Formål At evaluere fosfomycin-relaterede bivirkninger (AE'er) og farmakokinetik og ændringer i natriumniveauer hos nyfødte med klinisk sepsis.
Mellem marts 2018 og februar 2019 modtog 120 nyfødte i alderen ≤28 dage standardbehandling (SOC) antibiotika mod sepsis: ampicillin og gentamicin.
Intervention Vi tildelte tilfældigt halvdelen af deltagerne til at modtage yderligere intravenøst fosfomycin efterfulgt af oralt fosfomycin i en dosis på 100 mg/kg to gange dagligt i 7 dage (SOC-F) og fulgt op i 28 dage.
Resultater 61 og 59 spædbørn i alderen 0-23 dage blev tildelt henholdsvis SOC-F og SOC. Der er ingen evidens for, at fosfomycin har en effekt på serumnatriumeller gastrointestinale bivirkninger. I løbet af observationsperioderne på 1560 og 1565 spædbørnsdage observerede vi 50 AE'er hos henholdsvis 25 SOC-F-deltagere og 34 SOC-deltagere (2,2 vs. 3,2 hændelser/100 spædbørnsdage; rateforskel -0,95 hændelser/100 spædbørn ) dag (95 % CI -2,1 til 0,20)). Fire SOC-F og tre SOC deltagere døde. Fra 238 farmakokinetiske prøver viste modellering, at de fleste børn krævede en dosis på 150 mg/kg intravenøst to gange dagligt for at nå farmakodynamiske mål, og til nyfødte <7 dage gamle eller vejer <1500 g dagligt. Dosis blev reduceret til 100 mg/kg to gange.
Konklusioner og relevans Fosfomycin har potentiale som en overkommelig behandlingsmulighed for neonatal sepsis med et simpelt doseringsregime. Dets sikkerhed skal undersøges yderligere i en større kohorte af indlagte nyfødte, herunder meget præmature nyfødte eller kritisk syge patienter. Resistensundertrykkelse kan kun opnås mod de mest følsomme organismer, så det anbefales at bruge fosfomycin i kombination med et andet antibakterielt middel.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Dette er en artikel med åben adgang distribueret under en Creative Commons Attribution 4.0 Unported-licens (CC BY 4.0), som giver andre mulighed for at kopiere, omdistribuere, remixe, transformere og konstruere dette værk til ethvert formål, forudsat at det er korrekt citeret Det originale værk gives, er der givet et link til licensen, og en indikation af, om der er foretaget ændringer. Se: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Antimikrobiel resistens udgør en trussel mod nyfødtes overlevelse, og der er et presserende behov for nye behandlingsmuligheder til overkommelige priser.
Der er en betydelig natriumbelastning med intravenøs fosfomycin, og orale fosfomycinpræparater indeholder store mængder fructose, men der er begrænsede sikkerhedsdata hos nyfødte.
Pædiatriske og neonatale doseringsanbefalinger for intravenøs fosfomycin er forskellige, og der er ingen offentliggjorte orale doseringsregimer.
Intravenøs og oral fosfomycin ved henholdsvis 100 mg/kg to gange dagligt havde ingen effekt på serumnatriumeller gastrointestinale bivirkninger.
De fleste børn kan have behov for intravenøs fosfomycin 150 mg/kg to gange dagligt for at opnå effektmål, og for nyfødte <7 dage gamle eller veje <1500 g, intravenøs fosfomycin 100 mg/kg to gange dagligt.
Fosfomycin har potentiale til at blive kombineret med andre antimikrobielle stoffer til behandling af neonatal sepsis uden brug af carbapenemer i forbindelse med øget antimikrobiel resistens.
Antimikrobiel resistens (AMR) påvirker uforholdsmæssigt befolkninger i lav- og mellemindkomstlande (LMIC'er). Reduktionen i neonatal dødelighed var lavere end hos ældre børn, med mindst en fjerdedel af neonatale dødsfald som følge af infektion.1 AMR forværrer denne byrde, med multidrug-resistente (MDR) patogener, der tegner sig for ca. 30 % af neonatale sepsisdødsfald globalt.2
WHO anbefaler ampicillin,penicillin, eller cloxacillin (hvis der er mistanke om S. aureus-infektion) plus gentamicin (førstelinje) og tredjegenerations cephalosporiner (anden linje) til empirisk behandling af neonatal sepsis.3 Sammen med udvidet spektrum beta-lactamase (ESBL) og carbapenemase, 4 kliniske isolater rapporteres ofte at være ufølsomme over for dette regime.5 Retention af carbapenemer er vigtig for MDR-kontrol, 6 og genintroduktion af traditionelle antibiotika anbefales for at imødegå manglen på nye overkommelige antibiotika.7
Fosfomycin er et ikke-proprietært phosphonsyrederivat, der er blevet anset som "essentielt" af WHO.8 Fosfomycin er bakteriedræbende9 og udviser aktivitet mod gram-positive og gram-negative bakterier, herunder methicillin-resistente Staphylococcus aureus, vancomycin-resistente, Lterococcus-resistente, ESB-bakterier. producenter og kan trænge ind i biofilm.10 Fosfomycin har vist in vitro synergi med aminoglykosider og carbapenemer 11 12 og er almindeligt anvendt hos voksne med MDR urinvejsinfektioner.13
Der er på nuværende tidspunkt modstridende anbefalinger for dosering af intravenøs fosfomycin til pædiatri, der spænder fra 100 til 400 mg/kg/dag, uden publiceret oralt doseringsregime. Fire neonatale undersøgelser estimerede en eliminationshalveringstid på 2,4-7 timer efter intravenøs administration af 25-50 mg/kg.14 15 Proteinbinding var minimal, og maksimale koncentrationer var i overensstemmelse med voksne data.16 17 Baktericide virkninger blev anset for at være forbundet med enten tid over den minimale hæmmende koncentration (MIC) 16 eller arealet under kurven (AUC):MIC-forhold.18 19
I alt 84 case-rapporter om nyfødte, der fik intravenøs fosfomycin på 120-200 mg/kg/dag, indikerede, at det var veltolereret.20-24 Toksiciteten synes at være lavere hos voksne og ældre børn.25 Parenteral fosfomycin indeholder dog 14,4 mmol/ 330 mg natrium pr. gram - et potentielt sikkerhedsproblem for nyfødte, hvis natriumreabsorption er omvendt proportional med svangerskabsalderen (GA).26 Derudover indeholder oral fosfomycin en høj fructosebelastning (~1600 mg/kg/dag), som kan forårsage gastrointestinal bivirkninger og påvirker væskebalancen.27 28
Vi havde til formål at vurdere farmakokinetik (PK) og ændringer i natriumniveau hos nyfødte med klinisk sepsis, såvel som bivirkninger (AE'er) forbundet med intravenøs efter oral fosfomycin.
Vi udførte et åbent randomiseret kontrolleret forsøg, der sammenlignede standardbehandlingsantibiotika (SOC) alene med SOC plus IV efterfulgt af oral fosfomycin hos nyfødte med klinisk sepsis på Kilifi County Hospital (KCH), Kenya.
Alle nyfødte indlagt på KCH blev screenet. Inklusionskriterier var: alder ≤28 dage, kropsvægt >1500 g, graviditet >34 uger og kriterier for intravenøse antibiotika i WHO3 og Kenya29 retningslinjer. 30 natrium ≥150 mmol/L, kreatinin ≥150 µmol/L, gulsot, der kræver udvekslingstransfusion, allergi eller kontraindikation over for fosfomycin, specifik indikation på en anden klasse af antibiotikasygdom, den nyfødte blev udelukket fra et andet hospital eller ej i Kilifi County (Figur 1) ).
Prøv flowchartet.Denne originale figur blev skabt af CWO til dette manuskript.CPR, hjerte-lunge-redning;HIE, hypoxisk-iskæmisk encefalopati;IV, intravenøst;SOC, standard for pleje;SOC-F, standard of care plus fosfomycin.*Årsager omfatter mor (46) eller alvorlig sygdom (6) efter kejsersnit, udskrivelse fra hospital (3), udskrivelse mod anbefaling (3), opgivelse af mor (1) og deltagelse i en anden undersøgelse (1).†En SOC-F-deltager døde efter afsluttet opfølgning (dag 106).
Deltagerne blev tilmeldt inden for 4 timer efter den første dosis af SOC-antibiotika indtil september 2018, hvor protokolændringer udvidede dette til inden for 24 timer til at omfatte natlige indlæggelser.
Deltagerne blev tildelt (1:1) til at fortsætte på SOC-antibiotika alene eller til at modtage SOC plus (op til) 7 dages fosfomycin (SOC-F) ved hjælp af en randomiseringsplan med tilfældig blokstørrelse (Supplerende figur S1 online). Skjult af sekventielt nummererede uigennemsigtige forseglede konvolutter.
Ifølge WHO og kenyanske pædiatriske retningslinjer inkluderer SOC'er ampicillin eller cloxacillin (hvis der er mistanke om stafylokokkinfektion) plus gentamicin som førstelinjeantibiotika eller tredjegenerationscephalosporiner (f.eks. ceftriaxon) som andenlinjeantibiotika.3 29 Deltagere randomiseret til SOC -F modtog også intravenøs fosfomycin i mindst 48 timer, og skiftede til oralt, når tilstrækkeligt foder blev tolereret til at antage tilstrækkelig absorption af det orale lægemiddel. Fosfomycin (intravenøst eller oralt) blev administreret i 7 dage eller indtil udskrivning, alt efter hvad der indtrådte først.Fomicyt 40 mg/ml fosfomycinnatriumopløsning til intravenøs infusion (Infectopharm, Tyskland) og Fosfocin 250 mg/5 ml fosfomycincalciumsuspension til oral administration (Laboratorios ERN, Spanien) to gange dagligt med 100 mg/kg/dosis administreret.
Deltagerne blev fulgt i 28 dage. Alle deltagere blev passet i den samme meget afhængige enhed for at regulere AE-monitorering. Fuldstændige blodtællinger og biokemi (inklusive natrium) blev udført ved indlæggelsen, dag 2 og 7, og gentaget, hvis det var klinisk indiceret. er kodet i henhold til MedDRA V.22.0. Alvorligheden blev klassificeret i henhold til DAIDS V.2.1. AE'er blev fulgt indtil klinisk opløsning eller vurderet som kroniske og stabile på behandlingstidspunktet."Forventede" AE'er var foruddefineret som dem, der forventedes at være almindelige i denne population, herunder mulig forværring ved fødslen (protokol i Supplerende fil 1 online).
Efter den første IV og første orale fosfomycin blev patienter tildelt SOC-F randomiseret til en tidlig (5, 30 eller 60 minutter) og en sen (2, 4 eller 8 timer) PK-prøve. En usystematisk femte prøve blev indsamlet for deltagere, der stadig var indlagt på dag 7. Opportunistisk cerebrospinalvæske (CSF)-prøver blev indsamlet fra en klinisk indiceret lumbalpunktur (LP). Prøvebehandling og fosfomycinmålinger er beskrevet i Supplerende fil 2 online.
Vi gennemgik indlæggelsesdata mellem 2015 og 2016 og beregnede, at det gennemsnitlige natriumindhold i 1785 nyfødte, der vejede >1500 g, var 139 mmol/L (SD 7,6, interval 106-198). Eksklusive 132 nyfødte med serumnatrium >150 mmol/L (vores eksklusionskriterier), havde de resterende 1653 nyfødte et gennemsnitligt natriumindhold på 137 mmol/L (SD 5,2). En prøvestørrelse på 45 pr. gruppe blev derefter beregnet for at sikre, at forskellen på 5 mmol/L i plasmanatrium på dag 2 kunne være bestemt med >85 % effekt baseret på lokale tidligere natriumdistributionsdata.
For PK gav en prøvestørrelse på 45 >85 % kraft til at estimere PK-parametre for clearance, distributionsvolumen og biotilgængelighed, med 95 % CI'er estimeret ved hjælp af simuleringer med en nøjagtighed på ≥20%. Til dette formål en voksendisponeringsmodel blev brugt, skalering af alder og størrelse til nyfødte, tilføjelse af første-ordens absorption og formodet biotilgængelighed.31 For at tillade manglende prøver tilstræbte vi at rekruttere 60 nyfødte pr. gruppe.
Forskelle i baseline-parametre blev testet ved hjælp af χ2-testen, Student's t-test eller Wilcoxons rank-sum test. Forskelle i dag 2 og dag 7 natrium-, kalium-, kreatinin- og alaninaminotransferase blev testet ved hjælp af analyse af kovarians justeret for basislinjeværdier. Til AE'er, alvorlige bivirkninger (SAE'er) og uønskede lægemiddelreaktioner brugte vi STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
Modelbaserede estimater af PK-parametre blev udført i NONMEM V.7.4.32 ved brug af førsteordens betingede estimater med interaktioner, alle detaljer om PK-modeludvikling og simuleringer er givet andetsteds.32
Overvågning på stedet blev udført af DNDi/GARDP, med tilsyn leveret af en uafhængig datasikkerheds- og overvågningskomité.
Mellem 19. marts 2018 og 6. februar 2019 blev 120 nyfødte (61 SOC-F, 59 SOC) tilmeldt (figur 1), hvoraf 42 (35 %) var tilmeldt før protokolrevisionen.Gruppe. Median (IQR) alder, vægt og GA var henholdsvis 1 dag (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) og 39 uger (38-40). Baseline-karakteristika og laboratorieparametre er vist i tabel 1 og online Supplerende tabel S1.
Bakteriæmi blev påvist hos to nyfødte (Supplerende tabel S2 online). 2 ud af 55 nyfødte, der modtog LP, havde laboratoriebekræftet meningitis (Streptococcus agalactiae bakteriæmi med CSF-leukocytter ≥20 celler/µL (SOC-F); positiv Streptococcus test pneumoniae cerebrospinal fluid. og CSF-leukocytter ≥ 20 celler/µL (SOC)).
Én SOC-F nyfødt modtog fejlagtigt kun SOC-antimikrobielle stoffer og blev udelukket fra PK-analysen. To SOC-F'er og én SOC Neonatal trak samtykket tilbage – inklusive data før tilbagetrækning. Alle undtagen to SOC-deltagere (cloxacillin plus gentamicin (n=1) ) og ceftriaxon (n=1)) modtog ampicillin plus gentamicin ved indlæggelsen. Online Supplerende tabel S3 viser de antibiotikakombinationer, der blev brugt hos deltagere, der fik andre antibiotika end ampicillin plus gentamicin ved indlæggelsen eller efter en behandlingsændring. Ti SOC-F deltagere blev konverteret til andenlinjebehandling på grund af klinisk forværring eller meningitis, hvoraf fem var før den fjerde PK-prøve (Supplerende tabel S3 online). Samlet set fik 60 deltagere mindst én intravenøs dosis fosfomycin og 58 modtog mindst én oral dosis.
Seks (fire SOC-F, to SOC) deltagere døde på hospitalet (figur 1). Én SOC-deltager døde 3 dage efter udskrivelsen (dag 22). Én SOC-F-deltager gik glip af opfølgning og viste sig senere at være død på dagen 106 (uden for studieopfølgning);data blev inkluderet til og med dag 28. Tre SOC-F-spædbørn gik tabt til opfølgning. Det samlede antal spædbørn/observationsdage for SOC-F og SOC var henholdsvis 1560 og 1565, hvoraf 422 og 314 blev indlagt.
På dag 2 var den gennemsnitlige (SD) plasmanatriumværdi for SOC-F-deltagere 137 mmol/L (4,6) versus 136 mmol/L (3,7) for SOC-deltagere;gennemsnitlig forskel +0,7 mmol/L (95 % CI) -1,0 til +2,4). På dag 7 var middelværdierne for (SD) natrium 136 mmol/L (4,2) og 139 mmol/L (3,3);gennemsnitlig forskel -2,9 mmol/L (95 % CI -7,5 til +1,8) (tabel 2).
På dag 2 var gennemsnitlige (SD) kaliumkoncentrationer i SOC-F lidt lavere end hos SOC-F spædbørn: 3,5 mmol/L (0,7) vs. 3,9 mmol/L (0,7), forskel -0,4 mmol/L (95 % CI -0,7 til -0,1). Der var ingen evidens for, at andre laboratorieparametre var forskellige mellem de to grupper (tabel 2).
Vi observerede 35 AE'er hos 25 SOC-F-deltagere og 50 AE'er hos 34 SOC-deltagere;2,2 hændelser/100 spædbørnsdage og 3,2 hændelser/100 spædbarnsdage, henholdsvis: IRR 0,7 (95 % CI 0,4 til 1,1), IRD -0,9 hændelser/100 spædbarnsdage (95 % CI -2,1 til +0,2, p=0,11).
Tolv SAE'er forekom hos 11 SOC-F-deltagere og 14 SAE'er hos 12 SOC-deltagere (SOC 0,8 hændelser/100 spædbørnsdage vs. 1,0 hændelser/100 spædbarnsdage; IRR 0,8 (95 % CI 0,4 til 1,8) , IRD -0,2 hændelser/100 hos spædbørn dage (95 % CI -0,9 til +0,5, p=0,59). Hypoglykæmi var den mest almindelige AE (5 SOC-F og 6 SOC); 3 ud af 4 i hver gruppe 3 SOC-F og 4 SOC deltagere havde moderat eller svær trombocytopeni og klarede sig godt uden blodpladetransfusioner på dag 28. 13 SOC-F og 13 SOC deltagere havde en AE klassificeret som "forventet" (Supplerende tabel S5 online) 3 SOC deltagere blev genindlagt (lungebetændelse (n=2) og febril sygdom af ukendt oprindelse (n=1)) Alle blev udskrevet i live.En SOC-F-deltager havde et mildt perinealt udslæt, og en anden SOC-F-deltager havde moderat diarré 13 dage efter udskrivelsen; begge forsvandt uden følgesygdomme. Efter udelukkelse af dødelighed, 50 Bivirkninger løste og 27 løste uden ændringer eller følgesygdomme løst (supplerende onlinetabel S6). Ingen bivirkninger var relateret til undersøgelseslægemidlet.
Der blev indsamlet mindst én intravenøs PK-prøve fra 60 deltagere. Femoghalvtreds deltagere leverede de fulde fire prøvesæt, og 5 deltagere leverede delprøver. Seks deltagere fik prøver indsamlet på dag 7. I alt 238 plasmaprøver (119 for IV og 119 for oral fosfomycin) og 15 CSF-prøver blev analyseret. Ingen prøver havde fosfomycinniveauer under kvantificeringsgrænsen.32
Populations-PK-modeludvikling og -simuleringsresultater er beskrevet detaljeret andetsteds.32 Kort fortalt gav en to-kompartment PK-dispositionsmodel med et ekstra CSF-rum en god tilpasning til dataene med clearance og volumen ved steady state for typiske deltagere (kropsvægt (kropsvægt (kropsvægt). WT) 2805 g, postnatal alder (PNA) 1 dag, postmenstruel alder (PMA) 40 uger) var henholdsvis 0,14 l/time (0,05 l/time/kg) og 1,07 l (0,38 l/kg). allometrisk vækst og forventet PMA-modning baseret på nyrefunktion31, PNA er forbundet med øget clearance i den første postnatale uge. Det modelbaserede estimat af oral biotilgængelighed var 0,48 (95 % CI 0,35 til 0,78), og cerebrospinalvæske/plasma-forholdet var 0,32 (95 % CI 0,27 til 0,41).
Online Supplerende figur S2 illustrerer de simulerede steady-state plasmakoncentration-tidsprofiler. Figur 2 og 3 viser AUC-sandsynligheden for målopnåelse (PTA) for undersøgelsespopulationen (kropsvægt >1500 g): MIC-tærskler for bakteriostase, 1-log drab og resistenshæmning ved hjælp af MIC-tærskler fra mindre nyfødte.data at udlede. I betragtning af den hurtige stigning i clearance i løbet af den første leveuge blev simuleringerne yderligere stratificeret af PNA (Supplerende Tabel S7 online).
Sandsynlighedsmål opnået med intravenøs fosfomycin.Neonatale subpopulationer.Gruppe 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dage (n=4391), Gruppe 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dage (n=2798), Gruppe 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 dage (n=1534), Gruppe 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dage (n=1277). Gruppe 1 og 2 repræsenterede patienter svarende til dem, der opfyldte vores inklusionskriterier. Gruppe 3 og 4 repræsenterer ekstrapolationer til ustuderede præmature nyfødte i vores befolkning. Denne originale figur blev skabt af ZK til dette manuskript.BID, to gange dagligt;IV, intravenøs injektion;MIC, minimal hæmmende koncentration;PNA, postnatal alder;WT, vægt.
Probabilistisk mål opnået med orale fosfomycindoser.Neonatale subpopulationer.Gruppe 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dage (n=4391), Gruppe 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dage (n=2798), Gruppe 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 dage (n=1534), gruppe 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dage (n=1277). Gruppe 1 og 2 repræsenterede patienter svarende til dem, der opfyldte vores inklusionskriterier.Gruppe 3 og 4 repræsenterer ekstrapolering af præmature nyfødte ved hjælp af eksterne data, der ikke er undersøgt i vores befolkning. Denne originale figur blev skabt af ZK til dette manuskript.BID, to gange dagligt;MIC, minimal hæmmende koncentration;PNA, postnatal alder;PO, mundtlig;WT, vægt.
For organismer med MIC > 0,5 mg/L blev resistensundertrykkelse ikke konsekvent opnået med nogen af de falske doseringsregimer (figur 2 og 3). For 100 mg/kg iv to gange dagligt blev bakteriostase opnået med en MIC på 32 mg/L på 100 % PTA i alle fire falske lag (figur 2). Med hensyn til 1-log drab, for gruppe 1 og 3 med PNA ≤7 dage, var PTA 0,84 og 0,96 med 100 mg/kg iv to gange dagligt, og MIC var 32 mg/L, men gruppen havde en lavere PTA, 0,19 og 0,60 i henholdsvis 2 og 4 PNA > 7 dage. Ved 150 og 200 mg/kg to gange dagligt intravenøst var 1-log kill-PTA 0,64 og 0,90 for gruppe 2 og 0,91 og 0,98 for henholdsvis gruppe 4.
PTA-værdierne for gruppe 2 og 4 ved 100 mg/kg oralt to gange dagligt var henholdsvis 0,85 og 0,96 (figur 3), og PTA-værdierne for gruppe 1-4 var 0,15, 0,004, 0,41 og 0,05 kl. 32 mg/L hhv.Dræb 1-log under MIC.
Vi fremlagde bevis for fosfomycin ved 100 mg/kg/dosis to gange dagligt hos spædbørn uden tegn på plasmanatriumforstyrrelse (intravenøs) eller osmotisk diarré (oral) sammenlignet med SOC. Vores primære sikkerhedsmål, at påvise forskellen i plasmanatriumniveauer mellem to behandlingsgrupper på dag 2 havde tilstrækkelig styrke. Selvom vores prøvestørrelse var for lille til at bestemme forskelle mellem grupper i andre sikkerhedshændelser, blev alle nyfødte overvåget nøje, og de rapporterede hændelser hjælper med at give beviser til at understøtte den potentielle brug af fosfomycin i dette modtagelig population med sepsis alternativ empirisk terapi.Bekræftelse af disse resultater i større og mere alvorlige kohorter vil dog være vigtig.
Vi havde til formål at rekruttere nyfødte ≤28 dage og inkluderede ikke selektivt mistanke om tidligt debuterende sepsis. 86 % af nyfødte blev dog indlagt inden for den første uge af livet, hvilket bekræfter den høje byrde af tidlig neonatal morbiditet rapporteret i lignende LMICs.33 -36 Patogener, der forårsager tidligt opstået og sent opstået sepsis (inklusive ESBL E. coli og Klebsiella pneumoniae) til empiriske antimikrobielle stoffer,37-39 kan erhverves i obstetrik. I sådanne situationer, bredspektret antimikrobiel dækning inklusive fosfomycin da førstelinjebehandling kan forbedre resultater og undgå brug af carbapenem.
Som med mange antimikrobielle stoffer er 40 PNA en nøglekovariat, der beskriver fosfomycin-clearance. Denne effekt, adskilt fra GA og kropsvægt, repræsenterer en hurtig modning af glomerulær filtration efter fødslen. Lokalt har 90 % af invasive Enterobacteriaceae en fosfomycin MIC på µg 32g /mL15, og bakteriedræbende aktivitet kan kræve >100 mg/kg/dosis intravenøst hos nyfødte >7 dage (figur 2). For et mål på 32 µg/mL, hvis PNA >7 dage, anbefales 150 mg/kg to gange dagligt for intravenøs behandling. Når det er stabiliseret, hvis et skift til oral fosfomycin er påkrævet, kan dosis vælges baseret på neonatal WT, PMA, PNA og sandsynligt patogen MIC, men den biotilgængelighed, der er rapporteret her, bør overvejes. Undersøgelser er nødvendige for yderligere at evaluere sikkerhed og effektivitet af denne højere dosis anbefalet af vores PK-model.
Posttid: 16-mars-2022