Tikslas Įvertinti su fosfomicinu susijusius nepageidaujamus reiškinius (AE) ir farmakokinetiką bei natrio kiekio pokyčius naujagimiams, sergantiems klinikiniu sepsiu.
Nuo 2018 m. kovo mėn. iki 2019 m. vasario mėn. 120 naujagimių, kurių amžius ≤ 28 dienų, nuo sepsio buvo gydomi standartiniais (SOC) antibiotikais: ampicilinu ir gentamicinu.
Intervencija Pusę dalyvių atsitiktine tvarka paskyrėme papildomai į veną suleisti fosfomicino, po to gerti po 100 mg/kg fosfomicino du kartus per dieną 7 dienas (SOC-F) ir stebėti 28 dienas.
Rezultatai 61 ir 59 kūdikiai nuo 0 iki 23 dienų buvo priskirti atitinkamai SOC-F ir SOC. Nėra įrodymų, kad fosfomicinas turėtų įtakos serumui.natrioPer 1560 ir 1565 kūdikių dienų stebėjimo laikotarpius mes stebėjome 50 AE atitinkamai 25 SOC-F dalyviams ir 34 SOC dalyviams (2,2 ir 3,2 įvykio / 100 kūdikių dienų; dažnio skirtumas -0,95 įvykio / 100 kūdikių ). naujagimiams iki 7 dienų arba sveriantiems <1500 g per parą Dozė sumažinta iki 100 mg/kg du kartus.
Išvados ir svarba Fosfomicinas gali būti prieinama naujagimių sepsio gydymo galimybė taikant paprastą dozavimo režimą. Jo saugumą reikia toliau tirti didesnėje hospitalizuotų naujagimių grupėje, įskaitant labai neišnešiotus naujagimius ar kritiškai sergančius pacientus. Atsparumo slopinimą galima pasiekti tik nuo jautriausių organizmų, todėl fosfomiciną rekomenduojama vartoti kartu su kitu antibakteriniu preparatu.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Tai yra atviros prieigos straipsnis, platinamas pagal Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) licenciją, leidžiančią kitiems kopijuoti, perskirstyti, perdaryti, transformuoti ir sukurti šį kūrinį bet kokiam tikslui, su sąlyga, kad jis tinkamai cituojamas Originalus darbas pateikiama, nuoroda į licenciją ir nuoroda, ar buvo atlikti pakeitimai.Žr. https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Atsparumas antimikrobinėms medžiagoms kelia grėsmę naujagimių išgyvenimui, todėl skubiai reikia naujų prieinamų gydymo būdų.
Į veną švirkščiamas fosfomicinas sukelia didelį natrio kiekį, o geriamuose fosfomicino preparatuose yra daug fruktozės, tačiau duomenų apie saugumą naujagimiams yra nedaug.
Vaikams ir naujagimiams į veną leidžiamo fosfomicino dozavimo rekomendacijos skiriasi, todėl nėra paskelbtų geriamųjų dozavimo režimų.
Intraveninis ir geriamasis fosfomicinas atitinkamai po 100 mg/kg du kartus per parą neturėjo jokio poveikio serumui.natrioarba šalutinis poveikis virškinimo traktui.
Daugeliui vaikų gali prireikti į veną 150 mg/kg fosfomicino du kartus per parą, kad būtų pasiekti veiksmingumo tikslai, o jaunesniems nei 7 dienų amžiaus arba sveriantiems < 1500 g naujagimiams – į veną 100 mg/kg fosfomicino du kartus per parą.
Fosfomicinas gali būti derinamas su kitais antimikrobiniais vaistais naujagimių sepsiui gydyti nenaudojant karbapenemų, padidėjus atsparumui antimikrobinėms medžiagoms.
Atsparumas antimikrobinėms medžiagoms (AMR) neproporcingai paveikia mažas ir vidutines pajamas gaunančių šalių (LMIC) populiacijas. Naujagimių mirtingumas sumažėjo mažiau nei vyresnių vaikų, o mažiausiai ketvirtadalis naujagimių mirčių buvo susiję su infekcija.1 AMR padidina šią naštą, su daugeliui vaistams atsparių (MDR) patogenų, kurie sudaro apie 30 % naujagimių mirčių nuo sepsio visame pasaulyje.
PSO rekomenduoja ampiciliną,penicilinas, arba kloksacilinas (jei įtariama S. aureus infekcija) plius gentamicinas (pirma eilė) ir trečios kartos cefalosporinai (antroji eilė) naujagimių sepsio empiriniam gydymui.3 Kartu su išplėstinio spektro beta laktamaze (ESBL) ir Karbapenemazė, dažnai pranešama, kad 4 klinikiniai izoliatai yra nejautrūs šiam režimui.5 Karbapenemų susilaikymas yra svarbus MDR kontrolei6, o siekiant išspręsti naujų įperkamų antibiotikų trūkumą, rekomenduojama atnaujinti tradicinius antibiotikus.
Fosfomicinas yra nepatentuotas fosfo rūgšties darinys, kurį PSO laikė „esmine“. gamintojus ir gali prasiskverbti į bioplėvelę.10 Fosfomicinas in vitro parodė sinergiją su aminoglikozidais ir karbapenemais 11 12 ir dažniausiai vartojamas suaugusiesiems, sergantiems MDR šlapimo takų infekcijomis.13
Šiuo metu yra prieštaringų rekomendacijų dėl į veną leidžiamo fosfomicino dozavimo pediatrijoje, nuo 100 iki 400 mg/kg per parą, neskelbtas geriamojo dozavimo režimas. Keturiuose naujagimių tyrimuose nustatytas 2,4–7 valandų pusinės eliminacijos laikas po vaisto vartojimo į veną. 25-50 mg/kg.14 15 Prisirišimas prie baltymų buvo minimalus, o didžiausios koncentracijos atitiko suaugusiųjų duomenis.16 17 Manoma, kad baktericidinis poveikis buvo susijęs su laiku, viršijančiu minimalią slopinančią koncentraciją (MIK) 16, arba su plotu po kreive. (AUC):MIC santykis.18 19
Iš viso 84 atvejai, kai naujagimiai vartojo į veną 120–200 mg/kg per parą fosfomicino, parodė, kad jis buvo gerai toleruojamas.20–24 Toksiškumas yra mažesnis suaugusiesiems ir vyresniems vaikams.25 Tačiau parenteriniu būdu vartojamame fosfomicine yra 14,4 mmol/ 330 mg natrio viename grame – galimas saugumo susirūpinimas naujagimiams, kurių natrio reabsorbcija yra atvirkščiai proporcinga nėštumo amžiui (GA).26 Be to, geriamajame fosfomicine yra daug fruktozės (~1600 mg/kg per dieną), kuri gali sukelti virškinimo trakto sutrikimus. šalutinis poveikis ir turi įtakos skysčių balansui.27 28
Siekėme įvertinti farmakokinetiką (PK) ir natrio kiekio pokyčius kliniškai sepsiu sergančių naujagimių, taip pat nepageidaujamus reiškinius (AE), susijusius su intraveniniu fosfomicino skyrimu po geriamojo fosfomicino.
Kilifi apygardos ligoninėje (KCH), Kenijoje, atlikome atvirą atsitiktinių imčių kontroliuojamą tyrimą, kuriame lyginami vien tik standartiniai priežiūros (SOC) antibiotikai su SOC plius IV, o po to - geriamuoju fosfomicinu naujagimiams, kuriems buvo klinikinis sepsis.
Visi naujagimiai, priimti į KCH, buvo tikrinami. Įtraukimo kriterijai buvo: amžius ≤28 dienos, kūno svoris >1500 g, nėštumas >34 savaitės ir intraveninių antibiotikų kriterijai pagal PSO3 ir Kenijos29 gaires. Jei reikalingas CPR, 3 laipsnio hipoksinė-išeminė encefalopatija, 30 natrio ≥150 mmol/L, kreatinino ≥150 µmol/L, gelta, dėl kurios reikia keisti kraujo perpylimą, alergija arba kontraindikacija fosfomicinui, specifinė kitos klasės antibiotikų ligos indikacija, naujagimis buvo pašalintas iš kitos ligoninės arba ne Kilifi apskrityje (1 pav. ).
Išbandykite schemą. Šią originalią figūrą CWO sukūrė šiam rankraštiui. CPR, širdies ir plaučių gaivinimas;HIE, hipoksinė-išeminė encefalopatija;IV, į veną;SOC, priežiūros standartas;SOC-F, priežiūros standartas ir fosfomicinas.*Priežastys: motina (46) arba sunki liga (6) po cezario pjūvio, išrašymas iš ligoninės (3), išrašymas pagal rekomendaciją (3), motinos palikimas (1) ir dalyvavimas kitas tyrimas (1).†Vienas SOC-F dalyvis mirė baigęs stebėjimą (106 diena).
Dalyviai buvo įtraukti per 4 valandas nuo pirmosios SOC antibiotikų dozės iki 2018 m. rugsėjo mėn., kai protokolo pakeitimais tai buvo pratęsta iki 24 valandų, įtraukiant naktinį priėmimą.
Dalyviams buvo paskirta (1:1) tęsti vien tik SOC antibiotikų vartojimą arba gauti SOC plius (iki) 7 dienas fosfomicino (SOC-F) pagal atsitiktinės atrankos tvarkaraštį su atsitiktiniu bloko dydžiu (papildomas S1 paveikslas internete). Paslėpta nuosekliai. sunumeruoti nepermatomi užklijuoti vokai.
Remiantis PSO ir Kenijos pediatrijos gairėmis, SOC apima ampiciliną arba kloksaciliną (jei įtariama stafilokokinė infekcija) ir gentamiciną kaip pirmos eilės antibiotikus arba trečios kartos cefalosporinus (pvz., ceftriaksoną) kaip antrosios eilės antibiotikus.3 29 Dalyviai, atsitiktinai suskirstyti į SOC. -F taip pat buvo leidžiamas į veną fosfomicino mažiausiai 48 valandas, pereinant prie geriamojo, kai buvo toleruojamas pakankamas pašaras, kad būtų galima tinkamai absorbuoti geriamąjį vaistą. Fosfomicinas (į veną arba per burną) buvo skiriamas 7 dienas arba iki išleidimo, atsižvelgiant į tai, kas įvyko anksčiau. Fomicyt 40 mg/mL fosfomicino natrio tirpalas infuzijai į veną (Infectopharm, Vokietija) ir Fosfocin 250 mg/5 ml fosfomicino kalcio suspensija, skirta gerti (Laboratorios ERN, Ispanija) du kartus per parą su 100 mg/kg dozės.
Dalyviai buvo stebimi 28 dienas. Visi dalyviai buvo prižiūrimi tame pačiame labai priklausomame skyriuje, kad būtų galima reguliuoti AE stebėjimą. 2 ir 7 dienomis buvo atliktas pilnas kraujo tyrimas ir biochemija (įskaitant natrio druską) ir kartojama, jei kliniškai būtina. yra koduojami pagal MedDRA V.22.0. Sunkumas buvo klasifikuojamas pagal DAIDS V.2.1. AE buvo stebimi iki klinikinio išnykimo arba buvo vertinami kaip lėtiniai ir stabilūs gydymo metu. šioje populiacijoje, įskaitant galimą pablogėjimą gimimo metu (protokolas 1 papildomame faile internete).
Po pirmojo IV ir pirmojo geriamojo fosfomicino, pacientai, priskirti SOC-F, buvo atsitiktinai suskirstyti į vieną ankstyvą (5, 30 arba 60 minučių) ir vieną vėlyvą (2, 4 arba 8 valandų) PK mėginį. Buvo paimtas nesisteminis penktasis mėginys. dalyviams, kurie vis dar buvo hospitalizuoti 7 dieną. Oportunistiniai smegenų skysčio (CSF) mėginiai buvo paimti iš kliniškai nurodytos juosmens punkcijos (LP). Mėginių apdorojimas ir fosfomicino matavimai aprašyti 2 papildomame internete.
Peržiūrėjome 2015–2016 m. priėmimo duomenis ir apskaičiavome, kad 1785 naujagimių, sveriančių >1500 g, vidutinis natrio kiekis buvo 139 mmol/L (SD 7,6, diapazonas 106–198). atmetimo kriterijai), likusių 1653 naujagimių vidutinis natrio kiekis buvo 137 mmol/L (SD 5,2). Tada buvo apskaičiuotas 45 kiekvienos grupės mėginio dydis, siekiant užtikrinti, kad 5 mmol/L natrio plazmoje skirtumas 2 dieną galėtų būti sumažintas. nustatyta esant >85 % galiai, remiantis vietiniais ankstesniais natrio pasiskirstymo duomenimis.
PK atveju 45 mėginio dydis suteikė > 85 % galios įvertinti PK klirenso, pasiskirstymo tūrio ir biologinio prieinamumo parametrus, o 95 % CI buvo apskaičiuotas naudojant modeliavimą ≥ 20 tikslumu. Šiuo tikslu suaugusiųjų pasiskirstymo modelis. buvo naudojamas, priskiriant naujagimių amžių ir dydį, pridedant pirmosios eilės absorbciją ir numanomą biologinį prieinamumą.31 Siekdami atsižvelgti į trūkstamus mėginius, siekėme įdarbinti 60 naujagimių vienoje grupėje.
Pradinių parametrų skirtumai buvo tikrinami naudojant χ2 testą, Stjudento t testą arba Wilcoxon rangų sumos testą. 2 ir 7 dienos natrio, kalio, kreatinino ir alanino aminotransferazės skirtumai buvo tiriami naudojant kovariacijos analizę, pakoreguotą pagal pradines vertes. AE, sunkių nepageidaujamų reiškinių (SAE) ir nepageidaujamų reakcijų į vaistus atveju naudojome STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Teksasas, JAV).
Modeliu pagrįsti PK parametrų įverčiai buvo atlikti naudojant NONMEM V.7.4.32, naudojant pirmos eilės sąlyginius įverčius su sąveikomis, visa informacija apie PK modelio kūrimą ir modeliavimą pateikta kitur.32
Stebėjimą vietoje atliko DNDi / GARDP, o priežiūrą vykdė nepriklausomas duomenų saugumo ir stebėjimo komitetas.
Nuo 2018 m. kovo 19 d. iki 2019 m. vasario 6 d. buvo užregistruota 120 naujagimių (61 SOC-F, 59 SOC) (1 pav.), iš kurių 42 (35 %) buvo įrašyti prieš peržiūrint protokolą.Grupė.Vidutinis (IQR) amžius, svoris ir GA buvo atitinkamai 1 diena (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) ir 39 savaitės (38-40). Pradinės charakteristikos ir laboratoriniai parametrai pateikti 1 lentelėje ir internete papildoma S1 lentelė.
Bakteremija buvo aptikta dviem naujagimiams (papildoma lentelė S2 internete). 2 iš 55 naujagimių, gavusių LP, turėjo laboratoriškai patvirtintą meningitą (Streptococcus agalactiae bakteremija su CSF leukocitais ≥20 ląstelių/µL (SOC-F); teigiamas Streptococcus pneumoniae anticerebros pneumonijos tyrimas ir CSF leukocitų ≥ 20 ląstelių/µL (SOC)).
Vienas SOC-F naujagimis neteisingai gavo tik SOC antimikrobines medžiagas ir buvo pašalintas iš PK analizės. Du SOC-F ir vienas SOC Naujagimis atšaukė sutikimą, įskaitant duomenis prieš atšaukimą. Visi, išskyrus du SOC dalyvius (kloksacilinas ir gentamicinas (n = 1). ) ir ceftriaksonas (n=1)) priėmimo metu gavo ampiciliną ir gentamiciną. Internetinėje papildomoje lentelėje S3 rodomi antibiotikų deriniai, naudojami dalyviams, kurie priėmimo metu arba pakeitus gydymą vartojo kitus antibiotikus nei ampicilinas ir gentamicinas. Dešimt SOC-F dalyvių buvo konvertuoti į antros eilės gydymą dėl klinikinio pablogėjimo ar meningito, iš kurių penki buvo prieš ketvirtą PK mėginį (papildoma S3 lentelė internete). Iš viso 60 dalyvių gavo bent vieną fosfomicino dozę į veną, o 58 – bent vieną geriamąją dozę.
Šeši (keturi SOC-F, du SOC) dalyviai mirė ligoninėje (1 pav.). Vienas SOC dalyvis mirė praėjus 3 dienoms po išrašymo (22 diena). Vienas SOC-F dalyvis praleido stebėjimą ir vėliau buvo nustatyta, kad jis mirė tą pačią dieną. 106 (nepriklausomai nuo tolesnio tyrimo);duomenys buvo įtraukti iki 28 dienos. Trys SOC-F kūdikiai buvo prarasti dėl stebėjimo. Bendras SOC-F ir SOC stebėjimo kūdikių skaičius buvo atitinkamai 1560 ir 1565, iš kurių 422 ir 314 buvo hospitalizuoti.
2 dieną SOC-F dalyvių vidutinė (SD) natrio plazmoje vertė buvo 137 mmol/L (4,6), palyginti su 136 mmol/L (3,7) SOC dalyvių;vidutinis skirtumas +0,7 mmol/L (95 % PI) nuo -1,0 iki +2,4). 7 dieną vidutinės (SD) natrio reikšmės buvo 136 mmol/L (4,2) ir 139 mmol/L (3,3);vidutinis skirtumas -2,9 mmol/L (95 % PI -7,5 iki +1,8) (2 lentelė).
2 dieną vidutinė (SD) kalio koncentracija SOC-F buvo šiek tiek mažesnė nei SOC-F kūdikių: 3,5 mmol/L (0,7) vs 3,9 mmol/L (0,7), skirtumas -0,4 mmol/L (95 % PI). -0,7 iki -0,1). Nebuvo įrodymų, kad kiti laboratoriniai parametrai skirtųsi tarp dviejų grupių (2 lentelė).
Mes stebėjome 35 AE 25 SOC-F dalyviams ir 50 AE 34 SOC dalyviams;Atitinkamai 2,2 įvykio / 100 kūdikių dienų ir 3,2 įvykio / 100 kūdikių dienų: IRR 0,7 (95% PI nuo 0,4 iki 1,1), IRD -0,9 įvykio / 100 kūdikių dienų (95% PI -2,1 iki +0,2, p=0,11).
Dvylika SAE pasireiškė 11 SOC-F dalyvių ir 14 SAE 12 SOC dalyvių (SOC 0,8 įvykio / 100 kūdikių dienų, palyginti su 1,0 įvykių / 100 kūdikių dienų; IRR 0,8 (95% PI nuo 0,4 iki 1,8), IRD -0,2 įvykio / 100 kūdikių dienų (95 % PI -0,9 iki +0,5, p=0,59). Hipoglikemija buvo dažniausia AE (5 SOC-F ir 6 SOC); 3 iš 4 kiekvienoje grupėje 3 SOC-F ir 4 SOC dalyviai turėjo vidutinio sunkumo ar sunkią trombocitopenija ir jiems gerai sekėsi be trombocitų perpylimo 28 dieną. 13 SOC-F ir 13 SOC dalyvių AE buvo klasifikuojama kaip „tikėtina“ (papildoma S5 lentelė internete). 3 SOC dalyviai buvo priimti iš naujo (pneumonija (n=2) ir karščiavimo liga neaiškios kilmės (n=1)) Visi buvo išleisti į namus gyvi. Vienam SOC-F dalyviui buvo lengvas tarpvietės bėrimas, o kitam SOC-F dalyviui buvo vidutinio sunkumo viduriavimas praėjus 13 dienų po išrašymo; abu išnyko be pasekmių. Atmetus mirtingumą, penkiasdešimt AE buvo išspręstos ir 27 pašalintos be pokyčių arba pašalintos pasekmės (internetinė papildoma S6 lentelė). Jokių AE nebuvo susijusių su tiriamuoju vaistu.
Iš 60 dalyvių buvo paimtas mažiausiai vienas intraveninis PK mėginys. Penkiasdešimt penki dalyviai pateikė visus keturis mėginių rinkinius, o 5 dalyviai pateikė dalinius mėginius. Šešių dalyvių mėginiai buvo paimti 7 dieną. Iš viso 238 plazmos mėginiai (119 IV ir Ištirta 119 geriamojo fosfomicino) ir 15 likvoro mėginių. Jokiuose mėginiuose fosfomicino koncentracija nebuvo mažesnė už kiekybinę ribą.32
Populiacijos PK modelio kūrimo ir modeliavimo rezultatai išsamiai aprašyti kitur.32 Trumpai tariant, dviejų skyrių PK išdėstymo modelis su papildomu CSF skyriumi gerai atitiko duomenis, o klirensas ir tūris buvo pastovios būsenos tipiniams dalyviams (kūno svoris () WT) 2805 g, postnatalinis amžius (PNA) 1 diena, pomenstruacinis amžius (PMA) 40 savaičių) buvo atitinkamai 0,14 l/val (0,05 l/val/kg) ir 1,07 l (0,38 l/kg). Be fiksuoto alometrinis augimas ir numatomas PMA brendimas, pagrįstas inkstų funkcija31, PNA yra susijusi su padidėjusiu klirensu pirmąją postnatalinę savaitę. Modeliu pagrįstas biologinio prieinamumo įvertinimas per burną buvo 0,48 (95 % PI nuo 0,35 iki 0,78), o smegenų skysčio ir plazmos santykis buvo 0,32 (95 % PI nuo 0,27 iki 0,41).
Internete pateikiamas papildomas S2 paveikslas iliustruoja modeliuojamus pastovios būsenos koncentracijos plazmoje ir laiko profilius. 2 ir 3 paveiksluose pavaizduota tiriamosios populiacijos (kūno svoris > 1500 g) AUC tikimybė pasiekti tikslą (PTA): bakteriostazės MIC slenksčiai, 1 log. žudymą ir atsparumo slopinimą, naudojant mažesnių naujagimių MIC slenksčius.Atsižvelgiant į spartų klirenso padidėjimą per pirmąją gyvenimo savaitę, modeliavimas buvo dar labiau suskirstytas pagal PNA (papildoma S7 lentelė internete).
Tikimybių tikslai, pasiekti vartojant intraveninį fosfomiciną. Naujagimių subpopuliacijos. 1 grupė: Svoris >1,5 kg +PNA ≤7 dienos (n=4391), 2 grupė: Svoris >1,5 kg +PNA >7 dienos (n=2798), 3 grupė: WT ≤1,5 kg + PNA ≤7 dienos (n = 1534), 4 grupė: Svoris ≤1,5 kg + PNA > 7 dienos (n = 1277). 1 ir 2 grupėse buvo pacientai, panašūs į tuos, kurie atitiko mūsų įtraukimo kriterijus. 3 ir 2 grupės 4 yra ekstrapoliacija į mūsų populiacijos neištirtus neišnešiotus naujagimius. Šią originalią figūrą ZK sukūrė šiam rankraštiui. BID, du kartus per dieną;IV, injekcija į veną;MIC, mažiausia slopinanti koncentracija;PNA, postnatalinis amžius;WT, svoris.
Tikimybinis tikslas pasiektas vartojant geriamąsias fosfomicino dozes. Naujagimių subpopuliacijos. 1 grupė: Svoris >1,5 kg +PNA ≤7 dienos (n=4391), 2 grupė: Svoris >1,5 kg +PNA >7 dienos (n=2798), 3 grupė: Svoris ≤ 1,5 kg + PNA ≤ 7 dienos (n = 1534), 4 grupė: Svoris ≤ 1,5 kg + PNA > 7 dienos (n = 1277). 1 ir 2 grupėse buvo pacientai, panašūs į tuos, kurie atitiko mūsų įtraukimo kriterijus. 3 grupės ir 4 yra neišnešiotų naujagimių ekstrapoliacija naudojant išorinius duomenis, netirtus mūsų populiacijoje. Šį originalų skaičių šiam rankraštiui sukūrė ZK. BID, du kartus per dieną;MIC, mažiausia slopinanti koncentracija;PNA, postnatalinis amžius;PO, žodžiu;WT, svoris.
Organizmų, kurių MIC > 0,5 mg/l, atsparumo slopinimas nebuvo nuosekliai pasiektas taikant jokią netikrą dozavimo schemą (2 ir 3 pav.). Vartojant 100 mg/kg į veną du kartus per parą, bakteriostazė buvo pasiekta esant 32 mg/l MIK. 100 % PTA visuose keturiuose netikruose sluoksniuose (2 pav.). Kalbant apie 1 log žudymą, 1 ir 3 grupėse, kai PNA buvo ≤7 dienos, PTA buvo 0,84 ir 0,96 vartojant 100 mg/kg į veną du kartus per dieną, o MIC buvo 32 mg/l, tačiau grupėje PTA buvo mažesnis, atitinkamai 0,19 ir 0,60 2 ir 4 PNA > 7 dienas. Vartojant 150 ir 200 mg/kg du kartus per parą į veną, 1 log žudymo PTA buvo 0,64 ir 0,90 2 grupėje. ir atitinkamai 0,91 ir 0,98 4 grupei.
2 ir 4 grupių PTA reikšmės, vartojant 100 mg/kg per burną du kartus per parą, buvo atitinkamai 0,85 ir 0,96 (3 pav.), o 1-4 grupių PTA reikšmės buvo 0,15, 0,004, 0,41 ir 0,05. atitinkamai 32 mg/l.Nužudyk 1 žurnalą pagal MIC.
Pateikėme įrodymų, kad fosfomicinas vartojamas 100 mg/kg/dozėje du kartus per parą kūdikiams, kuriems nebuvo plazmos natrio kiekio sutrikimo (į veną) ar osmosinio viduriavimo (geriamojo), palyginti su SOC. Mūsų pagrindinis saugos tikslas – nustatyti natrio koncentracijos plazmoje skirtumą tarp dvi gydymo grupes 2 dieną buvo pakankamai aprūpintos. Nors mūsų imties dydis buvo per mažas, kad būtų galima nustatyti kitų saugumo įvykių skirtumus tarp grupių, visi naujagimiai buvo atidžiai stebimi, o pranešti įvykiai padeda pateikti įrodymų, patvirtinančių galimą fosfomicino vartojimą šiuo atveju. jautrios populiacijos sepsiui alternatyvi empirinė terapija. Tačiau bus svarbu patvirtinti šiuos rezultatus didesnėse ir sunkesnėse grupėse.
Mes siekėme įdarbinti ≤28 dienų amžiaus naujagimius ir pasirinktinai neįtraukėme įtariamo ankstyvo sepsio. Tačiau 86 % naujagimių buvo hospitalizuoti per pirmąją gyvenimo savaitę, o tai patvirtina didelę ankstyvo naujagimių sergamumo naštą, apie kurią pranešta panašiuose LMIC.33 -36 Patogenai, sukeliantys ankstyvą ir vėlyvą sepsį (įskaitant ESBL E. coli ir Klebsiella pneumoniae) iki empirinių antimikrobinių medžiagų,37-39 gali būti įgyti akušerijoje. Tokiomis aplinkybėmis plataus spektro antimikrobinė aprėptis, įskaitant fosfomiciną. nes pirmosios eilės gydymas gali pagerinti rezultatus ir išvengti karbapenemo vartojimo.
Kaip ir daugelio antimikrobinių medžiagų atveju, 40 PNA yra pagrindinis fosfomicino klirensą apibūdinantis kintamasis. Šis poveikis, kuris skiriasi nuo GA ir kūno svorio, rodo greitą glomerulų filtracijos brendimą po gimimo. Vietoje 90 % invazinių enterobakterijų fosfomicino MIC yra ≤32 µg. /mL15, o baktericidiniam aktyvumui gali prireikti > 100 mg/kg/dozėje, švirkščiant į veną vyresniems nei 7 dienų naujagimiams (2 pav.). Norint pasiekti tikslą 32 µg/mL, jei PNA > 7 dienos, rekomenduojama 150 mg/kg du kartus per parą. Kai stabilizuojasi, jei reikia pereiti prie geriamojo fosfomicino, dozę galima pasirinkti pagal naujagimių WT, PMA, PNA ir galimą patogeno MIC, tačiau reikia atsižvelgti į čia pateiktą biologinį prieinamumą. Reikia atlikti tyrimus, kad būtų galima toliau įvertinti šios didesnės dozės, rekomenduojamos pagal mūsų PK modelį, saugumą ir veiksmingumą.
Paskelbimo laikas: 2022-03-16