Στόχος Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη φωσφομυκίνη (ΑΕ) και της φαρμακοκινητικής και των αλλαγών στα επίπεδα νατρίου σε νεογνά με κλινική σήψη.
Μεταξύ Μαρτίου 2018 και Φεβρουαρίου 2019, 120 νεογνά ηλικίας ≤28 ημερών έλαβαν αντιβιοτικά τυπικής φροντίδας (SOC) για τη σήψη: αμπικιλλίνη και γενταμυκίνη.
Παρέμβαση Αναθέσαμε τυχαία στους μισούς συμμετέχοντες να λάβουν επιπλέον ενδοφλέβια φωσφομυκίνη ακολουθούμενη από από του στόματος φωσφομυκίνη σε δόση 100 mg/kg δύο φορές ημερησίως για 7 ημέρες (SOC-F) και παρακολούθηση για 28 ημέρες.
Αποτελέσματα 61 και 59 βρέφη ηλικίας 0-23 ημερών ανατέθηκαν σε SOC-F και SOC, αντίστοιχα. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η φωσφομυκίνη έχει επίδραση στον ορόνάτριοή γαστρεντερικές παρενέργειες. Κατά τη διάρκεια των περιόδων παρατήρησης βρεφικής ημέρας 1560 και 1565, παρατηρήσαμε 50 AE σε 25 συμμετέχοντες SOC-F και 34 συμμετέχοντες SOC, αντίστοιχα (2,2 έναντι 3,2 συμβάντα/100 βρεφικές ημέρες, διαφορά ποσοστού -0,95 συμβάντα βρεφών/10 ) ημέρα (95% CI -2,1 έως 0,20)). Τέσσερις συμμετέχοντες SOC-F και τρεις SOC πέθαναν. Από 238 φαρμακοκινητικά δείγματα, η μοντελοποίηση έδειξε ότι τα περισσότερα παιδιά χρειάζονταν δόση 150 mg/kg ενδοφλεβίως δύο φορές την ημέρα για να επιτύχουν φαρμακοδυναμικούς στόχους και για νεογνά <7 ημερών ή με βάρος <1500 g ημερησίως Η δόση μειώθηκε στα 100 mg/kg δύο φορές.
Συμπεράσματα και συνάφεια Η φωσφομυκίνη έχει τη δυνατότητα να είναι μια οικονομικά προσιτή θεραπευτική επιλογή για τη νεογνική σήψη με ένα απλό δοσολογικό σχήμα. Η ασφάλειά της πρέπει να μελετηθεί περαιτέρω σε μια μεγαλύτερη ομάδα νοσηλευόμενων νεογνών, συμπεριλαμβανομένων πολύ πρόωρων νεογνών ή ασθενών σε κρίσιμη κατάσταση. Η καταστολή της αντίστασης μπορεί να επιτευχθεί μόνο έναντι των πιο ευαίσθητων οργανισμών, γι' αυτό συνιστάται η χρήση φωσφομυκίνης σε συνδυασμό με άλλο αντιβακτηριακό παράγοντα.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Αυτό είναι ένα άρθρο ανοιχτής πρόσβασης που διανέμεται με άδεια Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), η οποία επιτρέπει σε άλλους να αντιγράφουν, αναδιανέμουν, αναμιγνύουν, μεταμορφώνουν και κατασκευάζουν αυτό το έργο για οποιονδήποτε σκοπό, υπό την προϋπόθεση ότι αναφέρεται σωστά Το αρχικό έργο δίνεται, δίνεται ένας σύνδεσμος προς την άδεια και μια ένδειξη για το εάν έχουν γίνει αλλαγές. Δείτε: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Η μικροβιακή αντοχή αποτελεί απειλή για την επιβίωση των νεογνών και υπάρχει επείγουσα ανάγκη για οικονομικά προσιτές νέες θεραπευτικές επιλογές.
Υπάρχει σημαντική επιβάρυνση νατρίου με την ενδοφλέβια χορήγηση φωσφομυκίνης και τα από του στόματος σκευάσματα φωσφομυκίνης περιέχουν μεγάλες ποσότητες φρουκτόζης, αλλά υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας στα νεογνά.
Οι συστάσεις δοσολογίας για παιδιά και νεογνά για ενδοφλέβια φωσφομυκίνη διαφέρουν και δεν υπάρχουν δημοσιευμένα δοσολογικά σχήματα από το στόμα.
Η ενδοφλέβια και η από του στόματος χορήγηση φωσφομυκίνης σε δόση 100 mg/kg δύο φορές την ημέρα, αντίστοιχα, δεν είχαν καμία επίδραση στον ορόνάτριοή γαστρεντερικές παρενέργειες.
Τα περισσότερα παιδιά μπορεί να χρειάζονται ενδοφλέβια φωσφομυκίνη 150 mg/kg δύο φορές ημερησίως για να επιτύχουν τους στόχους αποτελεσματικότητας και για νεογνά <7 ημερών ή βάρους <1500 g, ενδοφλέβια φωσφομυκίνη 100 mg/kg δύο φορές την ημέρα.
Η φωσφομυκίνη έχει τη δυνατότητα να συνδυαστεί με άλλα αντιμικροβιακά για τη θεραπεία της νεογνικής σήψης χωρίς τη χρήση καρβαπενεμών σε συνθήκες αυξημένης μικροβιακής αντοχής.
Η μικροβιακή αντίσταση (AMR) επηρεάζει δυσανάλογα τους πληθυσμούς σε χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος (LMICs). με πολυανθεκτικά παθογόνα (MDR) που ευθύνονται για περίπου το 30% των θανάτων από σήψη νεογνών παγκοσμίως.2
Ο ΠΟΥ συνιστά αμπικιλλίνη,πενικιλλίνη, ή κλοξακιλλίνη (εάν υπάρχει υποψία λοίμωξης από S. aureus) συν γενταμυκίνη (πρώτης γραμμής) και κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς (δεύτερης γραμμής) για την εμπειρική θεραπεία της νεογνικής σήψης.3 Μαζί με τη βήτα-λακταμάση εκτεταμένου φάσματος (ESBL) και καρβαπενεμάση, 4 κλινικά απομονωμένα στελέχη αναφέρονται συχνά ως μη ευαίσθητα σε αυτό το σχήμα.5 Η διατήρηση των καρβαπενεμών είναι σημαντική για τον έλεγχο της MDR, 6 και η επανεισαγωγή παραδοσιακών αντιβιοτικών προτείνεται για την αντιμετώπιση της έλλειψης νέων οικονομικά προσιτών αντιβιοτικών.7
Η φωσφομυκίνη είναι ένα μη ιδιόκτητο παράγωγο φωσφονικού οξέος που έχει κριθεί «απαραίτητο» από τον ΠΟΥ.8 Η φωσφομυκίνη είναι βακτηριοκτόνο9 και παρουσιάζει δράση έναντι των θετικών κατά Gram και αρνητικών κατά Gram βακτηρίων, συμπεριλαμβανομένων των ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus, vancomycin-ocrestistan, Encomycin-blocrest, παραγωγούς και μπορεί να διεισδύσει στο βιοφίλμ.10 Η φωσφομυκίνη έχει δείξει in vitro συνέργεια με αμινογλυκοσίδες και καρβαπενέμες 11 12 και χρησιμοποιείται συνήθως σε ενήλικες με λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος MDR.13
Υπάρχουν επί του παρόντος αντικρουόμενες συστάσεις για τη χορήγηση της ενδοφλέβιας φωσφομυκίνης στην παιδιατρική, που κυμαίνονται από 100 έως 400 mg/kg/ημέρα, χωρίς δημοσιευμένο δοσολογικό σχήμα από το στόμα. Τέσσερις νεογνικές μελέτες υπολόγισαν χρόνο ημιζωής αποβολής 2,4-7 ώρες μετά την ενδοφλέβια χορήγηση 25-50 mg/kg.14 15 Η δέσμευση πρωτεϊνών ήταν ελάχιστη και οι μέγιστες συγκεντρώσεις ήταν σύμφωνες με τα δεδομένα ενηλίκων.16 17 Τα βακτηριοκτόνα αποτελέσματα θεωρήθηκαν ότι σχετίζονται είτε με χρόνο πάνω από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) 16 είτε με την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC): Αναλογία MIC.18 19
Συνολικά 84 αναφορές περιπτώσεων νεογνών που έλαβαν ενδοφλέβια φωσφομυκίνη σε δόση 120-200 mg/kg/ημέρα έδειξαν ότι ήταν καλά ανεκτή.20-24 Η τοξικότητα φαίνεται να είναι χαμηλότερη σε ενήλικες και μεγαλύτερα παιδιά.25 Ωστόσο, η παρεντερική φωσφομυκίνη περιέχει 14,4 mmol/ 330 mg νατρίου ανά γραμμάριο—μια πιθανή ανησυχία για την ασφάλεια των νεογνών των οποίων η επαναρρόφηση νατρίου είναι αντιστρόφως ανάλογη με την ηλικία κύησης (GA). παρενέργειες και επηρεάζουν την ισορροπία των υγρών.27 28
Στόχος μας ήταν να αξιολογήσουμε τις αλλαγές στη φαρμακοκινητική (ΦΚ) και στα επίπεδα νατρίου σε νεογνά με κλινική σήψη, καθώς και στις ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) που σχετίζονται με την ενδοφλέβια χορήγηση φωσφομυκίνης από το στόμα.
Διεξάγαμε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή ανοιχτής ετικέτας που συγκρίνανε τα αντιβιοτικά τυπικής φροντίδας (SOC) μόνα τους με το SOC συν IV ακολουθούμενη από από του στόματος φωσφομυκίνη σε νεογνά με κλινική σήψη στο νοσοκομείο Kilifi County (KCH), Κένυα.
Όλα τα νεογνά που εισήχθησαν σε KCH υποβλήθηκαν σε έλεγχο. Τα κριτήρια συμπερίληψης ήταν: ηλικία ≤28 ημερών, σωματικό βάρος >1500 g, κύηση >34 εβδομάδες και κριτήρια για ενδοφλέβια αντιβιοτικά στις οδηγίες WHO3 και Kenya29. Εάν απαιτείται CPR, υποξική-ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια Βαθμού 3, 30 νάτριο ≥150 mmol/L, κρεατινίνη ≥150 µmol/L, ίκτερος που απαιτεί μετάγγιση ανταλλαγής, αλλεργία ή αντένδειξη στη φωσφομυκίνη, ειδική ένδειξη άλλης κατηγορίας αντιβιοτικής νόσου, το νεογνό αποκλείστηκε από άλλο νοσοκομείο ή όχι στην κομητεία Kilifi (Εικόνα 1 ).
Δοκιμάστε το διάγραμμα ροής. Αυτή η αρχική εικόνα δημιουργήθηκε από την CWO για αυτό το χειρόγραφο. CPR, καρδιοπνευμονική αναζωογόνηση.HIE, υποξική-ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια;IV, ενδοφλέβια;SOC, πρότυπο φροντίδας.SOC-F, πρότυπο περίθαλψης συν φωσφομυκίνη.*Οι αιτίες περιλαμβάνουν τη μητέρα (46) ή σοβαρή ασθένεια (6) μετά από καισαρική τομή, εξιτήριο από το νοσοκομείο (3), έξοδο από τη σύσταση (3), εγκατάλειψη από τη μητέρα (1) και συμμετοχή σε άλλη μελέτη (1).†Ένας συμμετέχων στο SOC-F πέθανε μετά την ολοκλήρωση της παρακολούθησης (Ημέρα 106).
Οι συμμετέχοντες εγγράφηκαν εντός 4 ωρών από την πρώτη δόση αντιβιοτικών SOC μέχρι τον Σεπτέμβριο του 2018, όταν οι τροποποιήσεις του πρωτοκόλλου επέκτειναν αυτήν την τιμή εντός 24 ωρών για να συμπεριλάβουν τις ολονύχτιες εισαγωγές.
Οι συμμετέχοντες ανατέθηκαν (1:1) να συνεχίσουν να λαμβάνουν αντιβιοτικά SOC μόνο ή να λάβουν SOC συν (έως) 7 ημέρες φωσφομυκίνης (SOC-F) χρησιμοποιώντας ένα πρόγραμμα τυχαιοποίησης με τυχαίο μέγεθος μπλοκ (Συμπληρωματικό Σχήμα S1 online). Απόκρυψη διαδοχικά αριθμημένοι αδιαφανείς σφραγισμένοι φάκελοι.
Σύμφωνα με τις παιδιατρικές οδηγίες του ΠΟΥ και της Κένυας, τα SOC περιλαμβάνουν αμπικιλλίνη ή κλοξακιλλίνη (εάν υπάρχει υποψία σταφυλοκοκκικής λοίμωξης) συν γενταμικίνη ως αντιβιοτικά πρώτης γραμμής ή κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς (π.χ. κεφτριαξόνη) ως αντιβιοτικά δεύτερης γραμμής.3 29 Συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε SOC -Η F έλαβε επίσης ενδοφλέβια φωσφομυκίνη για τουλάχιστον 48 ώρες, μεταβαίνοντας σε από του στόματος όταν η επαρκής τροφή ήταν ανεκτή για να υποτεθεί ότι η απορρόφηση του από του στόματος φαρμάκου. mg/mL διάλυμα νατριούχου φωσφομυκίνης για ενδοφλέβια έγχυση (Infectopharm, Γερμανία) και Fosfocin 250 mg/5 mL εναιώρημα ασβεστίου φωσφομυκίνης για από του στόματος χορήγηση (Laboratorios ERN, Ισπανία) δύο φορές την ημέρα με 100 mg/kg/δόση χορηγούμενη.
Οι συμμετέχοντες παρακολουθήθηκαν για 28 ημέρες. Όλοι οι συμμετέχοντες νοσηλεύτηκαν στην ίδια εξαιρετικά εξαρτημένη μονάδα για τη ρύθμιση της παρακολούθησης της ΑΕ. Πραγματοποιήθηκαν πλήρεις αιματολογικές εξετάσεις και βιοχημεία (συμπεριλαμβανομένου νατρίου) κατά την εισαγωγή, τις ημέρες 2 και 7, και επαναλήφθηκαν εάν ενδείκνυται κλινικά. κωδικοποιούνται σύμφωνα με το MedDRA V.22.0. Η σοβαρότητα ταξινομήθηκε σύμφωνα με το DAIDS V.2.1. Τα AE παρακολουθήθηκαν μέχρι την κλινική υποχώρηση ή κρίθηκαν χρόνιες και σταθερές κατά τη στιγμή της θεραπείας. σε αυτόν τον πληθυσμό, συμπεριλαμβανομένης της πιθανής επιδείνωσης κατά τη γέννηση (πρωτόκολλο στο Συμπληρωματικό αρχείο 1 διαδικτυακά).
Μετά την πρώτη ενδοφλέβια και την πρώτη από του στόματος φωσφομυκίνη, οι ασθενείς που έλαβαν SOC-F τυχαιοποιήθηκαν σε ένα πρώιμο (5, 30 ή 60 λεπτά) και ένα όψιμο (2, 4 ή 8 ώρες) δείγμα PK. Συλλέχθηκε ένα μη συστηματικό πέμπτο δείγμα για τους συμμετέχοντες που νοσηλεύονταν ακόμη την ημέρα 7. Δείγματα ευκαιριακών εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) συλλέχθηκαν από κλινικά ενδεδειγμένη οσφυονωτιαία παρακέντηση (LP). Η επεξεργασία δειγμάτων και οι μετρήσεις φωσφομυκίνης περιγράφονται στο Συμπληρωματικό αρχείο 2 διαδικτυακά.
Εξετάσαμε τα δεδομένα εισαγωγής μεταξύ 2015 και 2016 και υπολογίσαμε ότι η μέση περιεκτικότητα σε νάτριο 1785 νεογνών με βάρος >1500 g ήταν 139 mmol/L (SD 7,6, εύρος 106-198). Εξαιρουμένων 132 νεογνών με νάτριο ορού >150 mmol/L κριτήρια αποκλεισμού), τα υπόλοιπα 1653 νεογνά είχαν μέση περιεκτικότητα σε νάτριο 137 mmol/L (SD 5.2). Στη συνέχεια υπολογίστηκε ένα μέγεθος δείγματος 45 ανά ομάδα για να διασφαλιστεί ότι η διαφορά 5 mmol/L στο νάτριο του πλάσματος την ημέρα 2 θα μπορούσε να είναι προσδιορίστηκε με ισχύ >85% με βάση τα τοπικά προηγούμενα δεδομένα κατανομής νατρίου.
Για το PK, ένα μέγεθος δείγματος 45 παρείχε >85% ισχύ για την εκτίμηση των παραμέτρων PK για την κάθαρση, τον όγκο κατανομής και τη βιοδιαθεσιμότητα, με το 95% CI να υπολογίζεται χρησιμοποιώντας προσομοιώσεις με ακρίβεια ≥20%. Για το σκοπό αυτό, ένα μοντέλο διάθεσης ενηλίκων χρησιμοποιήθηκε, κλιμακώνοντας την ηλικία και το μέγεθος στα νεογνά, προσθέτοντας απορρόφηση πρώτης τάξης και εικαζόμενη βιοδιαθεσιμότητα.31 Για να επιτρέψουμε τα δείγματα που λείπουν, στοχεύσαμε να στρατολογήσουμε 60 νεογνά ανά ομάδα.
Οι διαφορές στις βασικές παραμέτρους δοκιμάστηκαν χρησιμοποιώντας τη δοκιμή χ2, τη δοκιμή t Student ή τη δοκιμή κατάταξης αθροίσματος Wilcoxon. Οι διαφορές στην ημέρα 2 και 7 ημέρα αμινοτρανσφεράσης νατρίου, καλίου, κρεατινίνης και αλανίνης δοκιμάστηκαν χρησιμοποιώντας ανάλυση συνδιακύμανσης προσαρμοσμένη για τις τιμές βάσης. Για ΑΕ, σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (SAE) και ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων, χρησιμοποιήσαμε το STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Τέξας, ΗΠΑ).
Οι εκτιμήσεις των παραμέτρων PK βάσει μοντέλου πραγματοποιήθηκαν στο NONMEM V.7.4.32 χρησιμοποιώντας εκτιμήσεις υπό όρους πρώτης τάξης με αλληλεπιδράσεις, πλήρεις λεπτομέρειες για την ανάπτυξη του μοντέλου PK και προσομοιώσεις παρέχονται αλλού.32
Η επιτόπια παρακολούθηση διενεργήθηκε από το DNDi/GARDP, με την επίβλεψη που παρείχε μια ανεξάρτητη επιτροπή ασφάλειας και παρακολούθησης δεδομένων.
Μεταξύ 19 Μαρτίου 2018 και 6 Φεβρουαρίου 2019, εγγράφηκαν 120 νεογνά (61 SOC-F, 59 SOC) (Εικόνα 1), από τα οποία 42 (35%) είχαν εγγραφεί πριν από την αναθεώρηση του πρωτοκόλλου.Ομάδα.Η διάμεση (IQR) ηλικία, βάρος και GA ήταν 1 ημέρα (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) και 39 εβδομάδες (38-40), αντίστοιχα. Τα βασικά χαρακτηριστικά και οι εργαστηριακές παράμετροι παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 και online Συμπληρωματικός πίνακας S1.
Βακτηριαιμία ανιχνεύθηκε σε δύο νεογνά (Συμπληρωματικός Πίνακας S2 online). 2 από τα 55 νεογνά που έλαβαν LP είχαν εργαστηριακά επιβεβαιωμένη μηνιγγίτιδα (Βακτηριδαιμία Streptococcus agalactiae με λευκοκύτταρα ΕΝΥ ≥20 κύτταρα/μL (SOC-F)· θετική δοκιμασία Streptococcus υγρού cebrospigen και λευκοκύτταρα ΕΝΥ ≥ 20 κύτταρα/µL (SOC)).
Ένα νεογνό SOC-F έλαβε λανθασμένα μόνο αντιμικροβιακά SOC και εξαιρέθηκε από την ανάλυση PK. Δύο SOC-Fs και ένα SOC Neonatal απέσυραν τη συγκατάθεσή τους – συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων πριν από την απόσυρση. Όλοι εκτός από δύο συμμετέχοντες SOC (κλοξακιλλίνη συν γενταμικίνη (n=1 ) και η κεφτριαξόνη (n=1)) έλαβαν αμπικιλλίνη συν γενταμικίνη κατά την εισαγωγή. Ο διαδικτυακός συμπληρωματικός πίνακας S3 δείχνει τους συνδυασμούς αντιβιοτικών που χρησιμοποιήθηκαν σε συμμετέχοντες που έλαβαν αντιβιοτικά εκτός από αμπικιλλίνη συν γενταμυκίνη κατά την εισαγωγή ή μετά από αλλαγή θεραπείας. Δέκα συμμετέχοντες SOC-F μετατράπηκαν σε θεραπεία δεύτερης γραμμής λόγω κλινικής επιδείνωσης ή μηνιγγίτιδας, πέντε εκ των οποίων ήταν πριν από το τέταρτο δείγμα ΦΚ (Συμπληρωματικός Πίνακας S3 online). Συνολικά, 60 συμμετέχοντες έλαβαν τουλάχιστον μία ενδοφλέβια δόση φωσφομυκίνης και 58 τουλάχιστον μία δόση από το στόμα.
Έξι (τέσσερις SOC-F, δύο SOC) συμμετέχοντες πέθαναν στο νοσοκομείο (Εικόνα 1). Ένας συμμετέχων SOC πέθανε 3 ημέρες μετά την έξοδο (ημέρα 22). Ένας συμμετέχων SOC-F έχασε την παρακολούθηση και αργότερα διαπιστώθηκε ότι πέθανε την ημέρα 106 (εκτός της παρακολούθησης της μελέτης)·Τα δεδομένα συμπεριλήφθηκαν μέχρι την ημέρα 28. Τρία βρέφη SOC-F χάθηκαν κατά την παρακολούθηση. Το σύνολο των βρεφών/ημέρες παρατήρησης για SOC-F και SOC ήταν 1560 και 1565, αντίστοιχα, εκ των οποίων 422 και 314 νοσηλεύτηκαν.
Την Ημέρα 2, η μέση τιμή (SD) νατρίου πλάσματος για τους συμμετέχοντες στο SOC-F ήταν 137 mmol/L (4,6) έναντι 136 mmol/L (3,7) για τους συμμετέχοντες στο SOC.μέση διαφορά +0,7 mmol/L (95% CI) -1,0 έως +2,4). Την 7η ημέρα, οι μέσες τιμές (SD) νατρίου ήταν 136 mmol/L (4,2) και 139 mmol/L (3,3).μέση διαφορά -2,9 mmol/L (95% CI -7,5 έως +1,8) (Πίνακας 2).
Την ημέρα 2, οι μέσες (SD) συγκεντρώσεις καλίου στο SOC-F ήταν ελαφρώς χαμηλότερες από ό,τι στα βρέφη SOC-F: 3,5 mmol/L (0,7) έναντι 3,9 mmol/L (0,7), διαφορά -0,4 mmol/L (95% CI -0,7 έως -0,1). Δεν υπήρχαν ενδείξεις ότι άλλες εργαστηριακές παράμετροι διέφεραν μεταξύ των δύο ομάδων (Πίνακας 2).
Παρατηρήσαμε 35 AE σε 25 συμμετέχοντες SOC-F και 50 AE σε 34 συμμετέχοντες SOC.2,2 συμβάντα/100 βρεφικές ημέρες και 3,2 συμβάντα/100 βρεφικές ημέρες, αντίστοιχα: IRR 0,7 (95% CI 0,4 έως 1,1), IRD -0,9 συμβάντα/100 βρεφικές ημέρες (95% CI -2,1 έως +0,2, p=0,11).
Δώδεκα SAE σημειώθηκαν σε 11 συμμετέχοντες SOC-F και 14 SAE σε 12 συμμετέχοντες SOC (SOC 0,8 συμβάντα/100 βρεφικές ημέρες έναντι 1,0 συμβάντα/100 βρεφικές ημέρες· IRR 0,8 (95% CI 0,4 έως 1,8), IRD -0,2 συμβάντα βρεφών/10 ημέρες (95% CI -0,9 έως +0,5, p=0,59). Η υπογλυκαιμία ήταν η πιο κοινή AE (5 SOC-F και 6 SOC)· 3 από 4 σε κάθε ομάδα 3 SOC-F και 4 συμμετέχοντες SOC είχαν μέτρια ή σοβαρή θρομβοπενία και τα πήγαιναν καλά χωρίς μεταγγίσεις αιμοπεταλίων την ημέρα 28. 13 συμμετέχοντες SOC-F και 13 SOC είχαν ένα AE ταξινομημένο ως «αναμενόμενο» (Συμπληρωματικός Πίνακας S5 online). άγνωστης προέλευσης (n=1)) Όλοι πήραν εξιτήριο ζωντανοί στο σπίτι. Ένας συμμετέχων SOC-F είχε ήπιο περινεϊκό εξάνθημα και ένας άλλος συμμετέχων SOC-F είχε μέτρια διάρροια 13 ημέρες μετά την έξοδο· και οι δύο υποχώρησαν χωρίς συνέπειες. Μετά τον αποκλεισμό της θνησιμότητας, πενήντα Τα ΑΕ επιλύθηκαν και 27 επιλύθηκαν χωρίς καμία αλλαγή ή επιλύθηκαν τα επακόλουθα (Διαδικτυακός Συμπληρωματικός Πίνακας S6). Κανένα ΑΕ δεν σχετιζόταν με το φάρμακο της μελέτης.
Τουλάχιστον ένα ενδοφλέβιο δείγμα ΦΚ συλλέχθηκε από 60 συμμετέχοντες. Πενήντα πέντε συμμετέχοντες παρείχαν τα πλήρη τέσσερα σετ δειγμάτων και 5 συμμετέχοντες παρείχαν μερικά δείγματα. Έξι συμμετέχοντες συλλέχθηκαν δείγματα την ημέρα 7. Συνολικά 238 δείγματα πλάσματος (119 για IV και 119 για από του στόματος φωσφομυκίνη) και 15 δείγματα ΕΝΥ αναλύθηκαν. Κανένα δείγμα δεν είχε επίπεδα φωσφομυκίνης κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης.32
Τα αποτελέσματα ανάπτυξης και προσομοίωσης μοντέλου πληθυσμού PK περιγράφονται λεπτομερώς αλλού.32 Εν συντομία, ένα μοντέλο διάθεσης PK δύο διαμερισμάτων με πρόσθετο διαμέρισμα ΕΝΥ παρείχε καλή προσαρμογή στα δεδομένα, με κάθαρση και όγκο σε σταθερή κατάσταση για τους τυπικούς συμμετέχοντες (σωματικό βάρος ( WT) 2805 g, μεταγεννητική ηλικία (PNA) 1 ημέρα, μεταεμμηνορροϊκή ηλικία (PMA) 40 εβδομάδες) ήταν 0,14 L/ώρα (0,05 L/ώρα/kg) και 1,07 L (0,38 L/kg), αντίστοιχα. αλλομετρική ανάπτυξη και αναμενόμενη ωρίμανση PMA με βάση τη νεφρική λειτουργία31, το PNA σχετίζεται με αυξημένη κάθαρση κατά τη διάρκεια της πρώτης μεταγεννητικής εβδομάδας. Η εκτίμηση βάσει μοντέλου της βιοδιαθεσιμότητας από το στόμα ήταν 0,48 (95% CI 0,35 έως 0,78) και η αναλογία εγκεφαλονωτιαίου υγρού/πλάσμα ήταν 0,32 (95% CI 0,27 έως 0,41).
Το διαδικτυακό συμπληρωματικό σχήμα S2 απεικονίζει τα προσομοιωμένα προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου σε σταθερή κατάσταση. Τα σχήματα 2 και 3 παρουσιάζουν την AUC Probability of Target Attainment (PTA) για τον πληθυσμό της μελέτης (σωματικό βάρος >1500 g): Όρια MIC για βακτηριοστάση, 1-log θανάτωση και αναστολή αντίστασης, χρησιμοποιώντας κατώφλια MIC από μικρότερα νεογνά.Δεδομένης της ταχείας αύξησης της κάθαρσης κατά την πρώτη εβδομάδα της ζωής, οι προσομοιώσεις στρωματοποιήθηκαν περαιτέρω με PNA (Συμπληρωματικός Πίνακας S7 online).
Στόχοι πιθανότητας που επιτεύχθηκαν με ενδοφλέβια φωσφομυκίνη. Νεογνικοί υποπληθυσμοί. Ομάδα 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 ημέρες (n=4391), Ομάδα 2: WT >1,5 kg +PNA >7 ημέρες (n=2798), Ομάδα 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 Ημέρες (n=1534), Ομάδα 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 ημέρες (n=1277). Οι ομάδες 1 και 2 αντιπροσώπευαν ασθενείς παρόμοιους με αυτούς που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξής μας. Ομάδες 3 και 4 αντιπροσωπεύουν παρεκβολές σε μη μελετημένα πρόωρα νεογνά στον πληθυσμό μας. Αυτή η αρχική εικόνα δημιουργήθηκε από τον ZK για αυτό το χειρόγραφο. BID, δύο φορές την ημέρα.IV, ενδοφλέβια ένεση.MIC, ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση.PNA, μεταγεννητική ηλικία;WT, βάρος.
Πιθανοτικός στόχος που επιτεύχθηκε με δόσεις φωσφομυκίνης από το στόμα. Νεογνικοί υποπληθυσμοί. Ομάδα 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 ημέρες (n=4391), Ομάδα 2: WT >1,5 kg +PNA >7 ημέρες (n=2798), Ομάδα 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 Ημέρες (n=1534), Ομάδα 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 ημέρες (n=1277). Οι ομάδες 1 και 2 αντιπροσώπευαν ασθενείς παρόμοιους με αυτούς που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξής μας. Ομάδες 3 και 4 αντιπροσωπεύουν την παρέκταση των πρόωρων νεογνών χρησιμοποιώντας εξωτερικά δεδομένα που δεν έχουν μελετηθεί στον πληθυσμό μας. Αυτή η αρχική εικόνα δημιουργήθηκε από τον ZK για αυτό το χειρόγραφο. BID, δύο φορές την ημέρα.MIC, ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση.PNA, μεταγεννητική ηλικία;ΡΟ, προφορική;WT, βάρος.
Για οργανισμούς με MIC > 0,5 mg/L, η καταστολή της αντίστασης δεν επιτεύχθηκε σταθερά με κανένα από τα εικονικά δοσολογικά σχήματα (Εικόνες 2 και 3). Για 100 mg/kg ενδοφλέβια δύο φορές την ημέρα, επιτεύχθηκε βακτηριόσταση με MIC 32 mg/L 100% PTA και στα τέσσερα εικονικά στρώματα (Εικόνα 2). Όσον αφορά τη θανάτωση 1-log, για τις ομάδες 1 και 3 με PNA ≤7 ημέρες, το PTA ήταν 0,84 και 0,96 με 100 mg/kg ενδοφλέβια δύο φορές την ημέρα και το MIC ήταν 32 mg/L, αλλά η ομάδα είχε χαμηλότερο PTA, 0,19 και 0,60 για 2 και 4 PNA > 7 ημέρες, αντίστοιχα. Στα 150 και 200 mg/kg δύο φορές την ημέρα ενδοφλεβίως, το 1-log kill PTA ήταν 0,64 και 0,90 για την ομάδα 2 και 0,91 και 0,98 για την ομάδα 4, αντίστοιχα.
Οι τιμές PTA για τις ομάδες 2 και 4 στα 100 mg/kg από του στόματος δύο φορές την ημέρα ήταν 0,85 και 0,96, αντίστοιχα (Εικόνα 3), και οι τιμές PTA για τις ομάδες 1-4 ήταν 0,15, 0,004, 0,41 και 0,05 σε 32 mg/L, αντίστοιχα.Kill 1-log κάτω από το MIC.
Παρέχαμε στοιχεία φωσφομυκίνης στα 100 mg/kg/δόση δύο φορές την ημέρα σε βρέφη χωρίς ενδείξεις διαταραχής του νατρίου του πλάσματος (ενδοφλέβια) ή οσμωτικής διάρροιας (από του στόματος) σε σύγκριση με το SOC. Ο πρωταρχικός μας στόχος ασφάλειας, η ανίχνευση της διαφοράς στα επίπεδα νατρίου στο πλάσμα μεταξύ των δύο ομάδες θεραπείας την ημέρα 2, είχαν επαρκή τροφοδοσία. Αν και το μέγεθος του δείγματός μας ήταν πολύ μικρό για να προσδιορίσει τις διαφορές μεταξύ των ομάδων σε άλλα συμβάντα ασφάλειας, όλα τα νεογνά παρακολουθήθηκαν στενά και τα αναφερόμενα συμβάντα βοηθούν στην παροχή στοιχείων που υποστηρίζουν την πιθανή χρήση της φωσφομυκίνης σε αυτό ευαίσθητος πληθυσμός με εναλλακτική εμπειρική θεραπεία σήψης. Ωστόσο, η επιβεβαίωση αυτών των αποτελεσμάτων σε μεγαλύτερες και πιο σοβαρές κοόρτες θα είναι σημαντική.
Στόχος μας ήταν να στρατολογήσουμε νεογνά ηλικίας ≤28 ημερών και δεν συμπεριλάβαμε επιλεκτικά την υποψία πρώιμης έναρξης σήψης. Ωστόσο, το 86% των νεογνών νοσηλεύτηκαν εντός της πρώτης εβδομάδας της ζωής, επιβεβαιώνοντας την υψηλή επιβάρυνση της πρώιμης νεογνικής νοσηρότητας που αναφέρθηκε σε παρόμοια LMIC.33 -36 Παθογόνα που προκαλούν πρώιμη και όψιμη έναρξη σήψης (συμπεριλαμβανομένου του ESBL E. coli και της Klebsiella pneumoniae έχουν παρατηρηθεί) σε εμπειρικά αντιμικροβιακά,37-39 μπορεί να αποκτηθούν στη μαιευτική. καθώς η θεραπεία πρώτης γραμμής μπορεί να βελτιώσει τα αποτελέσματα και να αποφύγει τη χρήση καρβαπενέμης.
Όπως συμβαίνει με πολλά αντιμικροβιακά, το 40 PNA είναι μια βασική συμμεταβλητή που περιγράφει την κάθαρση της φωσφομυκίνης. Αυτό το αποτέλεσμα, διαφορετικό από το GA και το σωματικό βάρος, αντιπροσωπεύει μια ταχεία ωρίμανση της σπειραματικής διήθησης μετά τη γέννηση. Τοπικά, το 90% των διεισδυτικών εντεροβακτηριδίων έχουν MIC φωσφομυκίνης ≤32g /mL15 και η βακτηριοκτόνος δραστηριότητα μπορεί να απαιτεί >100 mg/kg/δόση ενδοφλεβίως σε νεογνά >7 ημερών (Εικόνα 2). Για στόχο 32 μg/mL, εάν PNA >7 ημέρες, συνιστάται 150 mg/kg δύο φορές την ημέρα για ενδοφλέβια θεραπεία. Μόλις σταθεροποιηθεί, εάν απαιτείται μετάβαση σε από του στόματος φωσφομυκίνη, η δόση μπορεί να επιλεγεί με βάση το νεογνικό WT, PMA, PNA και το πιθανό MIC του παθογόνου, αλλά θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η βιοδιαθεσιμότητα που αναφέρεται εδώ. Απαιτούνται μελέτες για περαιτέρω αξιολόγηση της ασφάλεια και αποτελεσματικότητα αυτής της υψηλότερης δόσης που συνιστάται από το μοντέλο PK μας.
Ώρα δημοσίευσης: Μαρ-16-2022