Doelwit Om fosfomisienverwante nadelige gebeurtenisse (AE's) en farmakokinetika en veranderinge in natriumvlakke in neonate met kliniese sepsis te evalueer.
Tussen Maart 2018 en Februarie 2019 het 120 neonate van ≤28 dae ouderdomme standaard-sorg (SOC) antibiotika vir sepsis ontvang: ampicillien en gentamisien.
Intervensie Ons het die helfte van die deelnemers ewekansig toegewys om addisionele binneaarse fosfomisien te ontvang, gevolg deur orale fosfomisien teen 'n dosis van 100 mg/kg twee keer daagliks vir 7 dae (SOC-F) en opgevolg vir 28 dae.
Resultate 61 en 59 babas tussen die ouderdomme van 0-23 dae is onderskeidelik aan SOC-F en SOC toegewys. Daar is geen bewyse dat fosfomisien 'n effek op serum het nienatriumof gastroïntestinale newe-effekte. Gedurende die 1560 en 1565 baba-dae waarnemingsperiodes het ons 50 AE'e in onderskeidelik 25 SOC-F-deelnemers en 34 SOC-deelnemers waargeneem (2,2 vs 3,2 gebeurtenisse/100 babadae; tempoverskil -0,95 gebeurtenisse/100 babas ) dag (95% CI -2.1 tot 0.20)).Vier SOC-F en drie SOC-deelnemers het gesterf.Vanaf 238 farmakokinetiese monsters het modellering aangedui dat die meeste kinders twee keer per dag 'n dosis van 150 mg/kg binneaars benodig om farmakodinamiese doelwitte te bereik, en vir pasgeborenes <7 dae oud of wat daagliks <1500 g weeg. Die dosis is twee keer tot 100 mg/kg verminder.
Gevolgtrekkings en relevansie Fosfomycin het potensiaal as 'n bekostigbare behandelingsopsie vir neonatale sepsis met 'n eenvoudige doseringsregime. Die veiligheid daarvan moet verder bestudeer word in 'n groter groep gehospitaliseerde neonate, insluitend baie premature neonate of kritiek siek pasiënte. Weerstandsonderdrukking kan slegs bereik word teen die sensitiefste organismes, daarom word dit aanbeveel om fosfomisien in kombinasie met 'n ander antibakteriese middel te gebruik.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Hierdie is 'n ooptoegang-artikel wat versprei word onder 'n Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0)-lisensie, wat ander toelaat om hierdie werk te kopieer, herverdeel, hermeng, transformeer en konstrueer vir enige doel, mits dit behoorlik aangehaal word. Die oorspronklike werk gegee word, word 'n skakel na die lisensie gegee, en 'n aanduiding of veranderinge aangebring is. Sien: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Antimikrobiese weerstand hou 'n bedreiging in vir die oorlewing van pasgeborenes en daar is 'n dringende behoefte aan bekostigbare nuwe behandelingsopsies.
Daar is 'n beduidende natriumlas met intraveneuse fosfomisien, en orale fosfomisienpreparate bevat groot hoeveelhede fruktose, maar daar is beperkte veiligheidsdata in neonate.
Pediatriese en neonatale doseringsaanbevelings vir intraveneuse fosfomisien verskil, en daar is geen gepubliseerde orale doseringsregimes nie.
Intraveneuse en orale fosfomisien teen 100 mg/kg twee keer daagliks, onderskeidelik, het geen effek op serum gehad nienatriumof gastroïntestinale newe-effekte.
Die meeste kinders mag binneaarse fosfomisien 150 mg/kg twee keer daagliks benodig om doeltreffendheid doelwitte te bereik, en vir pasgeborenes <7 dae oud of weeg <1500 g, intraveneuse fosfomisien 100 mg/kg twee keer daagliks.
Fosfomisien het die potensiaal om met ander antimikrobiese middels gekombineer te word om neonatale sepsis te behandel sonder die gebruik van karbapenems in die omgewing van verhoogde antimikrobiese weerstand.
Antimikrobiese weerstand (AMR) beïnvloed bevolkings in lae- en middelinkomstelande (LMIC's) buitensporig. Die vermindering in neonatale mortaliteit was laer as by ouer kinders, met ten minste 'n kwart van neonatale sterftes wat aan infeksie toegeskryf kan word.1 AMR vererger hierdie las, met multidwelm-weerstandige (MDR) patogene wat verantwoordelik is vir ongeveer 30% van neonatale sepsis sterftes wêreldwyd.2
WGO beveel ampicillien aan,penisillien, of cloxacillin (indien S. aureus infeksie vermoed word) plus gentamisien (eerste-lyn) en derde generasie kefalosporiene (tweede-lyn) vir die empiriese behandeling van neonatale sepsis.3 Saam met uitgebreide-spektrum beta-laktamase (ESBL) en karbapenemase, 4 kliniese isolate word dikwels aangemeld as onsensitief vir hierdie regimen.5 Retensie van karbapenems is belangrik vir MDR-beheer, 6 en herinstelling van tradisionele antibiotika word bepleit om die gebrek aan nuwe bekostigbare antibiotika aan te spreek.7
Fosfomisien is 'n nie-eiendomsregtelike fosfonsuurderivaat wat deur die WGO as "noodsaaklik" beskou is.8 Fosfomisien is bakteriedod9 en vertoon aktiwiteit teen Gram-positiewe en Gram-negatiewe bakterieë, insluitend metisillien-weerstandige Staphylococcus aureus, vankomisien-weerstandige, Lterokokkus-weerstandige vervaardigers en kan biofilm binnedring.10 Fosfomisien het in vitro sinergie getoon met aminoglikosiede en karbapenems 11 12 en word algemeen gebruik by volwassenes met MDR urienweginfeksies.13
Daar is tans teenstrydige aanbevelings vir die dosering van intraveneuse fosfomisien in pediatrie, wat wissel van 100 tot 400 mg/kg/dag, met geen gepubliseerde orale doseringsregime nie. Vier neonatale studies het 'n eliminasie-halfleeftyd van 2,4-7 uur na binneaarse toediening van 25-50 mg/kg.14 15 Proteïenbinding was minimaal, en maksimum konsentrasies was in ooreenstemming met volwasse data.16 17 Bakteriedodende effekte is beskou as geassosieer met óf tyd bo die minimum inhiberende konsentrasie (MIC) 16 óf die area onder die kurwe (AUC):MIC-verhouding.18 19
'n Totaal van 84 gevalleverslae van neonate wat binneaarse fosfomisien teen 120-200 mg/kg/dag ontvang het, het aangedui dat dit goed verdra is.20-24 Toksisiteit blyk laer te wees by volwassenes en ouer kinders.25 Parenterale fosfomisien bevat egter 14,4 mmol/ 330 mg natrium per gram—'n potensiële veiligheidsprobleem vir neonate wie se natriumherabsorpsie omgekeerd eweredig is aan swangerskapsouderdom (GA).26 Daarbenewens bevat orale fosfomisien 'n hoë fruktoselading (~1600 mg/kg/dag), wat gastro-intestinale kan veroorsaak newe-effekte en beïnvloed vloeistofbalanse.27 28
Ons het ten doel gehad om farmakokinetika (PK) en natriumvlakveranderinge in kliniese sepsis neonate te assesseer, sowel as nadelige gebeurtenisse (AE's) wat verband hou met intraveneuse na orale fosfomisien.
Ons het 'n oop-etiket gerandomiseerde beheerde proef uitgevoer wat standaard van sorg (SOC) antibiotika alleen vergelyk met SOC plus IV gevolg deur orale fosfomisien in neonate met kliniese sepsis by Kilifi County Hospitaal (KCH), Kenia.
Alle pasgeborenes wat by KCH opgeneem is, is gekeur. Insluitingskriteria was: ouderdom ≤28 dae, liggaamsgewig >1500 g, swangerskap >34 weke, en kriteria vir binneaarse antibiotika in WHO3 en Kenia29 riglyne. Indien KPR vereis word, graad 3 hipoksies-iskemiese enkefalopatie, 30 natrium ≥150 mmol/L, kreatinien ≥150 µmol/L, geelsug wat uitruiloortapping vereis, allergie of kontraindikasie vir fosfomisien, spesifieke aanduiding van 'n ander klas antibiotika siekte, die neonaat is uitgesluit van 'n ander hospitaal of nie in Kilifi County nie (Figuur 1 ).
Probeer die vloeidiagram. Hierdie oorspronklike figuur is deur CWO vir hierdie manuskrip geskep. KPR, kardiopulmonêre resussitasie;HIE, hipoksies-iskemiese enkefalopatie;IV, binneaars;SOC, standaard van sorg;SOC-F, standaardsorg plus fosfomisien.*Oorsake sluit in moeder (46) of ernstige siekte (6) na keisersnee, ontslag uit hospitaal (3), ontslag teen aanbeveling (3), verlating deur moeder (1) en deelname aan nog 'n studie (1).†Een SOC-F-deelnemer het gesterf na voltooiing van opvolg (Dag 106).
Deelnemers is binne 4 uur van die eerste dosis SOC-antibiotika ingeskryf tot September 2018, toe protokolwysigings dit tot binne 24 uur uitgebrei het om oornagopnames in te sluit.
Deelnemers is aangewys (1:1) om voort te gaan met SOC antibiotika alleen of om SOC plus (tot) 7 dae van fosfomycin (SOC-F) te ontvang deur gebruik te maak van 'n ewekansige skedule met ewekansige blokgrootte (Aanvullende Figuur S1 aanlyn). Versteek deur opeenvolgend genommerde ondeursigtige verseëlde koeverte.
Volgens die WGO en Keniaanse pediatriese riglyne sluit SOC's ampicillien of cloxacillin in (indien stafilokokke infeksie vermoed word) plus gentamisien as eerstelyn antibiotika, of derdegenerasie kefalosporiene (bv. ceftriaxone) as tweedelyn antibiotika.3 29 Deelnemers is ewekansig na SOC -F het ook binneaarse fosfomisien vir ten minste 48 uur ontvang, oorgeskakel na oraal wanneer voldoende voer geduld is om voldoende absorpsie van die orale middel te aanvaar. Fosfomisien (binneaars of oraal) is toegedien vir 7 dae of tot ontslag, wat ook al eerste plaasgevind het. mg/ml fosfomisiennatriumoplossing vir binneaarse infusie (Infectopharm, Duitsland) en Fosfosin 250 mg/5 ml fosfomisienkalsiumsuspensie vir orale toediening (Laboratorios ERN, Spanje) twee keer per dag met 100 mg/kg/dosis toegedien.
Deelnemers is vir 28 dae gevolg.Alle deelnemers is in dieselfde hoogs afhanklike eenheid versorg om AE-monitering te reguleer.Volledige bloedtellings en biochemie (insluitend natrium) is uitgevoer met opname, dae 2 en 7, en herhaal indien klinies aangedui.AEs is gekodeer volgens MedDRA V.22.0.Erns is geklassifiseer volgens DAIDS V.2.1.AE's is gevolg tot kliniese oplossing of as chronies en stabiel beoordeel ten tyde van behandeling."Verwagte" AE's is vooraf gedefinieer as dié wat na verwagting algemeen sou wees in hierdie populasie, insluitend moontlike agteruitgang by geboorte (protokol in Aanvullende lêer 1 aanlyn).
Na die eerste IV en eerste orale fosfomisien, is pasiënte wat aan SOC-F toegewys is, gerandomiseer na een vroeë (5, 30 of 60 minute) en een laat (2, 4 of 8 uur) PK-monster. 'n Onsistematiese vyfde monster is versamel. vir deelnemers wat op dag 7 steeds gehospitaliseer was. Opportunistiese serebrospinale vloeistof (CSF) monsters is versamel vanaf 'n klinies aangeduide lumbale punksie (LP). Monsterverwerking en fosfomisienmetings word in Aanvullende lêer 2 aanlyn beskryf.
Ons het toelatingsdata tussen 2015 en 2016 nagegaan en bereken dat die gemiddelde natriuminhoud van 1785 neonate wat >1500 g weeg 139 mmol/L (SD 7.6, reeks 106-198) was. Uitgesluit 132 neonate met serumnatrium >150 mmol/L (ons uitsluitingskriteria), het die oorblywende 1653 neonate 'n gemiddelde natriuminhoud van 137 mmol/L (SD 5.2) gehad. 'n Monstergrootte van 45 per groep is toe bereken om te verseker dat die 5 mmol/L verskil in plasmanatrium op dag 2 kan wees bepaal met >85% krag gebaseer op plaaslike vorige natrium verspreiding data.
Vir PK het 'n steekproefgrootte van 45 meer as 85% krag verskaf om PK-parameters vir opruiming, verspreidingsvolume en biobeskikbaarheid te skat, met 95% KI's wat geskat is deur simulasies met 'n akkuraatheid van ≥20% te gebruik. Vir hierdie doel, 'n volwasse beskikkingsmodel gebruik is, skaal ouderdom en grootte aan neonate, wat eerste-orde absorpsie en veronderstelde biobeskikbaarheid byvoeg.31 Om voorsiening te maak vir ontbrekende monsters, het ons daarop gemik om 60 neonate per groep te werf.
Verskille in basislynparameters is getoets deur die χ2-toets, Student se t-toets of Wilcoxon se rangsom-toets te gebruik. Verskille in dag 2 en dag 7 natrium-, kalium-, kreatinien- en alanienaminotransferase is getoets deur gebruik te maak van analise van kovariansie wat vir basislynwaardes aangepas is. Vir AE'e, ernstige nadelige gebeurtenisse (SAE's) en nadelige geneesmiddelreaksies het ons STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, VSA) gebruik.
Model-gebaseerde skattings van PK-parameters is uitgevoer in NONMEM V.7.4.32 deur gebruik te maak van eerste-orde voorwaardelike skattings met interaksies, volledige besonderhede van PK model ontwikkeling en simulasies word elders verskaf.32
Monitering op die terrein is deur DNDi/GARDP uitgevoer, met toesig wat deur 'n onafhanklike datasekuriteit- en moniteringskomitee verskaf is.
Tussen 19 Maart 2018 en 6 Februarie 2019 is 120 neonate (61 SOC-F, 59 SOC) ingeskryf (Figuur 1), van wie 42 (35%) voor die protokolhersiening ingeskryf is.Groep.Median (IQR) ouderdom, gewig en GA was onderskeidelik 1 dag (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) en 39 weke (38-40). Basislynkenmerke en laboratoriumparameters word in Tabel 1 en aanlyn Aanvullende Tabel S1.
Bakteremie is in twee neonate opgespoor (Aanvullende Tabel S2 aanlyn). 2 van 55 neonate wat LP ontvang het, het laboratorium-bevestigde meningitis gehad (Streptococcus agalactiae bacteremia met CSF leukosiete ≥20 selle/µL (SOC-F); positiewe Streptococcus test pneumoniae cerebrospinal fluidoniae en CSF leukosiete ≥ 20 selle/µL (SOC)).
Een SOC-F neonaat het verkeerdelik slegs SOC antimikrobiese middels ontvang en is uitgesluit van die PK-analise. Twee SOC-F's en een SOC Neonatal het toestemming onttrek – insluitend voor-onttrekking data. Almal behalwe twee SOC-deelnemers (cloxacillin plus gentamicin (n=1) ) en ceftriaxone (n=1)) het by opname ampicillien plus gentamisien ontvang.Aanlyn aanvullende tabel S3 toon die antibiotika kombinasies wat gebruik is by deelnemers wat ander antibiotika as ampicillien plus gentamisien ontvang het by opname of na 'n behandelingsverandering.Tien SOC-F deelnemers is omgeskakel tot tweede-lyn terapie as gevolg van kliniese verergering of meningitis, van wie vyf voor die vierde PK monster was (Aanvullende Tabel S3 aanlyn). In die algemeen het 60 deelnemers ten minste een binneaarse dosis fosfomisien ontvang en 58 het ten minste een orale dosis ontvang.
Ses (vier SOC-F, twee SOC) deelnemers is in die hospitaal dood (Figuur 1). Een SOC-deelnemer is 3 dae na ontslag (dag 22) dood. Een SOC-F-deelnemer het opvolg gemis en daar is later gevind dat hy op dag gesterf het 106 (buite studieopvolging);data is ingesluit deur dag 28. Drie SOC-F babas is verlore vir opvolg. Totale babas/dae van waarneming vir SOC-F en SOC was onderskeidelik 1560 en 1565, waarvan 422 en 314 gehospitaliseer is.
Op Dag 2 was die gemiddelde (SD) plasma-natriumwaarde vir SOC-F-deelnemers 137 mmol/L (4.6) teenoor 136 mmol/L (3.7) vir SOC-deelnemers;gemiddelde verskil +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 tot +2.4). Op dag 7 was die gemiddelde (SD) natriumwaardes 136 mmol/L (4.2) en 139 mmol/L (3.3);gemiddelde verskil -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 tot +1.8) (Tabel 2).
Op dag 2 was gemiddelde (SD) kaliumkonsentrasies in SOC-F effens laer as in SOC-F babas: 3.5 mmol/L (0.7) teenoor 3.9 mmol/L (0.7), verskil -0.4 mmol/L (95% CI) -0.7 tot -0.1). Daar was geen bewyse dat ander laboratoriumparameters tussen die twee groepe verskil het nie (Tabel 2).
Ons het 35 AE's in 25 SOC-F-deelnemers en 50 AE's in 34 SOC-deelnemers waargeneem;2.2 gebeurtenisse/100 babadae en 3.2 gebeurtenisse/100 babadae, onderskeidelik: IRR 0.7 (95% CI 0.4 tot 1.1), IRD -0.9 gebeurtenisse/100 babadae (95% CI -2.1 tot +0.2, p=0.11).
Twaalf SAE's het voorgekom in 11 SOC-F-deelnemers en 14 SAE's in 12 SOC-deelnemers (SOC 0.8 gebeurtenisse/100 babadae vs 1.0 gebeurtenisse/100 babadae; IRR 0.8 (95% CI 0.4 tot 1.8), IRD -0.2 gebeurtenisse/100 in baba dae (95% CI -0.9 tot +0.5, p=0.59). Hipoglukemie was die mees algemene AE (5 SOC-F en 6 SOC); 3 van 4 in elke groep 3 SOC-F en 4 SOC-deelnemers het matig of ernstig trombositopenie en het goed gevaar sonder bloedplaatjieoortappings op dag 28. 13 SOC-F en 13 SOC deelnemers het 'n AE geklassifiseer as "verwag" (Aanvullende Tabel S5 aanlyn). 3 SOC deelnemers is heropgeneem (longontsteking (n=2) en koorssiekte van onbekende oorsprong (n=1)) Almal is lewendig huis toe ontslaan.Een SOC-F-deelnemer het 'n ligte perineale uitslag gehad en 'n ander SOC-F-deelnemer het 13 dae na ontslag matige diarree gehad; albei het opgelos sonder gevolge. Na uitsluiting van mortaliteit, Vyftig AE's opgelos en 27 opgelos met geen verandering of gevolge opgelos (aanlyn aanvullende tabel S6). Geen AE's was verwant aan studiemiddel.
Minstens een binneaarse PK-monster is van 60 deelnemers versamel. Vyf-en-vyftig deelnemers het die volle vier monsterstelle verskaf, en 5 deelnemers het gedeeltelike monsters verskaf. Ses deelnemers het monsters op dag 7 laat versamel. Altesaam 238 plasmamonsters (119 vir IV en 119 vir orale fosfomisien) en 15 CSF-monsters is ontleed. Geen monsters het fosfomisienvlakke onder die limiet van kwantifisering gehad nie.32
Bevolking PK model ontwikkeling en simulasie resultate word in detail elders beskryf.32 Kortliks, 'n twee-kompartement PK beskikking model met 'n bykomende CSF kompartement het 'n goeie passing by die data verskaf, met opruiming en volume by bestendige toestand vir tipiese deelnemers (liggaamsgewig ( WT) 2805 g, postnatale ouderdom (PNA) 1 dag, postmenstruele ouderdom (PMA) 40 weke) was onderskeidelik 0,14 L/uur (0,05 L/uur/kg) en 1,07 L (0,38 L/kg). allometriese groei en verwagte PMA rypwording gebaseer op nierfunksie31, PNA word geassosieer met verhoogde opruiming gedurende die eerste postnatale week. Die model-gebaseerde skatting van orale biobeskikbaarheid was 0.48 (95% CI 0.35 tot 0.78) en die serebrospinale vloeistof/plasma-verhouding was 0.32 (95% CI 0,27 tot 0,41).
Aanlyn Aanvullende Figuur S2 illustreer die gesimuleerde gestadigde plasmakonsentrasie-tydprofiele. Figuur 2 en 3 bied die AUC Waarskynlikheid van Teikenbereiking (PTA) vir die studiepopulasie (liggaamsgewig >1500 g): MIC-drempels vir bakteriostase, 1-log doodmaak, en weerstandsinhibisie, deur gebruik te maak van MIC-drempels van kleiner neonate.data om af te lei.Gegewe die vinnige toename in opruiming gedurende die eerste week van die lewe, is die simulasies verder gestratifiseer deur PNA (Aanvullende Tabel S7 aanlyn).
Waarskynlikheidsdoelwitte bereik met intraveneuse fosfomisien.Neonatale subpopulasies.Groep 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 dae (n=4391), Groep 2: WT >1.5 kg +PNA >7 dae (n=2798), Groep 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 Dae (n=1534), Groep 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 dae (n=1277). Groepe 1 en 2 verteenwoordig pasiënte soortgelyk aan dié wat aan ons insluitingskriteria voldoen het.Groepe 3 en 4 verteenwoordig ekstrapolasies na ongestudiede premature neonate in ons bevolking. Hierdie oorspronklike figuur is deur ZK vir hierdie manuskrip geskep.BID, twee keer per dag;IV, binneaarse inspuiting;MIC, minimum inhiberende konsentrasie;PNA, postnatale ouderdom;WT, gewig.
Probabilistiese teiken bereik met orale fosfomisien dosisse.Neonatale subpopulasies.Groep 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 dae (n=4391), Groep 2: WT >1.5 kg +PNA >7 dae (n=2798), Groep 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 Dae (n=1534), Groep 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 dae (n=1277). Groepe 1 en 2 verteenwoordig pasiënte soortgelyk aan dié wat aan ons insluitingskriteria voldoen het.Groepe 3 en 4 verteenwoordig ekstrapolasie van premature neonate deur gebruik te maak van eksterne data wat nie in ons bevolking bestudeer is nie. Hierdie oorspronklike figuur is deur ZK vir hierdie manuskrip geskep.BID, twee keer daagliks;MIC, minimum inhiberende konsentrasie;PNA, postnatale ouderdom;PO, mondeling;WT, gewig.
Vir organismes met MIC > 0.5 mg/L is weerstandsonderdrukking nie konsekwent bereik met enige van die skyndoseringsregimes nie (Figure 2 en 3). Vir 100 mg/kg iv twee keer per dag is bakteriostase bereik met 'n MIC van 32 mg/L van 100% PTA in al vier skynlae (Figuur 2). Wat 1-log doodmaak betref, vir groepe 1 en 3 met PNA ≤7 dae, was die PTA 0,84 en 0,96 met 100 mg/kg iv twee keer daagliks en die MIC was 32 mg/L, maar die groep het 'n laer PTA gehad, 0,19 en 0,60 vir 2 en 4 PNA > 7 dae, onderskeidelik. By 150 en 200 mg/kg twee keer daagliks binneaars, was die 1-log dood PTA 0,64 en 0,90 vir groep 2 en 0,91 en 0,98 vir groep 4, onderskeidelik.
Die PTA-waardes vir groepe 2 en 4 teen 100 mg/kg oraal twee keer per dag was onderskeidelik 0.85 en 0.96 (Figuur 3), en die PTA-waardes vir groepe 1-4 was 0.15, 0.004, 0.41 en 0.05 by 32 mg/L, onderskeidelik.Dood 1-log onder MIC.
Ons het bewyse gelewer van fosfomisien teen 100 mg/kg/dosis twee keer daagliks by babas met geen bewyse van plasmanatriumversteuring (binneaarse) of osmotiese diarree (oraal) in vergelyking met SOC. Ons primêre veiligheidsdoelwit, om die verskil in plasmanatriumvlakke tussen die twee behandelingsgroepe op dag 2, genoeg krag gehad het. Alhoewel ons steekproefgrootte te klein was om tussen-groepverskille in ander veiligheidsgebeure te bepaal, is alle neonate fyn gemonitor en die gerapporteerde gebeure help om bewyse te verskaf om die potensiële gebruik van fosfomisien in hierdie vatbare populasie met sepsis alternatiewe empiriese terapie. Bevestiging van hierdie resultate in groter en ernstiger kohorte sal egter belangrik wees.
Ons het ten doel gehad om neonate ≤28 dae oud te werf en het nie selektief vermoedelike vroeë-aanvang sepsis ingesluit nie. 86% van neonate is egter binne die eerste week van hul lewe gehospitaliseer, wat die hoë las van vroeë neonatale morbiditeit bevestig wat in soortgelyke LMICs gerapporteer is.33 -36 Patogene wat vroeë aanvang en laat-aanvang sepsis (insluitend ESBL E. coli en Klebsiella pneumoniae is waargeneem) vir empiriese antimikrobiese middels,37-39 kan in verloskunde verkry word. In sulke omgewings, breëspektrum antimikrobiese dekking insluitend fosfomisien aangesien eerstelynterapie uitkomste kan verbeter en karbapenemgebruik kan vermy.
Soos met baie antimikrobiese middels, is 40 PNA 'n sleutelkovariaat wat fosfomisienopruiming beskryf. Hierdie effek, onderskei van GA en liggaamsgewig, verteenwoordig 'n vinnige rypwording van glomerulêre filtrasie na geboorte. Plaaslik het 90% van indringer Enterobacteriaceae 'n fosfomisien MIC van ≤32g /mL15, en bakteriedodende aktiwiteit mag >100 mg/kg/dosis binneaars vereis by neonate >7 dae (Figuur 2). Vir 'n teiken van 32 µg/ml, indien PNA >7 dae, word 150 mg/kg twee keer daagliks aanbeveel vir binneaarse terapie. Sodra dit gestabiliseer is, as 'n oorskakeling na orale fosfomisien vereis word, kan die dosis gekies word op grond van neonatale WT, PMA, PNA en waarskynlike patogeen MIC, maar die biobeskikbaarheid wat hier gerapporteer word, moet oorweeg word. Studies is nodig om die verdere evaluering van die veiligheid en doeltreffendheid van hierdie hoër dosis aanbeveel deur ons PK model.
Postyd: 16-Mrt-2022