Obxectivo Avaliar os eventos adversos (EA) relacionados coa fosfomicina e a farmacocinética e os cambios nos niveis de sodio en neonatos con sepsis clínica.
Entre marzo de 2018 e febreiro de 2019, 120 neonatos con idade ≤28 días recibiron antibióticos de atención estándar (SOC) para a sepsis: ampicilina e gentamicina.
Intervención Asignamos aleatoriamente á metade dos participantes a recibir fosfomicina intravenosa adicional seguida de fosfomicina oral a unha dose de 100 mg/kg dúas veces ao día durante 7 días (SOC-F) e seguiuse durante 28 días.
Resultados 61 e 59 lactantes de 0 a 23 días foron asignados a SOC-F e SOC, respectivamente. Non hai evidencia de que a fosfomicina teña un efecto no soro.sodioou efectos secundarios gastrointestinais. Durante os períodos de observación dos días infantís 1560 e 1565, observamos 50 EA en 25 participantes SOC-F e 34 participantes SOC, respectivamente (2,2 vs 3,2 eventos/100 días infantís; diferenza de taxas -0,95 eventos/100 lactantes). ) día (IC 95%: -2,1 a 0,20)). Morreron catro participantes SOC-F e tres SOC. De 238 mostras farmacocinéticas, o modelado indicou que a maioría dos nenos requirían unha dose de 150 mg/kg por vía intravenosa dúas veces ao día para acadar os obxectivos farmacodinámicos e para neonatos <7 días de idade ou de peso <1500 g diarios A dose reduciuse a 100 mg/kg dúas veces.
Conclusións e relevancia A fosfomicina ten potencial como unha opción de tratamento asequible para a sepsis neonatal cun réxime de dosificación sinxelo. A súa seguridade debe ser estudada máis adiante nunha cohorte maior de neonatos hospitalizados, incluíndo neonatos moi prematuros ou pacientes en estado crítico. Só se pode lograr a supresión da resistencia. contra os organismos máis sensibles, polo que se recomenda o uso de fosfomicina en combinación con outro axente antibacteriano.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Este é un artigo de acceso aberto distribuído baixo unha licenza Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), que permite a outros copiar, redistribuír, remezclar, transformar e construír esta obra para calquera propósito, sempre que se cite debidamente A obra orixinal ofrécese, dáse unha ligazón á licenza e indícase se se realizaron cambios. Consulte: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
A resistencia aos antimicrobianos supón unha ameaza para a supervivencia dos recentemente nados e hai unha necesidade urxente de novas opcións de tratamento asequibles.
Existe unha importante carga de sodio coa fosfomicina intravenosa e os preparados de fosfomicina orais conteñen grandes cantidades de frutosa, pero hai datos de seguridade limitados nos neonatos.
As recomendacións de dosificación pediátrica e neonatal de fosfomicina intravenosa difiren e non hai réximes de dosificación orais publicados.
A fosfomicina intravenosa e oral a 100 mg/kg dúas veces ao día, respectivamente, non tivo ningún efecto sobre o soro.sodioou efectos secundarios gastrointestinais.
A maioría dos nenos poden requirir 150 mg/kg de fosfomicina por vía intravenosa dúas veces ao día para acadar os obxectivos de eficacia, e para os neonatos <7 días de idade ou que pesen <1500 g, fosfomicina intravenosa 100 mg/kg dúas veces ao día.
A fosfomicina ten o potencial de combinarse con outros antimicrobianos para tratar a sepsis neonatal sen o uso de carbapenémicos no caso de aumentar a resistencia aos antimicrobianos.
A resistencia aos antimicrobianos (RAM) afecta de forma desproporcionada ás poboacións dos países de ingresos baixos e medios (LMIC). con patóxenos multirresistentes (MDR) que representan aproximadamente o 30% das mortes por sepsis neonatal a nivel mundial.2
A OMS recomenda ampicilina,penicilinaou cloxacilina (se se sospeita infección por S. aureus) máis gentamicina (primeira liña) e cefalosporinas de terceira xeración (segunda liña) para o tratamento empírico da sepsis neonatal.3 Xunto con betalactamasas de espectro estendido (ESBL) carbapenemase, 4 illados clínicos adoitan informarse de que son insensibles a este réxime.5 A retención de carbapenemas é importante para o control da MDR, 6 e recoméndase a reintrodución de antibióticos tradicionais para abordar a falta de novos antibióticos accesibles.7
A fosfomicina é un derivado non propietario do ácido fosfónico que foi considerado "esencial" pola OMS.8 A fosfomicina é bactericida9 e presenta actividade contra bacterias Gram positivas e Gram negativas, incluíndo Staphylococcus aureus resistente á meticilina, Enterococcus resistente á vancomicina, ESBL. produtores e pode penetrar no biofilm.10 A fosfomicina mostrou sinerxía in vitro con aminoglicósidos e carbapenémicos 11 12 e úsase habitualmente en adultos con infeccións urinarias MDR.13
Actualmente existen recomendacións contradictorias para a dosificación de fosfomicina intravenosa en pediatría, que van de 100 a 400 mg/kg/día, sen ningún réxime de dosificación oral publicado. Catro estudos neonatais estimaron unha vida media de eliminación de 2,4-7 horas despois da administración intravenosa de 25-50 mg/kg.14 15 A unión de proteínas foi mínima e as concentracións máximas foron consistentes cos datos de adultos.16 17 Considerouse que os efectos bactericidas estaban asociados a un tempo por encima da concentración inhibitoria mínima (CMI) 16 ou á área baixo a curva. (AUC): relación MIC.18 19
Un total de 84 casos de neonatos que recibiron fosfomicina intravenosa a 120-200 mg/kg/día indicaron que era ben tolerado.20-24 A toxicidade parece ser menor en adultos e nenos maiores.25 Non obstante, a fosfomicina parenteral contén 14,4 mmol/ 330 mg de sodio por gramo: un problema de seguridade potencial para neonatos cuxa reabsorción de sodio é inversamente proporcional á idade gestacional (GA).26 Ademais, a fosfomicina oral contén unha alta carga de frutosa (~1600 mg/kg/día), que pode causar efectos secundarios e afectan aos equilibrios fluídos.27 28
Pretendemos avaliar a farmacocinética (PK) e os cambios no nivel de sodio nos neonatos con sepsis clínica, así como os eventos adversos (EA) asociados á administración intravenosa despois da fosfomicina oral.
Levamos a cabo un ensaio controlado aleatorizado aberto que comparaba antibióticos estándar de atención (SOC) só con SOC máis IV seguido de fosfomicina oral en neonatos con sepsis clínica no Kilifi County Hospital (KCH), Kenia.
Todos os recentemente nados ingresados en KCH foron cribados. Os criterios de inclusión foron: idade ≤28 días, peso corporal >1500 g, xestación >34 semanas e criterios para antibióticos intravenosos nas directrices da OMS3 e Kenia29. 30 de sodio ≥150 mmol/L, creatinina ≥150 µmol/L, ictericia que requiriu transfusión de intercambio, alerxia ou contraindicación á fosfomicina, indicación específica doutra clase de enfermidades antibióticas, o neonato foi excluído doutro hospital ou non do condado de Kilifi (Figura 1). ).
Proba o diagrama de fluxo.Esta figura orixinal foi creada por CWO para este manuscrito.CPR, reanimación cardiopulmonar;HIE, encefalopatía hipóxico-isquémica;IV, intravenosa;SOC, estándar de atención;SOC-F, estándar de atención máis fosfomicina.* As causas inclúen a nai (46) ou enfermidade grave (6) despois dunha cesárea, alta hospitalaria (3), alta contra recomendación (3), abandono da nai (1) e participación en outro estudo (1).†Un participante SOC-F morreu despois de completar o seguimento (día 106).
Os participantes foron inscritos nun prazo de 4 horas desde a primeira dose de antibióticos SOC ata setembro de 2018, cando as modificacións do protocolo estenderon esta a un prazo de 24 horas para incluír os ingresos nocturnos.
Asignáronse aos participantes (1: 1) para continuar tomando antibióticos SOC só ou recibir SOC máis (ata) 7 días de fosfomicina (SOC-F) mediante un programa de aleatorización con tamaño de bloque aleatorio (Figura complementaria S1 en liña). Oculto por secuencias. sobres pechados opacos numerados.
Segundo as directrices pediátricas da OMS e de Kenia, os SOC inclúen ampicilina ou cloxacilina (se se sospeita de infección por estafilococos) máis gentamicina como antibióticos de primeira liña, ou cefalosporinas de terceira xeración (por exemplo, ceftriaxona) como antibióticos de segunda liña.3 29 Participantes aleatorizados para SOC. -F tamén recibiu fosfomicina por vía intravenosa durante polo menos 48 horas, cambiando á vía oral cando se toleraba unha alimentación adecuada para asumir a adecuada absorción do fármaco oral. A fosfomicina (intravenosa ou oral) administrouse durante 7 días ou ata o alta, o que ocorrese primeiro.Fomicyt 40 mg/ml solución de fosfomicina sódica para perfusión intravenosa (Infectopharm, Alemaña) e Fosfocin 250 mg/5 ml fosfomicina suspensión de calcio para administración oral (Laboratorios ERN, España) dúas veces ao día con 100 mg/kg/dose administrada.
Os participantes foron seguidos durante 28 días.Todos os participantes foron atendidos na mesma unidade altamente dependente para regular a vixilancia da EA.Os hemogramas completos e a bioquímica (incluído o sodio) realizáronse ao ingreso, os días 2 e 7, e repetironse se clínicamente indicaba. están codificados segundo MedDRA V.22.0. A gravidade clasificouse segundo DAIDS V.2.1. Os EA foron seguidos ata a resolución clínica ou xulgados como crónicos e estables no momento do tratamento. nesta poboación, incluíndo o posible deterioro ao nacer (protocolo no ficheiro complementario 1 en liña).
Despois da primeira fosfomicina intravenosa e da primeira oral, os pacientes asignados a SOC-F foron aleatorizados a unha mostra de PK precoz (5, 30 ou 60 minutos) e outra tardía (2, 4 ou 8 horas). Recolliuse unha quinta mostra non sistemática. para os participantes que aínda estaban hospitalizados o día 7. Recolléronse mostras de líquido cefalorraquídeo (LCR) oportunista dunha punción lumbar (LP) indicada clínicamente. O procesamento da mostra e as medicións de fosfomicina descríbense no ficheiro complementario 2 en liña.
Revisamos os datos de ingreso entre 2015 e 2016 e calculamos que o contido medio de sodio de 1785 neonatos con un peso >1500 g era de 139 mmol/L (DE 7,6, rango 106-198). Excluíndo 132 neonatos con sodio sérico >150 mmol/L criterios de exclusión), os 1653 neonatos restantes tiñan un contido medio de sodio de 137 mmol/L (DE 5,2). Despois calculouse un tamaño da mostra de 45 por grupo para garantir que a diferenza de 5 mmol/L no sodio plasmático o día 2 podería ser determinado con > 85 % de potencia en base a datos de distribución de sodio previos locais.
Para PK, un tamaño da mostra de 45 proporcionou > 85% de poder para estimar parámetros PK para a eliminación, o volume de distribución e a biodisponibilidade, cun IC do 95% estimado mediante simulacións cunha precisión ≥ 20%. Para este fin, un modelo de disposición de adultos. utilizouse, escalando a idade e o tamaño aos neonatos, engadindo a absorción de primeira orde e a presunta biodisponibilidade.31 Para permitir as mostras que faltaban, pretendemos contratar 60 neonatos por grupo.
Probáronse as diferenzas nos parámetros de referencia mediante a proba χ2, a proba t de Student ou a proba de suma de rangos de Wilcoxon. Probáronse as diferenzas nos días 2 e 7 de sodio, potasio, creatinina e alanina aminotransferase mediante a análise da covarianza axustada para os valores de referencia. Para os EA, os eventos adversos graves (SAE) e as reaccións adversas a medicamentos, utilizouse STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, EUA).
As estimacións baseadas en modelos dos parámetros PK realizáronse en NONMEM V.7.4.32 utilizando estimacións condicionais de primeira orde con interaccións, os detalles completos do desenvolvemento do modelo PK e as simulacións ofrécense noutro lugar.32
DNDi/GARDP realizou o seguimento in situ, coa supervisión proporcionada por un comité independente de seguridade e seguimento de datos.
Entre o 19 de marzo de 2018 e o 6 de febreiro de 2019, matriculáronse 120 neonatos (61 SOC-F, 59 SOC) (Figura 1), dos cales 42 (35%) estaban inscritos antes da revisión do protocolo.Grupo. A idade media (IQR), o peso e a GA foron de 1 día (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) e 39 semanas (38-40), respectivamente. As características de referencia e os parámetros de laboratorio preséntanse na táboa 1 e en liña Táboa complementaria S1.
Detectouse bacteriemia en dous neonatos (Táboa complementaria S2 en liña). 2 de 55 neonatos que recibiron LP tiñan meninxite confirmada polo laboratorio (bacteremia de Streptococcus agalactiae con leucocitos de LCR ≥20 células/µL (SOC-F); proba positiva de antíxeno de Streptococcus pneumoniae en líquido cefalorraquídeo). e leucocitos de LCR ≥ 20 células/µL (SOC)).
Un neonato SOC-F recibiu incorrectamente só antimicrobianos SOC e foi excluído da análise PK. Dous SOC-F e un SOC Neonatal retiraron o consentimento, incluídos os datos previos á retirada. Todos os participantes menos dous SOC (cloxacilina máis gentamicina (n=1) ) e ceftriaxona (n=1)) recibiron ampicilina máis gentamicina ao ingreso. A táboa complementaria en liña S3 mostra as combinacións de antibióticos utilizadas nos participantes que recibiron antibióticos distintos de ampicilina máis gentamicina ao ingreso ou despois dun cambio de tratamento. Dez participantes SOC-F foron convertidos. a terapia de segunda liña debido ao empeoramento clínico ou a meninxite, cinco dos cales estaban antes da cuarta mostra de PK (Táboa complementaria S3 en liña). En xeral, 60 participantes recibiron polo menos unha dose intravenosa de fosfomicina e 58 recibiron polo menos unha dose oral.
Seis (catro SOC-F, dous SOC) morreron no hospital (Figura 1). Un participante SOC morreu 3 días despois do alta (día 22). 106 (fóra do seguimento do estudo);Os datos incluíronse ata o día 28. Perdéronse tres bebés SOC-F durante o seguimento. O total de lactantes/días de observación para SOC-F e SOC foron 1560 e 1565, respectivamente, dos cales 422 e 314 foron hospitalizados.
O día 2, o valor medio de sodio plasmático (DE) dos participantes SOC-F foi de 137 mmol/L (4,6) fronte a 136 mmol/L (3,7) dos participantes SOC;diferenza media +0,7 mmol/L (IC 95%) -1,0 a +2,4). O día 7, os valores medios (DE) de sodio foron 136 mmol/L (4,2) e 139 mmol/L (3,3);diferenza media -2,9 mmol/L (IC 95% -7,5 a +1,8) (táboa 2).
O día 2, as concentracións medias de potasio (DE) en SOC-F foron lixeiramente máis baixas que en lactantes SOC-F: 3,5 mmol/L (0,7) vs 3,9 mmol/L (0,7), diferenza -0,4 mmol/L (IC 95%) -0,7 a -0,1). Non houbo evidencia de que outros parámetros de laboratorio difiran entre os dous grupos (táboa 2).
Observamos 35 EA en 25 participantes SOC-F e 50 EA en 34 participantes SOC;2,2 eventos/100 días infantís e 3,2 eventos/100 días infantís, respectivamente: IRR 0,7 (IC 95% 0,4 a 1,1), IRD -0,9 eventos/100 días infantís (IC 95% -2,1 a +0,2, p=0,11).
Ocurriron doce SAE en 11 participantes SOC-F e 14 SAE en 12 participantes SOC (SOC 0,8 eventos/100 días infantís vs 1,0 eventos/100 días infantís; IRR 0,8 (IC 95% 0,4 a 1,8), IRD -0,2 eventos/100 infantes días (IC 95% -0,9 a +0,5, p=0,59). A hipoglucemia foi o EA máis común (5 SOC-F e 6 SOC); 3 de 4 en cada grupo 3 SOC-F e 4 participantes SOC tiveron moderado ou grave. trombocitopenia e ía ben sen transfusións de plaquetas o día 28. 13 participantes SOC-F e 13 SOC tiñan un AE clasificado como "esperado" (Táboa complementaria S5 en liña) 3 participantes SOC foron readmitidos (pneumonía (n = 2) e enfermidade febril). de orixe descoñecida (n=1)) Todos foron dados de alta con vida.Un participante SOC-F presentaba unha erupción perineal leve e outro participante SOC-F presentaba diarrea moderada 13 días despois do alta; ambos se resolveron sen secuelas. Despois da exclusión da mortalidade, cincuenta EAs resoltos e 27 resoltos sen cambios ou secuelas resoltas (táboa complementaria en liña S6). Non se relacionou ningún EA co fármaco do estudo.
Recolleuse polo menos unha mostra de PK intravenosa de 60 participantes. Cincuenta e cinco participantes proporcionaron os catro conxuntos completos de mostras e 5 participantes proporcionaron mostras parciais. Seis participantes tiveron mostras recollidas o día 7. Un total de 238 mostras de plasma (119 para IV e IV). Analizáronse 119 mostras de fosfomicina oral) e 15 mostras de LCR. Ningunha mostra tiña niveis de fosfomicina por debaixo do límite de cuantificación.32
O desenvolvemento do modelo de PK da poboación e os resultados da simulación descríbense en detalle noutro lugar.32 Brevemente, un modelo de disposición PK de dous compartimentos cun compartimento adicional de LCR proporcionou un bo axuste aos datos, con depuración e volume en estado estacionario para os participantes típicos (peso corporal (peso corporal). WT) 2805 g, idade postnatal (PNA) 1 día, idade postmenstrual (PMA) 40 semanas) foron 0,14 L/hora (0,05 L/hora/kg) e 1,07 L (0,38 L/kg), respectivamente. Ademais do fixo O crecemento alométrico e a maduración esperada do PMA en función da función renal31, a PNA está asociada cun aumento da eliminación durante a primeira semana posnatal. A estimación baseada no modelo da biodisponibilidade oral foi de 0,48 (IC do 95%: 0,35 a 0,78) e a relación líquido cefalorraquídeo/plasma foi de 0,32. (IC 95% 0,27 a 0,41).
A figura complementaria S2 en liña ilustra os perfís simulados de concentración plasmática en estado estacionario e tempo. As figuras 2 e 3 presentan a probabilidade de consecución do obxectivo (PTA) AUC para a poboación de estudo (peso corporal > 1500 g): limiares de CMI para bacteriostase, 1 log. matar e inhibición da resistencia, utilizando limiares MIC de neonatos máis pequenos.Dado o rápido aumento da eliminación durante a primeira semana de vida, as simulacións foron estratificadas aínda máis por PNA (Táboa complementaria S7 en liña).
Obxectivos de probabilidade acadados con fosfomicina intravenosa. Subpoboacións neonatais. Grupo 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 días (n=4391), Grupo 2: WT >1,5 kg +PNA >7 días (n=2798), Grupo 3: WT ≤1,5 kg + ANP ≤ 7 días (n=1534), Grupo 4: WT ≤1,5 kg + ANP >7 días (n=1277). Os grupos 1 e 2 representaron pacientes similares aos que cumprían os nosos criterios de inclusión. Os grupos 3 e 2. 4 representan extrapolacións a neonatos prematuros non estudados na nosa poboación. Esta figura orixinal foi creada por ZK para este manuscrito. BID, dúas veces ao día;IV, inxección intravenosa;MIC, concentración inhibitoria mínima;PNA, idade postnatal;PESO, peso.
Obxectivo probabilístico conseguido con doses de fosfomicina orais. Subpoboacións neonatais. Grupo 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 días (n=4391), Grupo 2: WT >1,5 kg +PNA >7 días (n=2798), Grupo 3: PESO ≤1,5 kg + PNA ≤7 días (n=1534), Grupo 4: PESO ≤1,5 kg + PNA >7 días (n=1277). Os grupos 1 e 2 representaron pacientes similares aos que cumpriron os nosos criterios de inclusión.Grupos 3 e 4 representan a extrapolación de neonatos prematuros utilizando datos externos non estudados na nosa poboación. Esta cifra orixinal foi creada por ZK para este manuscrito. BID, dúas veces ao día;MIC, concentración inhibitoria mínima;PNA, idade postnatal;PO, oral;PESO, peso.
Para organismos con CMI > 0,5 mg/L, a supresión da resistencia non se conseguiu de forma consistente con ningún dos réximes de dosificación simulados (Figuras 2 e 3). Para 100 mg/kg iv dúas veces ao día, a bacteriostase conseguiuse cunha CMI de 32 mg/L. de 100% de PTA nas catro capas simuladas (Figura 2). Respecto á morte de 1 log, para os grupos 1 e 3 con PNA ≤ 7 días, o PTA foi de 0,84 e 0,96 con 100 mg/kg iv dúas veces ao día e a MIC foi de 32. mg/L, pero o grupo tivo un PTA menor, 0,19 e 0,60 durante 2 e 4 PNA > 7 días, respectivamente. A 150 e 200 mg/kg dúas veces ao día por vía intravenosa, o PTA de 1 log foi de 0,64 e 0,90 para o grupo 2. e 0,91 e 0,98 para o grupo 4, respectivamente.
Os valores de PTA para os grupos 2 e 4 a 100 mg/kg por vía oral dúas veces ao día foron 0,85 e 0,96, respectivamente (Figura 3), e os valores de PTA para os grupos 1-4 foron 0,15, 0,004, 0,41 e 0,05 en 32 mg/L, respectivamente.Eliminar 1 rexistro baixo MIC.
Proporcionamos evidencia de fosfomicina a 100 mg/kg/dose dúas veces ao día en lactantes sen evidencia de alteración do sodio plasmático (intravenoso) ou diarrea osmótica (oral) en comparación co SOC. O noso obxectivo principal de seguridade, detectar a diferenza nos niveis de sodio plasmático entre os A pesar de que o tamaño da nosa mostra era demasiado pequeno para determinar as diferenzas entre os grupos noutros eventos de seguridade, todos os neonatos foron monitorizados de preto e os eventos informados axudan a proporcionar probas para apoiar o uso potencial da fosfomicina neste caso. poboación susceptible con terapia empírica alternativa á sepse. Non obstante, será importante confirmar estes resultados en cohortes máis grandes e graves.
Pretendemos contratar neonatos ≤ 28 días de idade e non incluímos selectivamente a sospeita de sepsis de inicio precoz. Non obstante, o 86% dos neonatos foron hospitalizados na primeira semana de vida, o que confirma a alta carga de morbilidade neonatal precoz informada en LMICs similares.33 -36 Os patóxenos que causan sepsis de inicio precoz e tardío (incluíndo BLEE E. coli e Klebsiella pneumoniae observáronse) aos antimicrobianos empíricos,37-39 pódense adquirir en obstetricia. Nestes contextos, a cobertura antimicrobiana de amplo espectro incluída a fosfomicina. xa que a terapia de primeira liña pode mellorar os resultados e evitar o uso de carbapenem.
Como ocorre con moitos antimicrobianos, o PNA 40 é unha covariable clave que describe a eliminación da fosfomicina. Este efecto, distinto da GA e do peso corporal, representa unha rápida maduración da filtración glomerular despois do nacemento. Localmente, o 90% das enterobacterias invasoras teñen unha CMI de fosfomicina ≤32 µg. /mL15, e a actividade bactericida pode requirir >100 mg/kg/dose por vía intravenosa en neonatos >7 días (Figura 2). Para un obxectivo de 32 µg/mL, se PNA >7 días, recoméndase 150 mg/kg dúas veces ao día para terapia intravenosa. Unha vez estabilizada, se é necesario cambiar a fosfomicina oral, a dose pódese seleccionar en función da WT neonatal, PMA, PNA e a probable CMI do patóxeno, pero débese considerar a biodisponibilidade aquí indicada. Necesítanse estudos para avaliar máis a fondo. seguridade e eficacia desta dose máis alta recomendada polo noso modelo PK.
Hora de publicación: 16-mar-2022