Ziel Bewertung von mit Fosfomycin in Zusammenhang stehenden unerwünschten Ereignissen (AEs) und Pharmakokinetik und Veränderungen der Natriumspiegel bei Neugeborenen mit klinischer Sepsis.
Zwischen März 2018 und Februar 2019 erhielten 120 Neugeborene im Alter von ≤28 Tagen Standard-Antibiotika (SOC) gegen Sepsis: Ampicillin und Gentamicin.
Intervention Wir ordneten der Hälfte der Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip zusätzliches intravenöses Fosfomycin zu, gefolgt von oralem Fosfomycin in einer Dosis von 100 mg/kg zweimal täglich für 7 Tage (SOC-F) und folgten 28 Tage lang.
Ergebnisse 61 und 59 Säuglinge im Alter von 0 bis 23 Tagen wurden SOC-F bzw. SOC zugeordnet. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Fosfomycin eine Wirkung auf das Serum hatNatriumoder gastrointestinale Nebenwirkungen. Während der Beobachtungszeiträume von 1560 und 1565 Säuglingstagen beobachteten wir 50 UE bei 25 SOC-F-Teilnehmern bzw. 34 SOC-Teilnehmern (2,2 vs. 3,2 Ereignisse/100 Säuglingstage; Häufigkeitsunterschied -0,95 Ereignisse/100 Säuglinge). ) Tag (95 % KI -2,1 bis 0,20). für Neugeborene < 7 Tage oder mit einem Gewicht von < 1500 g täglich Die Dosis wurde zweimal auf 100 mg/kg reduziert.
Schlussfolgerungen und Relevanz Fosfomycin hat das Potenzial als kostengünstige Behandlungsoption für neonatale Sepsis mit einem einfachen Dosierungsschema. Seine Sicherheit muss in einer größeren Kohorte von Krankenhauspatienten, einschließlich sehr frühgeborener oder kritisch kranker Patienten, weiter untersucht werden. Eine Unterdrückung der Resistenz kann nur erreicht werden gegen die empfindlichsten Organismen, daher wird empfohlen, Fosfomycin in Kombination mit einem anderen antibakteriellen Mittel zu verwenden.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
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Antibiotikaresistenzen stellen eine Bedrohung für das Überleben von Neugeborenen dar, und es besteht ein dringender Bedarf an erschwinglichen neuen Behandlungsoptionen.
Bei intravenös verabreichtem Fosfomycin besteht eine erhebliche Natriumbelastung, und orale Fosfomycinpräparate enthalten große Mengen an Fructose, aber es liegen nur begrenzte Sicherheitsdaten bei Neugeborenen vor.
Die Dosierungsempfehlungen für Kinder und Neugeborene für intravenöses Fosfomycin sind unterschiedlich, und es gibt keine veröffentlichten oralen Dosierungsschemata.
Intravenöses und orales Fosfomycin mit 100 mg/kg zweimal täglich hatte keine Wirkung auf das SerumNatriumoder gastrointestinale Nebenwirkungen.
Die meisten Kinder benötigen möglicherweise zweimal täglich intravenöses Fosfomycin 150 mg/kg, um die Wirksamkeitsziele zu erreichen, und für Neugeborene < 7 Tage oder mit einem Gewicht von < 1500 g intravenöses Fosfomycin 100 mg/kg zweimal täglich.
Fosfomycin hat das Potenzial, mit anderen antimikrobiellen Mitteln kombiniert zu werden, um neonatale Sepsis ohne den Einsatz von Carbapenemen bei erhöhter antimikrobieller Resistenz zu behandeln.
Antimikrobielle Resistenz (AMR) betrifft Bevölkerungsgruppen in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMICs) überproportional. Der Rückgang der Neugeborenensterblichkeit war geringer als bei älteren Kindern, wobei mindestens ein Viertel der Todesfälle bei Neugeborenen auf Infektionen zurückzuführen ist.1 AMR verschärft diese Belastung, mit multiresistenten (MDR) Krankheitserregern, die weltweit etwa 30 % der Todesfälle durch Sepsis bei Neugeborenen ausmachen.2
WHO empfiehlt Ampicillin,Penicillin, oder Cloxacillin (bei Verdacht auf eine Infektion mit S. aureus) plus Gentamicin (Erstlinientherapie) und Cephalosporine der dritten Generation (Zweitlinientherapie) zur empirischen Behandlung der neonatalen Sepsis.3 Zusammen mit Extended-Spectrum-Beta-Lactamase (ESBL) und Carbapenemase, 4 klinische Isolate werden oft als unempfindlich gegenüber diesem Regime berichtet.5 Die Beibehaltung von Carbapenemen ist wichtig für die MDR-Kontrolle, 6 und die Wiedereinführung traditioneller Antibiotika wird befürwortet, um den Mangel an neuen erschwinglichen Antibiotika zu beheben.7
Fosfomycin ist ein nicht-proprietäres Phosphonsäurederivat, das von der WHO als „essentiell“ eingestuft wurde.8 Fosfomycin ist bakterizid9 und zeigt Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien, einschließlich Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus, Vancomycin-resistenter Enterococcus, ESBL Produzenten und kann Biofilm durchdringen.10 Fosfomycin hat in vitro eine Synergie mit Aminoglykosiden und Carbapenemen gezeigt 11 12 und wird häufig bei Erwachsenen mit MDR-Harnwegsinfektionen angewendet.13
Derzeit gibt es widersprüchliche Empfehlungen für die Dosierung von intravenösem Fosfomycin in der Pädiatrie, die von 100 bis 400 mg/kg/Tag reichen, ohne dass ein orales Dosierungsschema veröffentlicht wurde 25-50 mg/kg.14 15 Die Proteinbindung war minimal, und die maximalen Konzentrationen stimmten mit den Daten von Erwachsenen überein.16 17 Es wurde angenommen, dass bakterizide Wirkungen entweder mit der Zeit über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) 16 oder der Fläche unter der Kurve verbunden sind (AUC):MHK-Verhältnis.18 19
Insgesamt 84 Fallberichte von Neugeborenen, die intravenöses Fosfomycin mit 120–200 mg/kg/Tag erhielten, zeigten, dass es gut vertragen wurde.20–24 Die Toxizität scheint bei Erwachsenen und älteren Kindern geringer zu sein.25 Parenterales Fosfomycin enthält jedoch 14,4 mmol/l. 330 mg Natrium pro Gramm – ein potenzielles Sicherheitsrisiko für Neugeborene, deren Natriumreabsorption umgekehrt proportional zum Gestationsalter (GA) ist.26 Darüber hinaus enthält orales Fosfomycin eine hohe Fruktosebelastung (~1600 mg/kg/Tag), die Magen-Darm-Erkrankungen verursachen kann Nebenwirkungen und beeinflussen den Flüssigkeitshaushalt.27 28
Unser Ziel war es, Änderungen der Pharmakokinetik (PK) und des Natriumspiegels bei Neugeborenen mit klinischer Sepsis sowie unerwünschte Ereignisse (AEs) im Zusammenhang mit intravenöser Anwendung nach oralem Fosfomycin zu bewerten.
Wir führten eine randomisierte, kontrollierte Open-Label-Studie durch, in der Standard-of-Care (SOC)-Antibiotika allein mit SOC plus IV, gefolgt von oralem Fosfomycin, bei Neugeborenen mit klinischer Sepsis am Kilifi County Hospital (KCH), Kenia, verglichen wurden.
Alle Neugeborenen, die in KCH aufgenommen wurden, wurden gescreent. Einschlusskriterien waren: Alter ≤ 28 Tage, Körpergewicht > 1500 g, Schwangerschaft > 34 Wochen und Kriterien für intravenöse Antibiotika in den Richtlinien der WHO3 und Kenia29. Wenn CPR erforderlich, hypoxisch-ischämische Enzephalopathie Grad 3, 30 Natrium ≥ 150 mmol/l, Kreatinin ≥ 150 µmol/l, Ikterus, der eine Austauschtransfusion erfordert, Allergie oder Kontraindikation gegen Fosfomycin, spezifischer Hinweis auf eine andere Klasse von Antibiotika-Erkrankungen, das Neugeborene wurde von einem anderen Krankenhaus ausgeschlossen oder nicht in Kilifi County (Abbildung 1 ).
Probieren Sie das Flussdiagramm aus. Diese Originalabbildung wurde von CWO für dieses Manuskript erstellt. CPR, Herz-Lungen-Wiederbelebung;HIE, hypoxisch-ischämische Enzephalopathie;IV, intravenös;SOC, Pflegestandard;SOC-F, Behandlungsstandard plus Fosfomycin.* Ursachen sind Mutter (46) oder schwere Erkrankung (6) nach Kaiserschnitt, Entlassung aus dem Krankenhaus (3), Entlassung gegen Empfehlung (3), Verlassen durch Mutter (1) und Teilnahme an eine andere Studie (1).†Ein SOC-F-Teilnehmer starb nach Abschluss der Nachbeobachtung (Tag 106).
Die Teilnehmer wurden innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis von SOC-Antibiotika aufgenommen, bis September 2018, als Protokolländerungen dies auf innerhalb von 24 Stunden verlängerten, um Aufnahmen über Nacht einzuschließen.
Den Teilnehmern wurde (1:1) zugewiesen, die SOC-Antibiotika allein fortzusetzen oder SOC plus (bis zu) 7 Tage Fosfomycin (SOC-F) zu erhalten, wobei ein Randomisierungsplan mit zufälliger Blockgröße verwendet wurde (ergänzende Abbildung S1 online). Nacheinander verborgen nummerierte undurchsichtige versiegelte Umschläge.
Gemäß den pädiatrischen Leitlinien der WHO und Kenias umfassen die SOCs Ampicillin oder Cloxacillin (bei Verdacht auf eine Staphylokokkeninfektion) plus Gentamicin als Erstlinien-Antibiotika oder Cephalosporine der dritten Generation (z. B. Ceftriaxon) als Zweitlinien-Antibiotika.3 29 Die Teilnehmer wurden randomisiert der SOC zugewiesen -F erhielt außerdem mindestens 48 Stunden lang intravenöses Fosfomycin und wechselte zu oral, wenn ausreichende Nahrung toleriert wurde, um eine ausreichende Absorption des oralen Arzneimittels anzunehmen. Fosfomycin (intravenös oder oral) wurde 7 Tage lang oder bis zur Entlassung verabreicht, je nachdem, was zuerst eintrat. Fomicyt 40 mg/ml Fosfomycin-Natrium-Lösung zur intravenösen Infusion (Infectopharm, Deutschland) und Fosfocin 250 mg/5 ml Fosfomycin-Calcium-Suspension zur oralen Verabreichung (Laboratorios ERN, Spanien) zweimal täglich mit 100 mg/kg/verabreichter Dosis.
Die Teilnehmer wurden 28 Tage lang nachbeobachtet. Alle Teilnehmer wurden in derselben hochgradig abhängigen Einheit betreut, um die AE-Überwachung zu regulieren. Ein vollständiges Blutbild und eine Biochemie (einschließlich Natrium) wurden bei der Aufnahme, an den Tagen 2 und 7, durchgeführt und bei klinischer Indikation wiederholt. AE sind gemäß MedDRA V.22.0 kodiert. Der Schweregrad wurde gemäß DAIDS V.2.1 klassifiziert. UE wurden bis zur klinischen Abheilung verfolgt oder zum Zeitpunkt der Behandlung als chronisch und stabil beurteilt. „Erwartete“ UE wurden als solche vordefiniert, von denen erwartet wird, dass sie häufig auftreten in dieser Population, einschließlich einer möglichen Verschlechterung bei der Geburt (Protokoll in Supplementary File 1 online).
Nach dem ersten intravenösen und ersten oralen Fosfomycin wurden Patienten, die SOC-F zugewiesen wurden, randomisiert einer frühen (5, 30 oder 60 Minuten) und einer späten (2, 4 oder 8 Stunden) PK-Probe zugeteilt. Eine unsystematische fünfte Probe wurde entnommen für Teilnehmer, die am 7. Tag noch im Krankenhaus waren. Opportunistische Liquorproben (CSF) wurden aus einer klinisch indizierten Lumbalpunktion (LP) entnommen. Probenverarbeitung und Fosfomycin-Messungen sind in Supplementary file 2 online beschrieben.
Wir haben Aufnahmedaten zwischen 2015 und 2016 überprüft und berechnet, dass der mittlere Natriumgehalt von 1785 Neugeborenen mit einem Gewicht von > 1500 g 139 mmol/l (SD 7,6, Bereich 106–198) betrug Ausschlusskriterien) hatten die verbleibenden 1653 Neugeborenen einen mittleren Natriumgehalt von 137 mmol/L (SD 5,2). Eine Stichprobengröße von 45 pro Gruppe wurde dann berechnet, um sicherzustellen, dass der Unterschied von 5 mmol/L im Plasmanatrium am Tag 2 sein könnte bestimmt mit >85 % Trennschärfe basierend auf lokalen Natriumverteilungsdaten.
Für PK lieferte eine Stichprobengröße von 45 > 85 % Power, um PK-Parameter für Clearance, Verteilungsvolumen und Bioverfügbarkeit zu schätzen, wobei 95 % KIs unter Verwendung von Simulationen mit einer Genauigkeit von ≥ 20 % geschätzt wurden. Zu diesem Zweck ein Dispositionsmodell für Erwachsene wurde verwendet, wobei Alter und Größe auf Neugeborene skaliert wurden, Absorption erster Ordnung und angenommene Bioverfügbarkeit hinzugefügt wurden.31 Um fehlende Proben zu berücksichtigen, wollten wir 60 Neugeborene pro Gruppe rekrutieren.
Unterschiede in den Ausgangsparametern wurden mit dem χ2-Test, dem Student-t-Test oder dem Wilcoxon-Rangsummentest getestet. Die Unterschiede in Natrium, Kalium, Kreatinin und Alanin-Aminotransferase an Tag 2 und Tag 7 wurden mithilfe einer Kovarianzanalyse getestet, die an Ausgangswerte angepasst war. Für UEs, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) und unerwünschte Arzneimittelwirkungen verwendeten wir STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
Modellbasierte Schätzungen von PK-Parametern wurden in NONMEM V.7.4.32 unter Verwendung von bedingten Schätzungen erster Ordnung mit Wechselwirkungen durchgeführt, vollständige Details der PK-Modellentwicklung und -Simulationen werden an anderer Stelle bereitgestellt.32
Die Überwachung vor Ort wurde von DNDi/GARDP durchgeführt, wobei die Aufsicht von einem unabhängigen Datensicherheits- und Überwachungsausschuss übernommen wurde.
Zwischen dem 19. März 2018 und dem 6. Februar 2019 wurden 120 Neugeborene (61 SOC-F, 59 SOC) aufgenommen (Abbildung 1), von denen 42 (35 %) vor der Protokollüberarbeitung aufgenommen wurden.Gruppe. Medianwert (IQR) für Alter, Gewicht und GA betrug 1 Tag (IQR 0–3), 2750 g (2370–3215) bzw. 39 Wochen (38–40). Baseline-Eigenschaften und Laborparameter sind in Tabelle 1 und dargestellt Online-Ergänzungstabelle S1.
Bei zwei Neugeborenen wurde eine Bakteriämie festgestellt (Ergänzungstabelle S2 online). 2 von 55 Neugeborenen, die LP erhielten, hatten eine im Labor bestätigte Meningitis (Streptococcus agalactiae-Bakteriämie mit CSF-Leukozyten ≥ 20 Zellen/µl (SOC-F); positiver Streptococcus pneumoniae-Antigentest in der Zerebrospinalflüssigkeit und CSF-Leukozyten ≥ 20 Zellen/µL (SOC)).
Ein SOC-F-Neugeborenes erhielt fälschlicherweise nur SOC-Antibiotika und wurde von der PK-Analyse ausgeschlossen. Zwei SOC-Fs und ein SOC-Neugeborenes zogen die Einwilligung zurück – einschließlich der Daten vor dem Widerruf. Alle bis auf zwei SOC-Teilnehmer (Cloxacillin plus Gentamicin (n = 1 ) und Ceftriaxon (n=1)) erhielten bei der Aufnahme Ampicillin plus Gentamicin. Die ergänzende Online-Tabelle S3 zeigt die Antibiotikakombinationen, die bei Teilnehmern verwendet wurden, die bei der Aufnahme oder nach einem Behandlungswechsel andere Antibiotika als Ampicillin plus Gentamicin erhielten. Zehn SOC-F-Teilnehmer wurden konvertiert Zweitlinientherapie aufgrund einer klinischen Verschlechterung oder Meningitis, von denen fünf vor der vierten PK-Probe waren (Ergänzungstabelle S3 online). Insgesamt erhielten 60 Teilnehmer mindestens eine intravenöse Dosis Fosfomycin und 58 erhielten mindestens eine orale Dosis.
Sechs (vier SOC-F, zwei SOC) Teilnehmer starben im Krankenhaus (Abbildung 1). Ein SOC-Teilnehmer starb 3 Tage nach der Entlassung (Tag 22). 106 (außerhalb der Studiennachsorge);Die Daten wurden bis zum 28. Tag eingeschlossen. Drei SOC-F-Säuglinge gingen für die Nachbeobachtung verloren. Die Gesamtzahl der SOC-F- und SOC-Säuglinge/Tage der Beobachtung betrug 1560 bzw. 1565, von denen 422 und 314 ins Krankenhaus eingeliefert wurden.
An Tag 2 betrug der mittlere (SD) Natrium-Plasmawert für SOC-F-Teilnehmer 137 mmol/l (4,6) gegenüber 136 mmol/l (3,7) für SOC-Teilnehmer;mittlere Differenz +0,7 mmol/L (95 % KI) -1,0 bis +2,4). Am Tag 7 betrugen die mittleren (SD) Natriumwerte 136 mmol/L (4,2) und 139 mmol/L (3,3);mittlere Differenz -2,9 mmol/l (95 % KI -7,5 bis +1,8) (Tabelle 2).
An Tag 2 waren die mittleren (SD) Kaliumkonzentrationen bei SOC-F etwas niedriger als bei SOC-F-Säuglingen: 3,5 mmol/l (0,7) vs. 3,9 mmol/l (0,7), Differenz -0,4 mmol/l (95 % KI -0,7 bis -0,1). Es gab keinen Hinweis darauf, dass sich andere Laborparameter zwischen den beiden Gruppen unterschieden (Tabelle 2).
Wir beobachteten 35 UEs bei 25 SOC-F-Teilnehmern und 50 UEs bei 34 SOC-Teilnehmern;2,2 Ereignisse/100 Säuglingstage bzw. 3,2 Ereignisse/100 Säuglingstage: IRR 0,7 (95 % KI 0,4 bis 1,1), IRD -0,9 Ereignisse/100 Säuglingstage (95 % KI -2,1 bis +0,2, p=0,11).
Zwölf SUE traten bei 11 SOC-F-Teilnehmern und 14 SUE bei 12 SOC-Teilnehmern auf (SOC 0,8 Ereignisse/100 Säuglingstage vs. 1,0 Ereignisse/100 Säuglingstage; IRR 0,8 (95 % KI 0,4 bis 1,8), IRD -0,2 Ereignisse/100 Säuglinge Tage (95 % KI -0,9 bis +0,5, p = 0,59) Hypoglykämie war das häufigste UE (5 SOC-F und 6 SOC); 3 von 4 in jeder Gruppe 3 SOC-F und 4 SOC-Teilnehmer hatten mäßige oder schwere Thrombozytopenie und es ging ihnen gut ohne Thrombozytentransfusionen an Tag 28. 13 SOC-F- und 13 SOC-Teilnehmer hatten ein UE, das als „erwartet“ eingestuft wurde (Ergänzungstabelle S5 online). 3 SOC-Teilnehmer wurden erneut aufgenommen (Pneumonie (n=2) und fieberhafte Erkrankung unbekannter Herkunft (n=1)) Alle wurden lebend nach Hause entlassen. Ein SOC-F-Teilnehmer hatte einen leichten perinealen Ausschlag und ein anderer SOC-F-Teilnehmer hatte 13 Tage nach der Entlassung mäßigen Durchfall; beide heilten ohne Folgeerscheinungen ab. Nach Ausschluss der Mortalität fünfzig UE behoben und 27 ohne Änderung oder Folgeerscheinungen behoben (Online-Ergänzungstabelle S6) Keine UE standen im Zusammenhang mit dem Studienmedikament.
Mindestens eine intravenöse PK-Probe wurde von 60 Teilnehmern entnommen. Fünfundfünfzig Teilnehmer lieferten die vollständigen vier Probensets und 5 Teilnehmer stellten Teilproben zur Verfügung. Bei sechs Teilnehmern wurden am 7. Tag Proben entnommen. Insgesamt 238 Plasmaproben (119 für IV und 119 für orales Fosfomycin) und 15 CSF-Proben wurden analysiert. Keine Probe hatte Fosfomycin-Spiegel unter der Bestimmungsgrenze.32
Die Entwicklung des Populations-PK-Modells und die Simulationsergebnisse werden an anderer Stelle ausführlich beschrieben.32 Kurz gesagt, ein Zwei-Kompartiment-PK-Dispositionsmodell mit einem zusätzlichen Liquor-Kompartiment lieferte eine gute Anpassung an die Daten, mit Clearance und Volumen im Steady-State für typische Teilnehmer (Körpergewicht ( WT) 2805 g, postnatales Alter (PNA) 1 Tag, postmenstruelles Alter (PMA) 40 Wochen) betrugen 0,14 L/Stunde (0,05 L/Stunde/kg) bzw. 1,07 L (0,38 L/kg). Allometrisches Wachstum und erwartete PMA-Reifung basierend auf der Nierenfunktion31, PNA ist mit einer erhöhten Clearance während der ersten postnatalen Woche verbunden. Die modellbasierte Schätzung der oralen Bioverfügbarkeit betrug 0,48 (95 % KI 0,35 bis 0,78) und das Liquor/Plasma-Verhältnis betrug 0,32 (95 % KI 0,27 bis 0,41).
Die ergänzende Online-Abbildung S2 veranschaulicht die simulierten Steady-State-Plasmakonzentrations-Zeit-Profile. Die Abbildungen 2 und 3 zeigen die AUC-Wahrscheinlichkeit der Zielerreichung (PTA) für die Studienpopulation (Körpergewicht > 1500 g): MHK-Grenzwerte für Bakteriostase, 1-log Abtötung und Resistenzhemmung unter Verwendung von MHK-Schwellen von kleineren Neugeborenen.Daten zu folgern. Angesichts des schnellen Anstiegs der Clearance während der ersten Lebenswoche wurden die Simulationen durch PNA weiter stratifiziert (Ergänzungstabelle S7 online).
Wahrscheinlichkeitsziele, die mit intravenösem Fosfomycin erreicht wurden. Neugeborenen-Subpopulationen. Gruppe 1: WT > 1,5 kg + PNA ≤ 7 Tage (n = 4.391), Gruppe 2: WT > 1,5 kg + PNA > 7 Tage (n = 2.798), Gruppe 3: WT ≤ 1,5 kg + PNA ≤ 7 Tage (n = 1534), Gruppe 4: WT ≤ 1,5 kg + PNA > 7 Tage (n = 1277). Die Gruppen 1 und 2 repräsentierten Patienten, die denen ähnelten, die unsere Einschlusskriterien erfüllten 4 stellen Hochrechnungen auf nicht untersuchte Frühgeborene in unserer Population dar. Diese Originalzahl wurde von ZK für dieses Manuskript erstellt. BID, zweimal täglich;IV, intravenöse Injektion;MIC, minimale Hemmkonzentration;PNA, postnatales Alter;WT, Gewicht.
Probabilistisches Ziel erreicht mit oralen Fosfomycin-Dosen. Neugeborenen-Subpopulationen. Gruppe 1: WT > 1,5 kg + PNA ≤ 7 Tage (n = 4.391), Gruppe 2: WT > 1,5 kg + PNA > 7 Tage (n = 2.798), Gruppe 3: WT ≤ 1,5 kg + PNA ≤ 7 Tage (n = 1534), Gruppe 4: WT ≤ 1,5 kg + PNA > 7 Tage (n = 1277). Die Gruppen 1 und 2 repräsentierten Patienten, die denen ähnelten, die unsere Einschlusskriterien erfüllten. Gruppe 3 und 4 stellen die Extrapolation von Frühgeborenen unter Verwendung externer Daten dar, die in unserer Population nicht untersucht wurden. Diese Originalzahl wurde von ZK für dieses Manuskript erstellt. BID, zweimal täglich;MIC, minimale Hemmkonzentration;PNA, postnatales Alter;PO, mündlich;WT, Gewicht.
Bei Organismen mit einer MHK > 0,5 mg/l wurde mit keinem der Scheindosierungsschemata (Abbildungen 2 und 3) durchweg eine Resistenzunterdrückung erreicht. Bei 100 mg/kg iv zweimal täglich wurde eine Bakteriostase mit einer MHK von 32 mg/l erreicht von 100 % PTA in allen vier Scheinschichten (Abbildung 2). In Bezug auf die 1-log-Abtötung betrug für die Gruppen 1 und 3 mit PNA ≤ 7 Tage die PTA 0,84 und 0,96 mit 100 mg/kg iv zweimal täglich und die MIC war 32 mg/l, aber die Gruppe hatte einen niedrigeren PTA, 0,19 und 0,60 für 2 bzw. 4 PNA > 7 Tage. Bei 150 und 200 mg/kg zweimal täglich intravenös betrug der 1-log-Kill-PTA 0,64 und 0,90 für Gruppe 2 und 0,91 bzw. 0,98 für Gruppe 4.
Die PTA-Werte für die Gruppen 2 und 4 bei 100 mg/kg oral zweimal täglich waren 0,85 bzw. 0,96 (Abbildung 3), und die PTA-Werte für die Gruppen 1–4 waren 0,15, 0,004, 0,41 und 0,05 at 32 mg/l.Kill 1-Log unter MIC.
Wir lieferten Belege für Fosfomycin in einer Dosis von 100 mg/kg/Dosis zweimal täglich bei Säuglingen ohne Anzeichen einer Plasmanatriumstörung (intravenös) oder osmotischen Durchfalls (oral) im Vergleich zu SOC zwei Behandlungsgruppen an Tag 2, war ausreichend aussagekräftig. Obwohl unsere Stichprobengröße zu klein war, um Unterschiede zwischen den Gruppen bei anderen Sicherheitsereignissen zu bestimmen, wurden alle Neugeborenen engmaschig überwacht, und die gemeldeten Ereignisse tragen dazu bei, den potenziellen Einsatz von Fosfomycin in diesem Zusammenhang zu belegen anfällige Population mit einer alternativen empirischen Therapie für Sepsis. Die Bestätigung dieser Ergebnisse in größeren und schwerwiegenderen Kohorten wird jedoch wichtig sein.
Unser Ziel war es, Neugeborene im Alter von ≤ 28 Tagen zu rekrutieren, und schlossen den Verdacht auf eine früh einsetzende Sepsis nicht selektiv ein. Allerdings wurden 86 % der Neugeborenen innerhalb der ersten Lebenswoche ins Krankenhaus eingeliefert, was die hohe Belastung durch frühgeborene Morbidität bestätigt, die in ähnlichen LMICs berichtet wurde.33 -36 Pathogene, die eine frühe und späte Sepsis verursachen (einschließlich ESBL E. coli und Klebsiella pneumoniae wurden beobachtet), können in der Geburtshilfe durch antimikrobielle Mittel erworben werden,37-39 als Erstlinientherapie kann die Ergebnisse verbessern und die Anwendung von Carbapenem vermeiden.
Wie bei vielen antimikrobiellen Mitteln ist 40 PNA eine wichtige Kovariate, die die Fosfomycin-Clearance beschreibt. Dieser Effekt, der sich von GA und Körpergewicht unterscheidet, stellt eine schnelle Reifung der glomerulären Filtration nach der Geburt dar. Lokal haben 90 % der invasiven Enterobacteriaceae eine Fosfomycin-MHK von ≤ 32 µg /ml15, und für die bakterizide Aktivität können > 100 mg/kg/Dosis intravenös bei Neugeborenen > 7 Tage erforderlich sein (Abbildung 2). Für einen Zielwert von 32 µg/ml, wenn PNA > 7 Tage, werden 150 mg/kg zweimal täglich empfohlen intravenöse Therapie. Ist eine Umstellung auf orales Fosfomycin einmal stabilisiert, kann die Dosis basierend auf neonatalem WT, PMA, PNA und wahrscheinlicher pathogener MIC ausgewählt werden, aber die hier angegebene Bioverfügbarkeit sollte berücksichtigt werden. Zur weiteren Bewertung sind Studien erforderlich Sicherheit und Wirksamkeit dieser von unserem PK-Modell empfohlenen höheren Dosis.
Postzeit: 16. März 2022