Objectif Évaluer les événements indésirables (EI) liés à la fosfomycine et la pharmacocinétique et les modifications des taux de sodium chez les nouveau-nés atteints de septicémie clinique.
Entre mars 2018 et février 2019, 120 nouveau-nés âgés de ≤ 28 jours ont reçu des antibiotiques standard de soins (SOC) pour le sepsis : ampicilline et gentamicine.
Intervention Nous avons assigné au hasard la moitié des participants pour recevoir de la fosfomycine intraveineuse supplémentaire suivie de fosfomycine orale à une dose de 100 mg/kg deux fois par jour pendant 7 jours (SOC-F) et suivi pendant 28 jours.
Résultats 61 et 59 nourrissons âgés de 0 à 23 jours ont été classés respectivement en SOC-F et SOC. Il n'y a aucune preuve que la fosfomycine ait un effet sur le sérumsodiumou effets secondaires gastro-intestinaux. Au cours des périodes d'observation de 1560 et 1565 jours-nourrissons, nous avons observé 50 EI chez 25 participants SOC-F et 34 participants SOC, respectivement (2,2 vs 3,2 événements/100 jours-nourrissons ; différence de taux -0,95 événement/100 nourrissons ) jour (IC à 95 % -2,1 à 0,20)). Quatre participants SOC-F et trois participants SOC sont décédés. À partir de 238 échantillons pharmacocinétiques, la modélisation a indiqué que la plupart des enfants avaient besoin d'une dose de 150 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour pour atteindre les objectifs pharmacodynamiques, et pour les nouveau-nés âgés de moins de 7 jours ou pesant <1500 g par jour La dose a été réduite à 100 mg/kg deux fois.
Conclusions et pertinence La fosfomycine a le potentiel d'être une option de traitement abordable pour la septicémie néonatale avec un schéma posologique simple. Son innocuité doit être étudiée plus avant dans une plus grande cohorte de nouveau-nés hospitalisés, y compris des nouveau-nés très prématurés ou des patients gravement malades. contre les organismes les plus sensibles, il est donc recommandé d'utiliser la fosfomycine en association avec un autre agent antibactérien.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
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La résistance aux antimicrobiens constitue une menace pour la survie des nouveau-nés et il existe un besoin urgent de nouvelles options de traitement abordables.
Il existe une charge importante de sodium avec la fosfomycine intraveineuse, et les préparations orales de fosfomycine contiennent de grandes quantités de fructose, mais les données de sécurité chez les nouveau-nés sont limitées.
Les recommandations posologiques pédiatriques et néonatales pour la fosfomycine intraveineuse diffèrent et il n'existe pas de schémas posologiques oraux publiés.
La fosfomycine intraveineuse et orale à 100 mg/kg deux fois par jour, respectivement, n'a eu aucun effet sur le sérumsodiumou des effets secondaires gastro-intestinaux.
La plupart des enfants peuvent avoir besoin de fosfomycine intraveineuse 150 mg/kg deux fois par jour pour atteindre les objectifs d'efficacité, et pour les nouveau-nés de moins de 7 jours ou pesant <1500 g, la fosfomycine intraveineuse 100 mg/kg deux fois par jour.
La fosfomycine a le potentiel d'être associée à d'autres antimicrobiens pour traiter la septicémie néonatale sans utiliser de carbapénèmes dans le cadre d'une résistance accrue aux antimicrobiens.
La résistance aux antimicrobiens (RAM) affecte de manière disproportionnée les populations des pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI). La réduction de la mortalité néonatale était plus faible que chez les enfants plus âgés, avec au moins un quart des décès néonatals attribuables à l'infection.1 La RAM aggrave ce fardeau, les agents pathogènes multirésistants (MDR) représentant environ 30 % des décès néonatals par septicémie dans le monde.2
L'OMS recommande l'ampicilline,pénicilline, ou cloxacilline (si une infection à S. aureus est suspectée) plus gentamicine (première ligne) et céphalosporines de troisième génération (deuxième ligne) pour le traitement empirique de la septicémie néonatale.3 Avec la bêta-lactamase à spectre étendu (BLSE) et carbapénémase, 4 isolats cliniques sont souvent signalés comme étant insensibles à ce régime.5 La rétention des carbapénèmes est importante pour le contrôle de la MR, 6 et la réintroduction des antibiotiques traditionnels est préconisée pour remédier au manque de nouveaux antibiotiques abordables.7
La fosfomycine est un dérivé non exclusif de l'acide phosphonique qui a été jugé "essentiel" par l'OMS.8 La fosfomycine est bactéricide9 et présente une activité contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives, y compris Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, Enterococcus résistant à la vancomycine, BLSE producteurs et peuvent pénétrer le biofilm.10 La fosfomycine a montré une synergie in vitro avec les aminoglycosides et les carbapénèmes 11 12 et est couramment utilisée chez les adultes atteints d'infections urinaires multirésistantes.13
Il existe actuellement des recommandations contradictoires pour le dosage de la fosfomycine intraveineuse en pédiatrie, allant de 100 à 400 mg/kg/jour, sans schéma posologique oral publié. Quatre études néonatales ont estimé une demi-vie d'élimination de 2,4 à 7 heures après l'administration intraveineuse de 25-50 mg/kg.14 15 La liaison aux protéines était minime et les concentrations maximales correspondaient aux données sur les adultes.16 17 Les effets bactéricides ont été considérés comme étant associés soit au temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) 16 soit à l'aire sous la courbe (AUC):rapport CMI.18 19
Un total de 84 rapports de cas de nouveau-nés recevant de la fosfomycine intraveineuse à 120-200 mg/kg/jour ont indiqué qu'elle était bien tolérée.20-24 La toxicité semble être plus faible chez les adultes et les enfants plus âgés.25 Cependant, la fosfomycine parentérale contient 14,4 mmol/ 330 mg de sodium par gramme—un problème de sécurité potentiel pour les nouveau-nés dont la réabsorption de sodium est inversement proportionnelle à l'âge gestationnel (AG).26 effets secondaires et affecter les équilibres hydriques.27 28
Notre objectif était d'évaluer la pharmacocinétique (PK) et les changements de niveau de sodium chez les nouveau-nés cliniquement atteints de septicémie, ainsi que les événements indésirables (EI) associés à la fosfomycine par voie intraveineuse après administration orale.
Nous avons mené un essai contrôlé randomisé ouvert comparant les antibiotiques standard de soins (SOC) seuls avec les SOC plus IV suivis de fosfomycine par voie orale chez les nouveau-nés atteints de septicémie clinique à l'hôpital du comté de Kilifi (KCH), au Kenya.
Tous les nouveau-nés admis au KCH ont été dépistés. Les critères d'inclusion étaient : âge ≤ 28 jours, poids corporel > 1500 g, gestation > 34 semaines et critères pour les antibiotiques intraveineux dans les directives de l'OMS3 et du Kenya29. Si la RCR est nécessaire, encéphalopathie hypoxique-ischémique de grade 3, 30 sodium ≥150 mmol/L, créatinine ≥150 µmol/L, ictère nécessitant une exsanguinotransfusion, allergie ou contre-indication à la fosfomycine, indication spécifique d'une autre classe d'antibiotiques, le nouveau-né a été exclu ou non d'un autre hôpital du comté de Kilifi (Figure 1 ).
Essayez l'organigramme. Cette figure originale a été créée par l'Adjuc pour ce manuscrit. RCR, réanimation cardiopulmonaire ;HIE, encéphalopathie hypoxique-ischémique ;IV, intraveineux ;SOC, norme de soins ;SOC-F, norme de soins plus fosfomycine.*Les causes incluent la mère (46) ou une maladie grave (6) après une césarienne, la sortie de l'hôpital (3), la sortie contre recommandation (3), l'abandon par la mère (1) et la participation à une autre étude (1).†Un participant SOC-F est décédé après avoir terminé le suivi (jour 106).
Les participants ont été recrutés dans les 4 heures suivant la première dose d'antibiotiques SOC jusqu'en septembre 2018, date à laquelle les modifications du protocole ont étendu ce délai à 24 heures pour inclure les admissions de nuit.
Les participants ont été assignés (1: 1) pour continuer sur les antibiotiques SOC seuls ou pour recevoir le SOC plus (jusqu'à) 7 jours de fosfomycine (SOC-F) en utilisant un programme de randomisation avec une taille de bloc aléatoire (Figure supplémentaire S1 en ligne). enveloppes scellées opaques numérotées.
Selon les directives pédiatriques de l'OMS et du Kenya, les SOC comprennent l'ampicilline ou la cloxacilline (si une infection staphylococcique est suspectée) plus la gentamicine comme antibiotiques de première intention, ou les céphalosporines de troisième génération (par exemple, la ceftriaxone) comme antibiotiques de deuxième intention.3 29 Participants randomisés pour recevoir la SOC -F a également reçu de la fosfomycine intraveineuse pendant au moins 48 heures, passant à la voie orale lorsqu'une alimentation adéquate était tolérée pour supposer une absorption adéquate du médicament oral. La fosfomycine (intraveineuse ou orale) a été administrée pendant 7 jours ou jusqu'à la sortie, selon la première éventualité. Fomicyt 40 mg/mL de solution de fosfomycine sodique pour perfusion intraveineuse (Infectopharm, Allemagne) et Fosfocin 250 mg/5 mL de suspension de fosfomycine calcique pour administration orale (Laboratorios ERN, Espagne) deux fois par jour avec 100 mg/kg/dose administrée.
Les participants ont été suivis pendant 28 jours. Tous les participants ont été pris en charge dans la même unité hautement dépendante pour réguler la surveillance des EI. Des numérations globulaires complètes et la biochimie (y compris le sodium) ont été effectuées à l'admission, les jours 2 et 7, et répétées si cliniquement indiqué. sont codés selon MedDRA V.22.0. La gravité a été classée selon DAIDS V.2.1. Les EI ont été suivis jusqu'à résolution clinique ou jugés chroniques et stables au moment du traitement. dans cette population, y compris une éventuelle détérioration à la naissance (protocole dans le fichier supplémentaire 1 en ligne).
Après la première fosfomycine IV et la première fosfomycine orale, les patients affectés à la SOC-F ont été randomisés en un échantillon PK précoce (5, 30 ou 60 minutes) et un échantillon PK tardif (2, 4 ou 8 heures). Un cinquième échantillon non systématique a été prélevé. pour les participants qui étaient encore hospitalisés au jour 7. Des échantillons opportunistes de liquide céphalo-rachidien (LCR) ont été prélevés à partir d'une ponction lombaire (LP) cliniquement indiquée. Le traitement des échantillons et les mesures de fosfomycine sont décrits dans le fichier supplémentaire 2 en ligne.
Nous avons examiné les données d'admission entre 2015 et 2016 et calculé que la teneur moyenne en sodium de 1 785 nouveau-nés pesant > 1 500 g était de 139 mmol/L (ET 7,6, intervalle 106-198). critères d'exclusion), les 1653 nouveau-nés restants avaient une teneur moyenne en sodium de 137 mmol/L (ET 5,2). Une taille d'échantillon de 45 par groupe a ensuite été calculée pour s'assurer que la différence de 5 mmol/L dans le sodium plasmatique au jour 2 pouvait être déterminé avec > 85 % de puissance sur la base des données locales antérieures de distribution de sodium.
Pour PK, une taille d'échantillon de 45 a fourni > 85 % de puissance pour estimer les paramètres PK pour la clairance, le volume de distribution et la biodisponibilité, avec des IC à 95 % estimés à l'aide de simulations avec une précision ≥ 20 %. À cette fin, un modèle de disposition pour adultes a été utilisé, en adaptant l'âge et la taille aux nouveau-nés, en ajoutant l'absorption de premier ordre et la biodisponibilité présumée.31 Pour tenir compte des échantillons manquants, nous avons cherché à recruter 60 nouveau-nés par groupe.
Les différences dans les paramètres de base ont été testées à l'aide du test χ2, du test t de Student ou du test de somme des rangs de Wilcoxon. Pour les EI, les événements indésirables graves (EIG) et les effets indésirables des médicaments, nous avons utilisé STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, États-Unis).
Des estimations basées sur un modèle des paramètres PK ont été effectuées dans NONMEM V.7.4.32 à l'aide d'estimations conditionnelles de premier ordre avec des interactions. Des détails complets sur le développement du modèle PK et des simulations sont fournis ailleurs.32
La surveillance sur place a été effectuée par la DNDi/GARDP, sous la supervision d'un comité indépendant de sécurité et de surveillance des données.
Entre le 19 mars 2018 et le 6 février 2019, 120 nouveau-nés (61 SOC-F, 59 SOC) ont été inscrits (Figure 1), dont 42 (35 %) avant la révision du protocole.Groupe. L'âge, le poids et l'AG médians (IQR) étaient de 1 jour (IQR 0-3), 2 750 g (2 370-3 215) et 39 semaines (38-40), respectivement. Les caractéristiques de base et les paramètres de laboratoire sont présentés dans le tableau 1 et Tableau supplémentaire S1 en ligne.
Une bactériémie a été détectée chez deux nouveau-nés (tableau supplémentaire S2 en ligne). 2 des 55 nouveau-nés ayant reçu de la LP présentaient une méningite confirmée en laboratoire (bactériémie à Streptococcus agalactiae avec leucocytes dans le LCR ≥ 20 cellules/µL (SOC-F) ; test d'antigène du liquide céphalo-rachidien à Streptococcus pneumoniae positif et leucocytes du LCR ≥ 20 cellules/µL (SOC)).
Un nouveau-né SOC-F n'a reçu par erreur que des antimicrobiens SOC et a été exclu de l'analyse PK. Deux SOC-F et un SOC Néonatal ont retiré leur consentement - y compris les données avant le retrait. ) et la ceftriaxone (n = 1)) ont reçu de l'ampicilline plus de la gentamicine à l'admission. au traitement de deuxième ligne en raison d'une aggravation clinique ou d'une méningite, dont cinq étaient avant le quatrième échantillon PK (tableau supplémentaire S3 en ligne). Au total, 60 participants ont reçu au moins une dose intraveineuse de fosfomycine et 58 ont reçu au moins une dose orale.
Six (quatre SOC-F, deux SOC) participants sont décédés à l'hôpital (Figure 1). Un participant SOC est décédé 3 jours après sa sortie (jour 22). 106 (hors suivi de l'étude) ;les données ont été incluses jusqu'au jour 28. Trois nourrissons SOC-F ont été perdus de vue.
Au jour 2, la valeur moyenne (ET) du sodium plasmatique pour les participants SOC-F était de 137 mmol/L (4,6) contre 136 mmol/L (3,7) pour les participants SOC ;différence moyenne +0,7 mmol/L (IC à 95 %) -1,0 à +2,4). Au jour 7, les valeurs moyennes (ET) de sodium étaient de 136 mmol/L (4,2) et 139 mmol/L (3,3) ;différence moyenne -2,9 mmol/L (IC à 95 % -7,5 à +1,8) (Tableau 2).
Au jour 2, les concentrations moyennes (ET) de potassium dans la SOC-F étaient légèrement inférieures à celles des nourrissons SOC-F : 3,5 mmol/L (0,7) vs 3,9 mmol/L (0,7), différence -0,4 mmol/L (IC à 95 % -0,7 à -0,1). Il n'y avait aucune preuve que d'autres paramètres de laboratoire différaient entre les deux groupes (tableau 2).
Nous avons observé 35 EI chez 25 participants SOC-F et 50 EI chez 34 participants SOC ;2,2 événements/100 jours-nourrissons et 3,2 événements/100 jours-nourrissons, respectivement : IRR 0,7 (IC à 95 % 0,4 à 1,1), IRD -0,9 événements/100 jours-nourrissons (IC à 95 % -2,1 à +0,2, p=0,11).
Douze EIG sont survenus chez 11 participants SOC-F et 14 EIG chez 12 participants SOC (SOC 0,8 événement/100 jours-nourrisson vs 1,0 événement/100 jours-nourrisson ; IRR 0,8 (IC à 95 % 0,4 à 1,8) , IRD -0,2 événement/100 nourrissons jours (IC à 95 % -0,9 à +0,5, p = 0,59). L'hypoglycémie était l'EI le plus fréquent (5 SOC-F et 6 SOC) ; 3 sur 4 dans chaque groupe 3 participants à la SOC-F et à la 4 SOC avaient des symptômes modérés ou graves. thrombocytopénie et se portaient bien sans transfusion de plaquettes au jour 28. 13 participants SOC-F et 13 participants SOC avaient un EI classé comme « attendu » (tableau supplémentaire S5 en ligne) 3 participants SOC ont été réadmis (pneumonie (n = 2) et maladie fébrile d'origine inconnue (n = 1)) Tous sont rentrés vivants à la maison. Un participant SOC-F a eu une légère éruption périnéale et un autre participant SOC-F a eu une diarrhée modérée 13 jours après la sortie ; les deux se sont résolus sans séquelles. Après exclusion de la mortalité, Cinquante Les EI ont été résolus et 27 ont été résolus sans changement ni séquelles résolues (tableau supplémentaire S6 en ligne) Aucun EI n'était lié au médicament à l'étude.
Au moins un échantillon PK par voie intraveineuse a été prélevé sur 60 participants. Cinquante-cinq participants ont fourni les quatre ensembles d'échantillons complets et 5 participants ont fourni des échantillons partiels. 119 pour la fosfomycine orale) et 15 échantillons de LCR ont été analysés. Aucun échantillon ne présentait de taux de fosfomycine inférieurs à la limite de quantification.32
Le développement du modèle PK de population et les résultats de la simulation sont décrits en détail ailleurs. WT) 2805 g, âge postnatal (ANP) 1 jour, âge postmenstruel (PMA) 40 semaines) étaient respectivement de 0,14 L/heure (0,05 L/heure/kg) et 1,07 L (0,38 L/kg). la croissance allométrique et la maturation attendue du PMA en fonction de la fonction rénale31, le PNA est associé à une clairance accrue au cours de la première semaine postnatale. L'estimation basée sur un modèle de la biodisponibilité orale était de 0,48 (IC à 95 % de 0,35 à 0,78) et le rapport liquide céphalo-rachidien/plasma était de 0,32 (IC à 95 % 0,27 à 0,41).
La figure supplémentaire en ligne S2 illustre les profils simulés de concentration plasmatique à l'état d'équilibre. tuer et l'inhibition de la résistance, en utilisant les seuils de CMI des nouveau-nés plus petits.données à déduire. Compte tenu de l'augmentation rapide de la clairance au cours de la première semaine de vie, les simulations ont été stratifiées davantage par PNA (tableau supplémentaire S7 en ligne).
Objectifs de probabilité atteints avec la fosfomycine intraveineuse. ≤1,5 kg + PNA ≤7 jours (n=1534), Groupe 4 : WT ≤1,5 kg + PNA >7 jours (n=1277). Les groupes 1 et 2 représentaient des patients similaires à ceux qui répondaient à nos critères d'inclusion. Les groupes 3 et 4 représentent des extrapolations aux nouveau-nés prématurés non étudiés dans notre population. Ce chiffre original a été créé par ZK pour ce manuscrit. BID, deux fois par jour ;IV, injection intraveineuse ;CMI, concentration minimale inhibitrice ;PNA, âge postnatal ;WT, poids.
Cible probabiliste atteinte avec des doses orales de fosfomycine. Sous-populations néonatales. WT ≤1,5 kg + PNA ≤7 jours (n=1534), Groupe 4 : WT ≤1,5 kg + PNA >7 jours (n=1277). Les groupes 1 et 2 représentaient des patients similaires à ceux qui répondaient à nos critères d'inclusion. Groupes 3 et 4 représentent l'extrapolation des nouveau-nés prématurés à l'aide de données externes non étudiées dans notre population. Ce chiffre original a été créé par ZK pour ce manuscrit. BID, deux fois par jour ;CMI, concentration minimale inhibitrice ;PNA, âge postnatal ;PO, oral ;WT, poids.
Pour les organismes avec une CMI > 0,5 mg/L, la suppression de la résistance n'a pas été obtenue de manière cohérente avec aucun des schémas posologiques fictifs (Figures 2 et 3). Pour 100 mg/kg iv deux fois par jour, la bactériostase a été obtenue avec une CMI de 32 mg/L de 100 % de PTA dans les quatre couches factices (Figure 2). En ce qui concerne la destruction à 1 log, pour les groupes 1 et 3 avec PNA ≤ 7 jours, le PTA était de 0,84 et 0,96 avec 100 mg/kg iv deux fois par jour et la CMI était de 32 mg/L, mais le groupe avait un PTA inférieur, 0,19 et 0,60 pour 2 et 4 PNA > 7 jours, respectivement. À 150 et 200 mg/kg deux fois par jour par voie intraveineuse, le PTA 1-log kill était de 0,64 et 0,90 pour le groupe 2 et 0,91 et 0,98 pour le groupe 4, respectivement.
Les valeurs de PTA pour les groupes 2 et 4 à 100 mg/kg par voie orale deux fois par jour étaient de 0,85 et 0,96, respectivement (Figure 3), et les valeurs de PTA pour les groupes 1 à 4 étaient de 0,15, 0,004, 0,41 et 0,05 à 32 mg/L, respectivement.Tuez 1 journal sous MIC.
Nous avons fourni des preuves de la fosfomycine à 100 mg/kg/dose deux fois par jour chez les nourrissons sans signe de perturbation du sodium plasmatique (intraveineux) ou de diarrhée osmotique (orale) par rapport à la SOC. Notre principal objectif de sécurité, la détection de la différence des niveaux de sodium plasmatique entre les deux groupes de traitement au jour 2, était suffisamment puissant. Bien que la taille de notre échantillon soit trop petite pour déterminer les différences entre les groupes dans d'autres événements de sécurité, tous les nouveau-nés ont été étroitement surveillés et les événements signalés aident à fournir des preuves à l'appui de l'utilisation potentielle de la fosfomycine dans ce cas. population sensible au sepsis thérapie empirique alternative. Cependant, la confirmation de ces résultats dans des cohortes plus importantes et plus sévères sera importante.
Notre objectif était de recruter des nouveau-nés âgés de ≤ 28 jours et nous n'avons pas inclus de manière sélective les suspicions de septicémie précoce. Cependant, 86 % des nouveau-nés ont été hospitalisés au cours de la première semaine de vie, confirmant le fardeau élevé de la morbidité néonatale précoce signalé dans des PRFI similaires.33 -36 Les agents pathogènes qui causent une septicémie précoce et tardive (y compris les BLSE E. coli et Klebsiella pneumoniae ont été observés) aux antimicrobiens empiriques,37-39 peuvent être acquis en obstétrique. Dans de tels contextes, une couverture antimicrobienne à large spectre, y compris la fosfomycine car le traitement de première intention peut améliorer les résultats et éviter l'utilisation de carbapénèmes.
Comme pour de nombreux antimicrobiens, le 40 PNA est une covariable clé décrivant la clairance de la fosfomycine. Cet effet, distinct de l'AG et du poids corporel, représente une maturation rapide de la filtration glomérulaire après la naissance. Localement, 90 % des entérobactéries invasives ont une CMI de la fosfomycine ≤ 32 µg /mL15, et l'activité bactéricide peut nécessiter > 100 mg/kg/dose par voie intraveineuse chez les nouveau-nés > 7 jours (Figure 2). Pour une cible de 32 µg/mL, si PNA > 7 jours, 150 mg/kg deux fois par jour sont recommandés pour thérapie intraveineuse. Une fois stabilisée, si un passage à la fosfomycine orale est nécessaire, la dose peut être sélectionnée en fonction du WT néonatal, du PMA, du PNA et de la CMI du pathogène probable, mais la biodisponibilité rapportée ici doit être prise en compte. Des études sont nécessaires pour évaluer plus avant le l'innocuité et l'efficacité de cette dose plus élevée recommandée par notre modèle PK.
Heure de publication : 16 mars 2022