Objetivo Evaluar los eventos adversos (AA) relacionados con fosfomicina y la farmacocinética y los cambios en los niveles de sodio en recién nacidos con sepsis clínica.
Entre marzo de 2018 y febrero de 2019, 120 recién nacidos de ≤28 días recibieron antibióticos estándar de atención (SOC) para la sepsis: ampicilina y gentamicina.
Intervención Asignamos al azar a la mitad de los participantes para recibir fosfomicina intravenosa adicional seguida de fosfomicina oral a una dosis de 100 mg/kg dos veces al día durante 7 días (SOC-F) y seguimiento durante 28 días.
Resultados 61 y 59 lactantes de 0 a 23 días de edad fueron asignados a SOC-F y SOC, respectivamente. No hay evidencia de que la fosfomicina tenga un efecto sobre el suero.sodioo efectos secundarios gastrointestinales. Durante los períodos de observación de 1560 y 1565 días del bebé, observamos 50 eventos adversos en 25 participantes del SOC-F y 34 participantes del SOC, respectivamente (2,2 frente a 3,2 eventos/100 días del bebé; diferencia de tasas -0,95 eventos/100 bebés). ) día (IC del 95 %: -2,1 a 0,20)). Murieron cuatro participantes del SOC-F y tres del SOC. A partir de 238 muestras farmacocinéticas, el modelo indicó que la mayoría de los niños necesitaban una dosis de 150 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día para alcanzar los objetivos farmacodinámicos, y para neonatos <7 días o con un peso <1500 g diarios La dosis se redujo a 100 mg/kg dos veces.
Conclusiones y relevancia Fosfomicina tiene potencial como una opción de tratamiento asequible para la sepsis neonatal con un régimen de dosificación simple. Su seguridad debe estudiarse más a fondo en una cohorte más grande de recién nacidos hospitalizados, incluidos los recién nacidos muy prematuros o los pacientes en estado crítico. Solo se puede lograr la supresión de la resistencia frente a los organismos más sensibles, por lo que se recomienda utilizar fosfomicina en combinación con otro agente antibacteriano.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
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La resistencia a los antimicrobianos representa una amenaza para la supervivencia de los recién nacidos y existe una necesidad urgente de nuevas opciones de tratamiento asequibles.
Hay una carga significativa de sodio con fosfomicina intravenosa, y las preparaciones orales de fosfomicina contienen grandes cantidades de fructosa, pero hay datos de seguridad limitados en recién nacidos.
Las recomendaciones de dosificación pediátrica y neonatal para la fosfomicina intravenosa difieren, y no existen regímenes de dosificación oral publicados.
La fosfomicina intravenosa y oral a 100 mg/kg dos veces al día, respectivamente, no tuvo efecto sobre el suero.sodioo efectos secundarios gastrointestinales.
La mayoría de los niños pueden requerir fosfomicina intravenosa de 150 mg/kg dos veces al día para lograr los objetivos de eficacia, y para los recién nacidos <7 días de edad o con un peso <1500 g, fosfomicina intravenosa de 100 mg/kg dos veces al día.
Fosfomicina tiene el potencial de combinarse con otros antimicrobianos para tratar la sepsis neonatal sin el uso de carbapenémicos en el contexto de una mayor resistencia a los antimicrobianos.
La resistencia a los antimicrobianos (RAM) afecta de manera desproporcionada a las poblaciones de los países de ingresos bajos y medianos (LMIC). La reducción de la mortalidad neonatal fue menor que en los niños mayores, con al menos una cuarta parte de las muertes neonatales atribuibles a la infección.1 La RAM exacerba esta carga, con patógenos multirresistentes (MDR) que representan aproximadamente el 30% de las muertes por sepsis neonatal en todo el mundo.2
La OMS recomienda la ampicilina,penicilina, o cloxacilina (si se sospecha infección por S. aureus) más gentamicina (primera línea) y cefalosporinas de tercera generación (segunda línea) para el tratamiento empírico de la sepsis neonatal.3 Junto con betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y carbapenemasas, 4 los aislamientos clínicos a menudo se reportan como insensibles a este régimen.
La fosfomicina es un derivado del ácido fosfónico no patentado que la OMS ha considerado "esencial".8 La fosfomicina es bactericida9 y muestra actividad contra bacterias grampositivas y gramnegativas, incluido Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Enterococcus resistente a la vancomicina, BLEE productores y puede penetrar en la biopelícula.10 La fosfomicina ha demostrado una sinergia in vitro con aminoglucósidos y carbapenémicos 11 12 y se usa comúnmente en adultos con infecciones del tracto urinario multirresistentes.13
Actualmente existen recomendaciones contradictorias para la dosificación de fosfomicina intravenosa en pediatría, que van desde 100 a 400 mg/kg/día, sin un régimen de dosificación oral publicado. Cuatro estudios neonatales estimaron una vida media de eliminación de 2,4 a 7 horas después de la administración intravenosa de 25-50 mg/kg.14 15 La unión a proteínas fue mínima y las concentraciones máximas fueron consistentes con los datos de adultos.16 17 Se consideró que los efectos bactericidas estaban asociados con el tiempo por encima de la concentración inhibitoria mínima (MIC) 16 o el área bajo la curva (AUC):proporción MIC.18 19
Un total de 84 informes de casos de recién nacidos que recibieron fosfomicina intravenosa a 120-200 mg/kg/día indicaron que fue bien tolerada.20-24 La toxicidad parece ser menor en adultos y niños mayores.25 Sin embargo, la fosfomicina parenteral contiene 14,4 mmol/día. 330 mg de sodio por gramo: un posible problema de seguridad para los recién nacidos cuya reabsorción de sodio es inversamente proporcional a la edad gestacional (EG).26 Además, la fosfomicina oral contiene una carga alta de fructosa (~1600 mg/kg/día), que puede causar efectos secundarios y afectan el balance de fluidos.27 28
El objetivo fue evaluar la farmacocinética (PK) y los cambios en los niveles de sodio en recién nacidos con sepsis clínica, así como los eventos adversos (EA) asociados con la administración intravenosa de fosfomicina oral.
Realizamos un ensayo controlado aleatorizado de etiqueta abierta que comparó los antibióticos estándar de atención (SOC) solos con SOC más IV seguido de fosfomicina oral en recién nacidos con sepsis clínica en el Kilifi County Hospital (KCH), Kenia.
Todos los recién nacidos admitidos en KCH fueron examinados. Los criterios de inclusión fueron: edad ≤ 28 días, peso corporal > 1500 g, gestación > 34 semanas y criterios para antibióticos intravenosos en las directrices de la OMS3 y Kenia29. Si se requería RCP, encefalopatía hipóxico-isquémica de grado 3, 30 sodio ≥150 mmol/L, creatinina ≥150 µmol/L, ictericia que requiere exanguinotransfusión, alergia o contraindicación a fosfomicina, indicación específica de otra clase de antibióticos enfermedad, el recién nacido fue excluido de otro hospital o no en el condado de Kilifi (Figura 1 ).
Pruebe el diagrama de flujo. Esta figura original fue creada por CWO para este manuscrito. RCP, reanimación cardiopulmonar;EHI, encefalopatía hipóxico-isquémica;IV, intravenoso;SOC, estándar de atención;SOC-F, estándar de atención más fosfomicina.*Las causas incluyen madre (46) o enfermedad grave (6) después de una cesárea, alta hospitalaria (3), alta en contra de la recomendación (3), abandono de la madre (1) y participación en otro estudio (1).†Un participante SOC-F murió después de completar el seguimiento (Día 106).
Los participantes se inscribieron dentro de las 4 horas posteriores a la primera dosis de antibióticos SOC hasta septiembre de 2018, cuando las enmiendas al protocolo ampliaron esto a 24 horas para incluir admisiones nocturnas.
Se asignó a los participantes (1:1) para continuar con SOC de antibióticos solos o para recibir SOC más (hasta) 7 días de fosfomicina (SOC-F) usando un programa de aleatorización con tamaño de bloque aleatorio (Figura complementaria S1 en línea). Oculto por secuencialmente sobres cerrados opacos numerados.
De acuerdo con las pautas pediátricas de Kenia y la OMS, los SOC incluyen ampicilina o cloxacilina (si se sospecha una infección estafilocócica) más gentamicina como antibióticos de primera línea o cefalosporinas de tercera generación (p. ej., ceftriaxona) como antibióticos de segunda línea.3 29 Participantes asignados al azar a SOC -F también recibió fosfomicina intravenosa durante al menos 48 horas, cambiando a oral cuando se toleró la alimentación adecuada para asumir una absorción adecuada del fármaco oral. Se administró fosfomicina (intravenosa u oral) durante 7 días o hasta el alta, lo que ocurriera primero. Fomicyt 40 mg/mL de fosfomicina sódica solución para infusión intravenosa (Infectopharm, Alemania) y Fosfocin 250 mg/5 mL de fosfomicina cálcica suspensión para administración oral (Laboratorios ERN, España) dos veces al día con 100 mg/kg/dosis administrada.
Los participantes fueron seguidos durante 28 días. Todos los participantes fueron atendidos en la misma unidad de alta dependencia para regular el control de los EA. Se realizaron hemogramas completos y bioquímica (incluido el sodio) al ingreso, los días 2 y 7, y se repitieron si estaba clínicamente indicado. EA están codificados de acuerdo con MedDRA V.22.0. La gravedad se clasificó de acuerdo con DAIDS V.2.1. Los EA se siguieron hasta la resolución clínica o se consideraron crónicos y estables en el momento del tratamiento. Los EA "esperados" se predefinieron como aquellos que se esperaba que fueran comunes en esta población, incluido el posible deterioro al nacer (protocolo en la Ficha complementaria 1 en línea).
Después de la primera fosfomicina IV y la primera oral, los pacientes asignados a SOC-F fueron aleatorizados a una muestra PK temprana (5, 30 o 60 minutos) y una tardía (2, 4 u 8 horas). Se recolectó una quinta muestra no sistemática. para los participantes que aún estaban hospitalizados el día 7. Se recolectaron muestras oportunistas de líquido cefalorraquídeo (LCR) de una punción lumbar (LP) clínicamente indicada. El procesamiento de muestras y las mediciones de fosfomicina se describen en el archivo complementario 2 en línea.
Revisamos los datos de admisión entre 2015 y 2016 y calculamos que el contenido medio de sodio de 1785 recién nacidos que pesaban >1500 g fue de 139 mmol/L (SD 7,6, rango 106-198). Excluyendo 132 recién nacidos con sodio sérico >150 mmol/L (nuestra criterios de exclusión), los 1653 neonatos restantes tenían un contenido medio de sodio de 137 mmol/L (DE 5,2). Luego se calculó un tamaño de muestra de 45 por grupo para asegurar que la diferencia de 5 mmol/L en el sodio plasmático en el día 2 pudiera ser determinada con >85 % de potencia en base a datos locales previos de distribución de sodio.
Para PK, un tamaño de muestra de 45 proporcionó una potencia >85 % para estimar los parámetros de PK para eliminación, volumen de distribución y biodisponibilidad, con IC del 95 % estimados usando simulaciones con una precisión de ≥20 %. Con este fin, un modelo de disposición de adultos se usó escalando la edad y el tamaño a los recién nacidos, agregando absorción de primer orden y biodisponibilidad presunta.
Las diferencias en los parámetros iniciales se evaluaron mediante la prueba de χ2, la prueba t de Student o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Para EA, eventos adversos graves (SAE) y reacciones adversas a medicamentos, utilizamos STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, EE. UU.).
Las estimaciones basadas en modelos de los parámetros farmacocinéticos se realizaron en NONMEM V.7.4.32 utilizando estimaciones condicionales de primer orden con interacciones. Los detalles completos del desarrollo del modelo farmacocinético y las simulaciones se proporcionan en otro lugar.32
El monitoreo in situ estuvo a cargo de DNDi/GARDP, con la supervisión de un comité independiente de monitoreo y seguridad de datos.
Entre el 19 de marzo de 2018 y el 6 de febrero de 2019, se inscribieron 120 neonatos (61 SOC-F, 59 SOC) (Figura 1), de los cuales 42 (35 %) se inscribieron antes de la revisión del protocolo.Grupo. La mediana (RIC) de edad, peso y EG fue de 1 día (RIC 0-3), 2750 g (2370-3215) y 39 semanas (38-40), respectivamente. Las características basales y los parámetros de laboratorio se presentan en la Tabla 1 y Tabla complementaria en línea S1.
Se detectó bacteriemia en dos recién nacidos (Tabla complementaria S2 en línea). 2 de 55 recién nacidos que recibieron LP tenían meningitis confirmada por laboratorio (bacteriemia por Streptococcus agalactiae con leucocitos en LCR ≥20 células/µL (SOC-F); prueba de antígeno de líquido cefalorraquídeo positiva para Streptococcus pneumoniae y leucocitos en LCR ≥ 20 células/µL (SOC)).
Un neonato SOC-F recibió incorrectamente solo antimicrobianos SOC y se excluyó del análisis farmacocinético. Dos SOC-F y un SOC Neonatal retiraron el consentimiento, incluidos los datos previos a la retirada. Todos menos dos participantes del SOC (cloxacilina más gentamicina (n = 1 ) y ceftriaxona (n=1)) recibieron ampicilina más gentamicina al ingreso. La Tabla complementaria en línea S3 muestra las combinaciones de antibióticos utilizadas en los participantes que recibieron antibióticos distintos de ampicilina más gentamicina al ingreso o después de un cambio de tratamiento. Diez participantes SOC-F se convirtieron a la terapia de segunda línea debido a un empeoramiento clínico o meningitis, cinco de los cuales estaban antes de la cuarta muestra farmacocinética (Tabla complementaria S3 en línea). En general, 60 participantes recibieron al menos una dosis intravenosa de fosfomicina y 58 recibieron al menos una dosis oral.
Seis participantes (cuatro SOC-F, dos SOC) murieron en el hospital (Figura 1). Un participante SOC murió 3 días después del alta (día 22). Un participante SOC-F perdió el seguimiento y luego se descubrió que había muerto el día 106 (fuera del seguimiento del estudio);los datos se incluyeron hasta el día 28. Tres lactantes SOC-F se perdieron durante el seguimiento. El total de lactantes/días de observación para SOC-F y SOC fue de 1560 y 1565, respectivamente, de los cuales 422 y 314 fueron hospitalizados.
El día 2, el valor medio (SD) de sodio en plasma para los participantes SOC-F fue de 137 mmol/L (4,6) frente a 136 mmol/L (3,7) para los participantes SOC;diferencia media +0,7 mmol/L (IC del 95 %) -1,0 a +2,4). El día 7, los valores medios (DE) de sodio fueron 136 mmol/L (4,2) y 139 mmol/L (3,3);diferencia media -2,9 mmol/L (IC del 95 %: -7,5 a +1,8) (Tabla 2).
En el día 2, las concentraciones medias (DE) de potasio en SOC-F fueron ligeramente más bajas que en los lactantes SOC-F: 3,5 mmol/L (0,7) frente a 3,9 mmol/L (0,7), diferencia -0,4 mmol/L (IC del 95 %). -0,7 a -0,1). No hubo evidencia de que otros parámetros de laboratorio difirieran entre los dos grupos (Tabla 2).
Observamos 35 EA en 25 participantes de SOC-F y 50 EA en 34 participantes de SOC;2,2 eventos/100 días de lactante y 3,2 eventos/100 días de lactante, respectivamente: IRR 0,7 (IC del 95 %: 0,4 a 1,1), IRD -0,9 eventos/100 días de lactante (IC del 95 %: -2,1 a +0,2, p = 0,11).
Doce SAE ocurrieron en 11 participantes de SOC-F y 14 SAE en 12 participantes de SOC (SOC 0,8 eventos/100 días de lactante frente a 1,0 eventos/100 días de lactante; IRR 0,8 (IC del 95 %: 0,4 a 1,8), IRD -0,2 eventos/100 lactantes días (IC del 95 %: -0,9 a +0,5, p = 0,59). La hipoglucemia fue el AA más común (5 SOC-F y 6 SOC); 3 de 4 en cada grupo 3 SOC-F y 4 SOC participantes tuvieron un moderado o grave trombocitopenia y les iba bien sin transfusiones de plaquetas el día 28. 13 SOC-F y 13 SOC participantes tuvieron un EA clasificado como "esperado" (Tabla complementaria S5 en línea). 3 SOC participantes fueron readmitidos (neumonía (n = 2) y enfermedad febril de origen desconocido (n=1)) Todos fueron dados de alta vivos a su hogar. Un participante SOC-F presentó una erupción perineal leve y otro participante SOC-F presentó diarrea moderada 13 días después del alta; ambos se resolvieron sin secuelas. Después de la exclusión de la mortalidad, Cincuenta Los EA se resolvieron y 27 se resolvieron sin cambios ni secuelas (Tabla complementaria en línea S6). Ningún EA se relacionó con el fármaco del estudio..
Se recolectó al menos una muestra de farmacocinética intravenosa de 60 participantes. Cincuenta y cinco participantes proporcionaron los cuatro conjuntos completos de muestras, y 5 participantes proporcionaron muestras parciales. Se recogieron muestras de seis participantes el día 7. Un total de 238 muestras de plasma (119 para IV y 119 para fosfomicina oral) y 15 muestras de LCR. Ninguna muestra presentó niveles de fosfomicina por debajo del límite de cuantificación.32
El desarrollo del modelo farmacocinético poblacional y los resultados de la simulación se describen en detalle en otra parte.32 Brevemente, un modelo de disposición farmacocinética de dos compartimentos con un compartimento adicional de LCR proporcionó un buen ajuste a los datos, con aclaramiento y volumen en estado estacionario para participantes típicos (peso corporal ( WT) 2805 g, edad posnatal (PNA) 1 día, edad posmenstrual (PMA) 40 semanas) fueron 0,14 l/hora (0,05 l/hora/kg) y 1,07 l (0,38 l/kg), respectivamente. crecimiento alométrico y la maduración esperada de PMA según la función renal31, la PNA se asocia con una mayor eliminación durante la primera semana posnatal. (IC del 95%: 0,27 a 0,41).
La figura complementaria en línea S2 ilustra los perfiles simulados de concentración-tiempo en plasma en estado estacionario. muerte e inhibición de la resistencia, usando umbrales MIC de neonatos más pequeños.datos para inferir. Dado el rápido aumento en la eliminación durante la primera semana de vida, las simulaciones se estratificaron aún más por PNA (Tabla complementaria S7 en línea).
Metas de probabilidad alcanzadas con fosfomicina intravenosa. Subpoblaciones neonatales. Grupo 1: WT > 1,5 kg + PNA ≤ 7 días (n=4391), Grupo 2: WT > 1,5 kg + PNA > 7 días (n=2798), Grupo 3: WT ≤1,5 kg + PNA ≤7 Días (n=1534), Grupo 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 días (n=1277). Los Grupos 1 y 2 representaron pacientes similares a los que cumplieron con nuestros criterios de inclusión. Los Grupos 3 y 4 representan extrapolaciones a recién nacidos prematuros no estudiados en nuestra población. Esta cifra original fue creada por ZK para este manuscrito. BID, dos veces al día;IV, inyección intravenosa;MIC, concentración inhibitoria mínima;PNA, edad posnatal;P.T., peso.
Objetivo probabilístico alcanzado con dosis de fosfomicina oral. Subpoblaciones neonatales. Grupo 1: WT >1,5 kg + PNA ≤7 días (n=4391), Grupo 2: WT >1,5 kg + PNA >7 días (n=2798), Grupo 3: WT ≤1,5 kg + PNA ≤7 días (n=1534), Grupo 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 días (n=1277). Los grupos 1 y 2 representaron pacientes similares a los que cumplieron con nuestros criterios de inclusión. Grupos 3 y 4 representan la extrapolación de recién nacidos prematuros utilizando datos externos no estudiados en nuestra población. Esta cifra original fue creada por ZK para este manuscrito. BID, dos veces al día;MIC, concentración inhibitoria mínima;PNA, edad posnatal;PO, oral;P.T., peso.
Para los organismos con MIC > 0,5 mg/L, la supresión de la resistencia no se logró de manera consistente con ninguno de los regímenes de dosificación simulados (Figuras 2 y 3). Para 100 mg/kg iv dos veces al día, la bacteriostasis se logró con una MIC de 32 mg/L de 100 % de PTA en las cuatro capas simuladas (Figura 2). Con respecto a la muerte de 1 logaritmo, para los grupos 1 y 3 con PNA ≤7 días, el PTA fue de 0,84 y 0,96 con 100 mg/kg iv dos veces al día y la CIM fue de 32 mg/L, pero el grupo tuvo un PTA más bajo, 0,19 y 0,60 durante 2 y 4 PNA > 7 días, respectivamente. Con 150 y 200 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa, el PTA de muerte de 1 log fue 0,64 y 0,90 para el grupo 2 y 0,91 y 0,98 para el grupo 4, respectivamente.
Los valores de PTA para los grupos 2 y 4 a 100 mg/kg por vía oral dos veces al día fueron 0,85 y 0,96, respectivamente (Figura 3), y los valores de PTA para los grupos 1-4 fueron 0,15, 0,004, 0,41 y 0,05 en 32 mg/l, respectivamente.Mata 1 registro bajo MIC.
Proporcionamos evidencia de fosfomicina a 100 mg/kg/dosis dos veces al día en lactantes sin evidencia de alteración del sodio plasmático (intravenoso) o diarrea osmótica (oral) en comparación con SOC. Nuestro principal objetivo de seguridad, detectar la diferencia en los niveles de sodio plasmático entre los dos grupos de tratamiento en el día 2, tuvo suficiente poder estadístico. Aunque el tamaño de nuestra muestra fue demasiado pequeño para determinar las diferencias entre los grupos en otros eventos de seguridad, todos los recién nacidos fueron monitoreados de cerca y los eventos informados ayudan a proporcionar evidencia para respaldar el uso potencial de fosfomicina en este población susceptible con terapia empírica alternativa a la sepsis. Sin embargo, será importante confirmar estos resultados en cohortes más grandes y más graves.
Nuestro objetivo fue reclutar recién nacidos ≤28 días de edad y no incluimos selectivamente la sospecha de sepsis de inicio temprano. Sin embargo, el 86 % de los recién nacidos fueron hospitalizados dentro de la primera semana de vida, lo que confirma la alta carga de morbilidad neonatal temprana informada en países de ingresos bajos y medianos similares.33 -36 Patógenos que causan sepsis de inicio temprano y de inicio tardío (incluyendo BLEE E. coli y Klebsiella pneumoniae han sido observados) a antimicrobianos empíricos,37-39 pueden adquirirse en obstetricia. como tratamiento de primera línea puede mejorar los resultados y evitar el uso de carbapenémicos.
Al igual que con muchos antimicrobianos, 40 PNA es una covariable clave que describe el aclaramiento de fosfomicina. Este efecto, distinto de la EG y el peso corporal, representa una rápida maduración de la filtración glomerular después del nacimiento. Localmente, el 90 % de las enterobacterias invasivas tienen una CMI de fosfomicina de ≤32 µg /mL15, y la actividad bactericida puede requerir >100 mg/kg/dosis por vía intravenosa en neonatos >7 días (Figura 2). Para un objetivo de 32 µg/mL, si PNA >7 días, se recomiendan 150 mg/kg dos veces al día para terapia intravenosa. Una vez estabilizada, si se requiere un cambio a fosfomicina oral, la dosis se puede seleccionar en función del WT neonatal, PMA, PNA y la CIM del patógeno probable, pero se debe considerar la biodisponibilidad informada aquí. Se necesitan estudios para evaluar más a fondo la seguridad y eficacia de esta dosis más alta recomendada por nuestro modelo PK.
Hora de publicación: 16-mar-2022