopatia hipòxico-isquèmica;IV, intravenós;SOC, estàndard d'atenció;SOC-F, estàndard d'atenció més fosfomicina.*Les causes inclouen mare (46) o malaltia greu (6) després d'una cesària, alta hospitalària (3), alta contra recomanació (3), abandonament de la mare (1) i participació en un altre estudi (1).†Un participant SOC-F va morir després de completar el seguiment (dia 106).
Els participants es van inscriure dins de les 4 hores posteriors a la primera dosi d'antibiòtics SOC fins al setembre de 2018, quan les esmenes del protocol ho van ampliar fins a les 24 hores per incloure les admissions durant la nit.
Els participants van ser assignats (1:1) per continuar amb antibiòtics SOC sols o per rebre SOC més (fins a) 7 dies de fosfomicina (SOC-F) mitjançant un programa d'aleatorització amb mida de bloc aleatori (figura suplementària S1 en línia). Ocult per seqüencialment sobres tancats opacs numerats.
Segons les directrius pediàtriques de l'OMS i Kenya, els SOC inclouen l'ampicil·lina o la cloxacil·lina (si se sospita una infecció per estafilococ) més gentamicina com a antibiòtics de primera línia, o cefalosporines de tercera generació (p. ex., ceftriaxona) com a antibiòtics de segona línia.3 29 Participants aleatoritzats a SOC. -F també va rebre fosfomicina per via intravenosa durant almenys 48 hores, canviant a oral quan es tolerava una alimentació adequada per assumir una absorció adequada del fàrmac oral. La fosfomicina (intravenosa o oral) es va administrar durant 7 dies o fins a l'alta, el que va passar primer. Fomicyt 40 mg/ml solució de fosfomicina sòdica per a infusió intravenosa (Infectopharm, Alemanya) i Fosfocin 250 mg/5 ml de fosfomicina en suspensió de calci per a administració oral (Laboratoris ERN, Espanya) dues vegades al dia amb 100 mg/kg/dosi administrada.
Els participants van ser seguits durant 28 dies. Tots els participants van ser atesos en la mateixa unitat altament dependent per regular el seguiment de l'EA. Es van realitzar hemogrames complets i bioquímica (inclòs el sodi) a l'ingrés, els dies 2 i 7, i es van repetir si s'indicava clínicament. es codifiquen segons MedDRA V.22.0. La gravetat es va classificar segons DAIDS V.2.1. Els EA es van seguir fins a la resolució clínica o es van considerar crònics i estables en el moment del tractament. en aquesta població, inclòs el possible deteriorament en el naixement (protocol a la fitxa complementària 1 en línia).
Després de la primera IV i la primera fosfomicina oral, els pacients assignats a SOC-F van ser aleatoritzats a una mostra de PK precoç (5, 30 o 60 minuts) i una tarda (2, 4 o 8 hores). Es va recollir una cinquena mostra no sistemàtica. per als participants que encara estaven hospitalitzats el dia 7. Es van recollir mostres de líquid cefaloraquidi (LCR) oportunistes d'una punció lumbar (LP) indicada clínicament. El processament de la mostra i les mesures de fosfomicina es descriuen a l'arxiu suplementari 2 en línia.
Vam revisar les dades d'ingrés entre 2015 i 2016 i vam calcular que el contingut mitjà de sodi de 1785 nounats amb un pes >1500 g era de 139 mmol/L (DE 7,6, rang 106-198). criteris d'exclusió), els 1653 nounats restants tenien un contingut mitjà de sodi de 137 mmol/L (DE 5,2). Aleshores es va calcular una mida de mostra de 45 per grup per assegurar-se que la diferència de 5 mmol/L de sodi plasmàtic el dia 2 podria ser determinat amb una potència >85% en funció de les dades de distribució de sodi anteriors locals.
Per a la PK, una mida de mostra de 45 va proporcionar una potència > 85% per estimar els paràmetres de PK per a l'eliminació, el volum de distribució i la biodisponibilitat, amb un IC del 95% estimat mitjançant simulacions amb una precisió ≥ 20%. Amb aquesta finalitat, un model de disposició per a adults. es va utilitzar, escalant l'edat i la mida als nounats, afegint absorció de primer ordre i presumpta biodisponibilitat.31 Per permetre les mostres que falten, vam voler reclutar 60 nounats per grup.
Les diferències en els paràmetres de referència es van provar mitjançant la prova χ2, la prova t de Student o la prova de suma de rang de Wilcoxon. Les diferències en el dia 2 i el dia 7 es van provar amb l'anàlisi de la covariància ajustada als valors basals de sodi, potassi, creatinina i alanina aminotransferasa. Per als EA, els esdeveniments adversos greus (SAE) i les reaccions adverses als medicaments, hem utilitzat STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, EUA).
Les estimacions dels paràmetres PK basades en models es van realitzar a NONMEM V.7.4.32 utilitzant estimacions condicionals de primer ordre amb interaccions, els detalls complets del desenvolupament del model de PK i les simulacions es proporcionen en altres llocs.32
El seguiment in situ va ser realitzat per DNDi/GARDP, amb la supervisió proporcionada per un comitè de control i seguretat de dades independent.
Entre el 19 de març de 2018 i el 6 de febrer de 2019, es van inscriure 120 nounats (61 SOC-F, 59 SOC) (figura 1), dels quals 42 (35%) es van inscriure abans de la revisió del protocol.Grup. L'edat mitjana (IQR), el pes i l'AG van ser d'1 dia (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) i 39 setmanes (38-40), respectivament. Les característiques de referència i els paràmetres de laboratori es presenten a la taula 1 i en línia Taula complementària S1.
Es va detectar bacterièmia en dos nounats (taula suplementària S2 en línia). 2 de 55 nounats que van rebre LP tenien meningitis confirmada pel laboratori (bacterèmia Streptococcus agalactiae amb leucòcits de LCR ≥ 20 cèl·lules/µL (SOC-F); test d'antigen de Streptococcus pneumoniae positiu i leucòcits de LCR ≥ 20 cèl·lules/µL (SOC)).
Un nounat SOC-F va rebre incorrectament només antimicrobians SOC i va ser exclòs de l'anàlisi PK. Dos SOC-F i un SOC Neonatal van retirar el consentiment, incloses les dades prèvies a la retirada. Tots els participants menys dos SOC (cloxacil·lina més gentamicina (n=1) ) i ceftriaxona (n = 1)) van rebre ampicil·lina més gentamicina a l'ingrés. La taula complementària en línia S3 mostra les combinacions d'antibiòtics utilitzades en participants que van rebre antibiòtics diferents de l'ampicil·lina més gentamicina a l'ingrés o després d'un canvi de tractament. Es van convertir deu participants SOC-F. a la teràpia de segona línia a causa d'un empitjorament clínic o meningitis, cinc dels quals eren abans de la quarta mostra PK (taula suplementària S3 en línia). En general, 60 participants van rebre almenys una dosi intravenosa de fosfomicina i 58 van rebre almenys una dosi oral.
Sis participants (quatre SOC-F, dos SOC) van morir a l'hospital (figura 1). Un participant SOC va morir 3 dies després de l'alta (dia 22). Un participant SOC-F va perdre el seguiment i es va trobar que més tard havia mort el dia. 106 (fora del seguiment de l'estudi);Les dades es van incloure fins al dia 28. Es van perdre tres nadons SOC-F durant el seguiment. El total de nadons/dies d'observació per a SOC-F i SOC va ser de 1560 i 1565, respectivament, dels quals 422 i 314 van ser hospitalitzats.
El dia 2, el valor mitjà de sodi plasmàtic (SD) per als participants SOC-F va ser de 137 mmol/L (4,6) enfront de 136 mmol/L (3,7) per als participants SOC;diferència mitjana +0,7 mmol/L (IC del 95%) -1,0 a +2,4). El dia 7, els valors mitjans (DE) de sodi eren de 136 mmol/L (4,2) i 139 mmol/L (3,3);diferència mitjana -2,9 mmol/L (IC del 95% -7,5 a +1,8) (Taula 2).
El dia 2, les concentracions mitjanes (DE) de potassi en SOC-F van ser lleugerament inferiors a les dels nadons SOC-F: 3,5 mmol/L (0,7) vs 3,9 mmol/L (0,7), diferència -0,4 mmol/L (IC del 95%) -0,7 a -0,1). No hi va haver evidència que altres paràmetres de laboratori diferís entre els dos grups (taula 2).
Vam observar 35 EA en 25 participants SOC-F i 50 EA en 34 participants SOC;2,2 esdeveniments/100 dies infantils i 3,2 esdeveniments/100 dies infantils, respectivament: IRR 0,7 (IC 95% 0,4 a 1,1), IRD -0,9 esdeveniments/100 dies infantils (IC 95% -2,1 a +0,2, p=0,11).
Es van produir dotze SAE en 11 participants SOC-F i 14 SAE en 12 participants SOC (SOC 0,8 esdeveniments/100 dies infantils vs 1,0 esdeveniments/100 dies infantils; IRR 0,8 (IC del 95% 0,4 a 1,8), IRD -0,2 esdeveniments/100 nadons dies (IC del 95% -0,9 a +0,5, p=0,59). La hipoglucèmia va ser l'EA més freqüent (5 SOC-F i 6 SOC); 3 de 4 en cada grup 3 SOC-F i 4 participants SOC tenien moderat o greu trombocitopènia i estaven bé sense transfusions de plaquetes el dia 28. 13 participants SOC-F i 13 SOC tenien un AE classificat com a "esperat" (taula suplementària S5 en línia) 3 participants SOC van ser reingresats (pneumònia (n = 2) i malaltia febril). d'origen desconegut (n=1)) Tots van ser donats d'alta a casa amb vida. Un participant SOC-F va tenir una erupció perineal lleu i un altre participant SOC-F va tenir diarrea moderada 13 dies després de l'alta; ambdós es van resoldre sense seqüeles. Després de l'exclusió de la mortalitat, Cinquanta Els EA es van resoldre i 27 es van resoldre sense canvis ni es van resoldre les seqüeles (taula complementària en línia S6)..
Es va recollir almenys una mostra PK intravenosa de 60 participants. Cinquanta-cinc participants van proporcionar els quatre conjunts de mostres complets i 5 participants van proporcionar mostres parcials. Sis participants van recollir mostres el dia 7. Un total de 238 mostres de plasma (119 per IV i Es van analitzar 119 mostres de fosfomicina oral) i 15 mostres de LCR. Cap mostra tenia nivells de fosfomicina per sota del límit de quantificació.32
El desenvolupament del model de PK de la població i els resultats de la simulació es descriuen amb detall en altres llocs.32 Breument, un model de disposició de PK de dos compartiments amb un compartiment addicional de LCR va proporcionar un bon ajust a les dades, amb l'autorització i el volum en estat estacionari per als participants típics (pes corporal WT) 2805 g, edat postnatal (PNA) 1 dia, edat postmenstrual (PMA) 40 setmanes) van ser de 0,14 L/hora (0,05 L/hora/kg) i 1,07 L (0,38 L/kg), respectivament. El creixement alomètric i la maduració esperada del PMA basat en la funció renal31, el PNA s'associa amb un augment de l'eliminació durant la primera setmana postnatal. L'estimació basada en el model de la biodisponibilitat oral va ser de 0,48 (IC del 95%: 0,35 a 0,78) i la relació líquid cefaloraquidi/plasma va ser de 0,32. (IC del 95%: 0,27 a 0,41).
La figura suplementària S2 en línia il·lustra els perfils simulats de concentració plasmàtica en estat estacionari. Les figures 2 i 3 presenten la probabilitat d'assoliment de l'objectiu (PTA) AUC per a la població d'estudi (pes corporal > 1500 g): llindars de MIC per a bacteriòstasi, 1 log. matar i inhibició de la resistència, utilitzant els llindars de MIC dels nounats més petits.Dades per inferir. Atès el ràpid augment de l'eliminació durant la primera setmana de vida, les simulacions es van estratificar encara més mitjançant PNA (taula suplementària S7 en línia).
Objectius de probabilitat assolits amb fosfomicina intravenosa. Subpoblacions neonatals. Grup 1: PE >1,5 kg +PNA ≤7 dies (n=4391), Grup 2: PE >1,5 kg +PNA >7 dies (n=2798), Grup 3: PE ≤1,5 kg + PNA ≤7 dies (n=1534), Grup 4: PE ≤1,5 kg + PNA >7 dies (n=1277). Els grups 1 i 2 representaven pacients similars als que complien els nostres criteris d'inclusió. Grups 3 i 4 representen extrapolacions a nounats prematurs no estudiats de la nostra població. Aquesta figura original va ser creada per ZK per a aquest manuscrit. BID, dues vegades al dia;IV, injecció intravenosa;MIC, concentració inhibidora mínima;PNA, edat postnatal;pes, pes.
Objectiu probabilístic aconseguit amb dosis orals de fosfomicina. Subpoblacions neonatals. Grup 1: PE >1,5 kg +PNA ≤7 dies (n=4391), Grup 2: PE >1,5 kg +PNA >7 dies (n=2798), Grup 3: PE ≤1,5 kg + PNA ≤7 dies (n=1534), Grup 4: PE ≤1,5 kg + PNA >7 dies (n=1277). Els grups 1 i 2 representaven pacients similars als que complien els nostres criteris d'inclusió. Grups 3 i 4 representen l'extrapolació de nounats prematurs mitjançant dades externes no estudiades a la nostra població. Aquesta figura original va ser creada per ZK per a aquest manuscrit. BID, dues vegades al dia;MIC, concentració inhibidora mínima;PNA, edat postnatal;PO, oral;pes, pes.
Per als organismes amb MIC > 0,5 mg/L, la supressió de la resistència no es va aconseguir de manera coherent amb cap dels règims de dosificació simulats (figures 2 i 3). del 100% de PTA a les quatre capes simulades (Figura 2). Pel que fa a la mort d'1 log, per als grups 1 i 3 amb PNA ≤7 dies, el PTA va ser de 0,84 i 0,96 amb 100 mg/kg iv dos cops al dia i el MIC va ser de 32 mg/L, però el grup va tenir un PTA més baix, 0,19 i 0,60 durant 2 i 4 PNA > 7 dies, respectivament. A 150 i 200 mg/kg dues vegades al dia per via intravenosa, el PTA de mort d'1 log va ser de 0,64 i 0,90 per al grup 2. i 0,91 i 0,98 per al grup 4, respectivament.
Els valors de PTA dels grups 2 i 4 a 100 mg/kg per via oral dues vegades al dia van ser de 0,85 i 0,96, respectivament (figura 3), i els valors de PTA dels grups 1-4 van ser de 0,15, 0,004, 0,41 i 0,05 a 32 mg/L, respectivament.Mata 1-log sota MIC.
Vam proporcionar proves de fosfomicina a 100 mg/kg/dosi dues vegades al dia en nadons sense evidència de alteració del sodi plasmàtic (intravenós) o diarrea osmòtica (oral) en comparació amb SOC. El nostre objectiu principal de seguretat, detectar la diferència en els nivells de sodi plasmàtic entre els dos grups de tractament el dia 2, tenia prou energia. Tot i que la nostra mida de la mostra era massa petita per determinar diferències entre grups en altres esdeveniments de seguretat, tots els nounats van ser monitoritzats de prop i els esdeveniments informats ajuden a proporcionar proves per donar suport a l'ús potencial de fosfomicina en aquest cas. població susceptible amb teràpia empírica alternativa a la sèpsia. No obstant això, la confirmació d'aquests resultats en cohorts més grans i greus serà important.
Vam tenir com a objectiu reclutar nounats ≤ 28 dies d'edat i no vam incloure selectivament la sospita de sèpsia d'inici precoç. No obstant això, el 86% dels nounats van ser hospitalitzats durant la primera setmana de vida, la qual cosa confirma l'elevada càrrega de morbiditat neonatal primerenca reportada en LMIC similars.33 -36 Els patògens que causen sèpsia d'aparició precoç i tardana (incloent-hi E. coli i Klebsiella pneumoniae BLSE s'han observat) als antimicrobians empírics,37-39 es poden adquirir en obstetrícia. En aquests entorns, la cobertura antimicrobiana d'ampli espectre inclosa la fosfomicina ja que la teràpia de primera línia pot millorar els resultats i evitar l'ús de carbapenem.
Com passa amb molts antimicrobians, 40 PNA és una covariable clau que descriu l'eliminació de la fosfomicina. Aquest efecte, diferent de l'AG i el pes corporal, representa una ràpida maduració de la filtració glomerular després del naixement. A nivell local, el 90% de les enterobacteriacies invasores tenen una MIC de fosfomicina ≤32 µg. /mL15, i l'activitat bactericida pot requerir >100 mg/kg/dosi per via intravenosa en nounats >7 dies (Figura 2). Per a un objectiu de 32 µg/ml, si PNA >7 dies, es recomana 150 mg/kg dues vegades al dia teràpia intravenosa. Un cop estabilitzat, si es requereix un canvi a fosfomicina oral, la dosi es pot seleccionar en funció de la WT, PMA, PNA i probable MIC del patògen, però s'ha de considerar la biodisponibilitat que s'informa aquí. Calen estudis per avaluar més la seguretat i eficàcia d'aquesta dosi més alta recomanada pel nostre model PK.
Hora de publicació: 16-mar-2022