Doelstelling Evaluatie van aan fosfomycine gerelateerde bijwerkingen (AE's) en farmacokinetiek en veranderingen in natriumspiegels bij pasgeborenen met klinische sepsis.
Tussen maart 2018 en februari 2019 kregen 120 pasgeborenen van ≤28 dagen standaard antibiotica voor sepsis: ampicilline en gentamicine.
Interventie We hebben willekeurig de helft van de deelnemers toegewezen om extra intraveneus fosfomycine te krijgen, gevolgd door orale fosfomycine in een dosis van 100 mg/kg tweemaal daags gedurende 7 dagen (SOC-F) en gevolgd door 28 dagen.
Resultaten 61 en 59 zuigelingen in de leeftijd van 0-23 dagen werden respectievelijk toegewezen aan de SOC-F en de SOC. Er is geen bewijs dat fosfomycine een effect heeft op het serumnatriumof gastro-intestinale bijwerkingen. Tijdens de observatieperiodes van 1560 en 1565 zuigelingendag observeerden we 50 AE's bij respectievelijk 25 SOC-F-deelnemers en 34 SOC-deelnemers (2,2 versus 3,2 gebeurtenissen/100 zuigelingendagen; snelheidsverschil -0,95 gebeurtenissen/100 zuigelingen ) dag (95% BI -2,1 tot 0,20)). Vier SOC-F- en drie SOC-deelnemers stierven. Uit 238 farmacokinetische monsters bleek uit modellering dat de meeste kinderen een intraveneuze dosis van 150 mg/kg tweemaal daags nodig hadden om farmacodynamische doelen te bereiken, en voor pasgeborenen <7 dagen oud of met een gewicht <1500 g per dag De dosis werd verlaagd tot tweemaal 100 mg/kg.
Conclusies en relevantie Fosfomycine heeft potentieel als een betaalbare behandelingsoptie voor neonatale sepsis met een eenvoudig doseringsschema. De veiligheid ervan moet verder worden onderzocht in een groter cohort van gehospitaliseerde pasgeborenen, waaronder zeer premature pasgeborenen of ernstig zieke patiënten. Onderdrukking van resistentie kan alleen worden bereikt tegen de meest gevoelige organismen, daarom is het aan te raden fosfomycine te gebruiken in combinatie met een ander antibacterieel middel.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Dit is een open access-artikel dat wordt gedistribueerd onder een Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0)-licentie, waarmee anderen dit werk voor elk doel kunnen kopiëren, herdistribueren, remixen, transformeren en construeren, op voorwaarde dat het correct wordt geciteerd. Het originele werk wordt gegeven, wordt een link naar de licentie gegeven en wordt aangegeven of er wijzigingen zijn aangebracht. Zie: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Antimicrobiële resistentie vormt een bedreiging voor het voortbestaan van pasgeborenen en er is dringend behoefte aan betaalbare nieuwe behandelingsopties.
Er is een aanzienlijke natriumbelasting met intraveneuze fosfomycine en orale fosfomycinepreparaten bevatten grote hoeveelheden fructose, maar er zijn beperkte veiligheidsgegevens bij pasgeborenen.
Pediatrische en neonatale doseringsaanbevelingen voor intraveneuze fosfomycine verschillen en er zijn geen gepubliceerde orale doseringsschema's.
Intraveneuze en orale fosfomycine van respectievelijk 100 mg/kg tweemaal daags hadden geen effect op het serumnatriumof gastro-intestinale bijwerkingen.
De meeste kinderen kunnen intraveneuze fosfomycine 150 mg/kg tweemaal daags nodig hebben om de werkzaamheidsdoelstellingen te bereiken, en voor pasgeborenen <7 dagen oud of met een gewicht van <1500 g, intraveneuze fosfomycine 100 mg/kg tweemaal daags.
Fosfomycine kan worden gecombineerd met andere antimicrobiële middelen om neonatale sepsis te behandelen zonder het gebruik van carbapenems bij een verhoogde antimicrobiële resistentie.
Antimicrobiële resistentie (AMR) treft onevenredig veel populaties in lage- en middeninkomenslanden (LMIC's). De daling van de neonatale sterfte was lager dan bij oudere kinderen, waarbij ten minste een kwart van de neonatale sterfte toe te schrijven is aan infectie.1 AMR verergert deze last, met multiresistente (MDR) pathogenen die verantwoordelijk zijn voor ongeveer 30% van de neonatale sepsis-sterfgevallen wereldwijd
WHO beveelt ampicilline aan,penicillineof cloxacilline (als S. aureus-infectie wordt vermoed) plus gentamicine (eerstelijns) en cefalosporines van de derde generatie (tweedelijns) voor de empirische behandeling van neonatale sepsis.3 Samen met bètalactamase met een uitgebreid spectrum (ESBL) en carbapenemase, 4 klinische isolaten worden vaak gerapporteerd als ongevoelig voor dit regime.5 Behoud van carbapenems is belangrijk voor MDR-controle, 6 en herintroductie van traditionele antibiotica wordt aanbevolen om het gebrek aan nieuwe betaalbare antibiotica aan te pakken.7
Fosfomycine is een niet-gepatenteerd fosfonzuurderivaat dat door de WHO als "essentieel" wordt beschouwd.8 Fosfomycine is bacteriedodend9 en vertoont activiteit tegen Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën, waaronder methicilline-resistente Staphylococcus aureus, vancomycine-resistente Enterococcus, ESBL producenten en kan biofilm binnendringen.10 Fosfomycine heeft in vitro synergie aangetoond met aminoglycosiden en carbapenems 11 12 en wordt vaak gebruikt bij volwassenen met MDR-urineweginfecties.13
Er zijn momenteel tegenstrijdige aanbevelingen voor de dosering van intraveneuze fosfomycine in de kindergeneeskunde, variërend van 100 tot 400 mg/kg/dag, zonder gepubliceerd oraal doseringsschema. Vier neonatale onderzoeken schatten een eliminatiehalfwaardetijd van 2,4-7 uur na intraveneuze toediening van 25-50 mg/kg.14 15 Eiwitbinding was minimaal en maximale concentraties kwamen overeen met gegevens van volwassenen.16 17 Bactericide effecten werden geacht te zijn geassocieerd met ofwel de tijd boven de minimale remmende concentratie (MIC) 16 ofwel het gebied onder de curve (AUC): MIC-verhouding.18 19
Een totaal van 84 casusrapporten van pasgeborenen die 120-200 mg/kg/dag intraveneus fosfomycine kregen, gaven aan dat het goed werd verdragen.20-24 Toxiciteit lijkt lager te zijn bij volwassenen en oudere kinderen.25 Parenteraal fosfomycine bevat echter 14,4 mmol/ 330 mg natrium per gram – een potentieel veiligheidsrisico voor pasgeborenen bij wie de natriumreabsorptie omgekeerd evenredig is met de zwangerschapsduur (GA).26 Bovendien bevat oraal fosfomycine een hoge fructosebelasting (~1600 mg/kg/dag), die gastro-intestinale bijwerkingen en beïnvloeden de vochtbalans.27 28
We wilden de farmacokinetiek (PK) en natriumspiegelveranderingen beoordelen bij pasgeborenen met klinische sepsis, evenals bijwerkingen (AE's) geassocieerd met intraveneuze toediening na orale fosfomycine.
In het Kilifi County Hospital (KCH), Kenia, hebben we een open-label gerandomiseerde gecontroleerde studie uitgevoerd waarin alleen standaardzorg (SOC)-antibiotica werden vergeleken met SOC plus IV gevolgd door orale fosfomycine bij pasgeborenen met klinische sepsis.
Alle pasgeborenen die werden opgenomen in KCH werden gescreend. Inclusiecriteria waren: leeftijd 28 dagen, lichaamsgewicht >1500 g, zwangerschap >34 weken, en criteria voor intraveneuze antibiotica in de WHO3- en Kenya29-richtlijnen. Indien reanimatie vereist was, graad 3 hypoxisch-ischemische encefalopathie, 30 natrium ≥150 mmol/L, creatinine ≥150 µmol/L, geelzucht waarvoor wisseltransfusie nodig is, allergie of contra-indicatie voor fosfomycine, specifieke indicatie van een andere klasse antibiotica ziekte, de pasgeborene werd uitgesloten van een ander ziekenhuis of niet in Kilifi County (Figuur 1 ).
Probeer het stroomschema. Dit originele cijfer is gemaakt door CWO voor dit manuscript. CPR, cardiopulmonale reanimatie;HIE, hypoxisch-ischemische encefalopathie;IV, intraveneus;SOC, zorgstandaard;SOC-F, standaardbehandeling plus fosfomycine. * Oorzaken zijn onder meer moeder (46) of ernstige ziekte (6) na keizersnede, ontslag uit het ziekenhuis (3), ontslag tegen aanbeveling (3), stopzetting door moeder (1) en deelname aan een andere studie (1). Een SOC-F-deelnemer stierf na voltooiing van de follow-up (dag 106).
Deelnemers werden ingeschreven binnen 4 uur na de eerste dosis SOC-antibiotica tot september 2018, toen protocolwijzigingen dit uitbreidden tot binnen 24 uur om nachtopnames te omvatten.
Deelnemers kregen (1:1) toegewezen om alleen SOC-antibiotica te gebruiken of om SOC plus (maximaal) 7 dagen fosfomycine (SOC-F) te ontvangen met behulp van een randomisatieschema met willekeurige blokgrootte (aanvullende figuur S1 online). Verborgen door achtereenvolgens genummerde ondoorzichtige verzegelde enveloppen.
Volgens de WHO en Keniaanse pediatrische richtlijnen omvatten SOC's ampicilline of cloxacilline (als een stafylokokkeninfectie wordt vermoed) plus gentamicine als eerstelijnsantibiotica, of derde generatie cefalosporines (bijv. ceftriaxon) als tweedelijnsantibiotica.3 29 Deelnemers gerandomiseerd naar de SOC -F kreeg ook gedurende ten minste 48 uur intraveneus fosfomycine en schakelde over op oraal wanneer voldoende voer werd getolereerd om voldoende absorptie van het orale geneesmiddel te veronderstellen. Fosfomycine (intraveneus of oraal) werd gedurende 7 dagen toegediend of tot ontslag, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed. Fomicyt 40 mg/ml fosfomycine-natriumoplossing voor intraveneuze infusie (Infectopharm, Duitsland) en Fosfocin 250 mg/5 ml fosfomycinecalciumsuspensie voor orale toediening (Laboratorios ERN, Spanje) tweemaal daags met 100 mg/kg/dosis toegediend.
Deelnemers werden 28 dagen gevolgd. Alle deelnemers werden verzorgd in dezelfde sterk afhankelijke eenheid om AE-monitoring te reguleren. Volledige bloedtellingen en biochemie (inclusief natrium) werden uitgevoerd bij opname, dag 2 en 7, en herhaald indien klinisch geïndiceerd. AE's zijn gecodeerd volgens MedDRA V.22.0. Ernst werd geclassificeerd volgens DAIDS V.2.1. AE's werden gevolgd tot klinische verdwijning of chronisch en stabiel beoordeeld op het moment van behandeling. "Verwachte" AE's waren vooraf gedefinieerd als bijwerkingen die naar verwachting vaak voorkomen in deze populatie, inclusief eventuele achteruitgang bij de geboorte (protocol in Aanvullend dossier 1 online).
Na de eerste IV en eerste orale fosfomycine werden patiënten toegewezen aan SOC-F gerandomiseerd naar één vroeg (5, 30 of 60 minuten) en één laat (2, 4 of 8 uur) PK-monster. Een onsystematisch vijfde monster werd verzameld voor deelnemers die op dag 7 nog in het ziekenhuis waren opgenomen. Opportunistische monsters van cerebrospinale vloeistof (CSF) werden verzameld van een klinisch geïndiceerde lumbaalpunctie (LP). Monsterverwerking en fosfomycine-metingen worden beschreven in aanvullend bestand 2 online.
We hebben opnamegegevens tussen 2015 en 2016 beoordeeld en berekend dat het gemiddelde natriumgehalte van 1785 pasgeborenen met een gewicht van >1500 g 139 mmol/L was (SD 7,6, bereik 106-198). Exclusief 132 pasgeborenen met serum natrium >150 mmol/L (onze uitsluitingscriteria), hadden de overige 1653 pasgeborenen een gemiddeld natriumgehalte van 137 mmol/L (SD 5.2). Vervolgens werd een steekproefomvang van 45 per groep berekend om ervoor te zorgen dat het verschil van 5 mmol/L in plasma-natrium op dag 2 kon worden bepaald met >85% vermogen op basis van lokale eerdere natriumdistributiegegevens.
Voor PK leverde een steekproefomvang van 45 >85% power om PK-parameters voor klaring, distributievolume en biologische beschikbaarheid te schatten, waarbij 95% CI's werden geschat met behulp van simulaties met een nauwkeurigheid van ≥20%. Hiertoe werd een volwassen dispositiemodel werd gebruikt, waarbij de leeftijd en grootte van pasgeborenen werd geschaald, waarbij eerste-orde absorptie en veronderstelde biologische beschikbaarheid werden toegevoegd.31 Om ontbrekende monsters mogelijk te maken, wilden we 60 pasgeborenen per groep rekruteren.
Verschillen in baselineparameters werden getest met behulp van de χ2-test, Student's t-test of Wilcoxon's rank-sum-test. Verschillen in natrium-, kalium-, creatinine- en alanineaminotransferase op dag 2 en dag 7 werden getest met behulp van analyse van covariantie aangepast voor baselinewaarden. Voor bijwerkingen, ernstige bijwerkingen (SAE's) en bijwerkingen van geneesmiddelen gebruikten we STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, VS).
Modelgebaseerde schattingen van PK-parameters werden uitgevoerd in NONMEM V.7.4.32 met behulp van eerste-orde voorwaardelijke schattingen met interacties; volledige details van de ontwikkeling van PK-modellen en simulaties worden elders gegeven.32
Monitoring ter plaatse werd uitgevoerd door DNDi/GARDP, met toezicht door een onafhankelijke commissie voor gegevensbeveiliging en monitoring.
Tussen 19 maart 2018 en 6 februari 2019 werden 120 pasgeborenen (61 SOC-F, 59 SOC) ingeschreven (Figuur 1), van wie 42 (35%) werden ingeschreven vóór de protocolrevisie.Groep. Mediane (IQR) leeftijd, gewicht en GA waren respectievelijk 1 dag (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) en 39 weken (38-40). Basiskenmerken en laboratoriumparameters worden weergegeven in Tabel 1 en online aanvullende tabel S1.
Bacteriemie werd gedetecteerd bij twee pasgeborenen (aanvullende tabel S2 online). 2 van de 55 pasgeborenen die LP kregen, hadden door laboratoriumonderzoek bevestigde meningitis (Streptococcus agalactiae bacteriëmie met CSF-leukocyten ≥20 cellen/µL (SOC-F); positieve Streptococcus pneumoniae cerebrospinale vloeistof-antigeentest en CSF-leukocyten ≥ 20 cellen/µL (SOC)).
Eén SOC-F-pasgeborene kreeg ten onrechte alleen SOC-antimicrobiële middelen en werd uitgesloten van de PK-analyse. Twee SOC-F's en één SOC Neonatale trokken de toestemming in – inclusief gegevens vóór de intrekking. Op twee na alle SOC-deelnemers (cloxacilline plus gentamicine (n=1 ) en ceftriaxon (n=1)) kregen ampicilline plus gentamicine bij opname. Online aanvullende tabel S3 toont de antibioticacombinaties die werden gebruikt bij deelnemers die andere antibiotica dan ampicilline plus gentamicine kregen bij opname of na een verandering van behandeling. Tien SOC-F-deelnemers werden geconverteerd tot tweedelijnstherapie vanwege klinische verslechtering of meningitis, van wie er vijf vóór het vierde PK-monster waren (aanvullende tabel S3 online). In totaal kregen 60 deelnemers ten minste één intraveneuze dosis fosfomycine en 58 kregen ten minste één orale dosis.
Zes (vier SOC-F, twee SOC) deelnemers stierven in het ziekenhuis (Figuur 1). Eén SOC-deelnemer stierf 3 dagen na ontslag (dag 22). Eén SOC-F-deelnemer miste follow-up en bleek later op de dag te zijn overleden 106 (buiten studie-opvolging);gegevens werden opgenomen tot en met dag 28. Drie SOC-F-baby's gingen verloren voor follow-up. Het totale aantal zuigelingen/dagen van observatie voor SOC-F en SOC was respectievelijk 1560 en 1565, waarvan 422 en 314 in het ziekenhuis werden opgenomen.
Op dag 2 was de gemiddelde (SD) plasmanatriumwaarde voor SOC-F-deelnemers 137 mmol/L (4,6) versus 136 mmol/L (3,7) voor SOC-deelnemers;gemiddeld verschil +0,7 mmol/L (95% BI) -1,0 tot +2,4). Op dag 7 waren de gemiddelde (SD) natriumwaarden 136 mmol/L (4,2) en 139 mmol/L (3,3);gemiddeld verschil -2,9 mmol/L (95% BI -7,5 tot +1,8) (Tabel 2).
Op dag 2 waren de gemiddelde (SD) kaliumconcentraties in SOC-F iets lager dan in SOC-F zuigelingen: 3,5 mmol/l (0,7) vs 3,9 mmol/l (0,7), verschil -0,4 mmol/l ( 95% BI -0,7 tot -0,1)). Er was geen bewijs dat andere laboratoriumparameters verschilden tussen de twee groepen (tabel 2).
We observeerden 35 AE's bij 25 SOC-F-deelnemers en 50 AE's bij 34 SOC-deelnemers;respectievelijk 2,2 voorvallen/100 zuigelingendagen en 3,2 voorvallen/100 zuigelingendagen: IRR 0,7 (95% BI 0,4 tot 1,1), IRD -0,9 voorvallen/100 zuigelingendagen (95% BI -2,1 tot +0,2, p=0,11).
Twaalf SAE's kwamen voor bij 11 SOC-F-deelnemers en 14 SAE's bij 12 SOC-deelnemers (SOC 0,8 voorvallen/100 zuigelingendagen vs 1,0 voorvallen/100 zuigelingendagen; IRR 0,8 (95% BI 0,4 tot 1,8), IRD -0,2 voorvallen/100 zuigelingen dagen (95% BI -0,9 tot +0,5, p=0,59) Hypoglykemie was de meest voorkomende AE (5 SOC-F en 6 SOC) 3 van de 4 in elke groep 3 SOC-F en 4 SOC-deelnemers hadden matige of ernstige trombocytopenie en deden het goed zonder bloedplaatjestransfusies op dag 28. 13 SOC-F- en 13 SOC-deelnemers hadden een AE geclassificeerd als "verwacht" (aanvullende tabel S5 online). 3 SOC-deelnemers werden opnieuw opgenomen (pneumonie (n = 2) en koortsziekte van onbekende oorsprong (n=1)) Allen werden levend naar huis ontslagen. Eén SOC-F-deelnemer had een milde perineale uitslag en een andere SOC-F-deelnemer had 13 dagen na ontslag matige diarree; beide verdwenen zonder gevolgen. Na uitsluiting van mortaliteit, Fifty Bijwerkingen verdwenen en 27 verdwenen zonder verandering of gevolgen verdwenen (online aanvullende tabel S6) Er waren geen bijwerkingen gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel.
Er werd ten minste één intraveneus PK-monster verzameld van 60 deelnemers. Vijfenvijftig deelnemers leverden de volledige vier monstersets en 5 deelnemers leverden gedeeltelijke monsters. 119 voor orale fosfomycine) en 15 CSF-monsters werden geanalyseerd. Geen van de monsters had fosfomycinespiegels onder de kwantificeringslimiet.32
Resultaten van de ontwikkeling en simulatie van populatie PK-modellen worden elders in detail beschreven.32 Kort gezegd, een PK-dispositiemodel met twee compartimenten en een extra CSF-compartiment paste goed bij de gegevens, met klaring en volume in een stabiele toestand voor typische deelnemers (lichaamsgewicht ( WT) 2805 g, postnatale leeftijd (PNA) 1 dag, postmenstruele leeftijd (PMA) 40 weken) waren respectievelijk 0,14 L/uur (0,05 L/uur/kg) en 1,07 L (0,38 L/kg). allometrische groei en verwachte rijping van PMA op basis van nierfunctie31, PNA wordt geassocieerd met verhoogde klaring tijdens de eerste postnatale week. De modelgebaseerde schatting van orale biologische beschikbaarheid was 0,48 (95% BI 0,35 tot 0,78) en de cerebrospinale vloeistof/plasmaverhouding was 0,32 (95% BI 0,27 tot 0,41).
Online aanvullend figuur S2 illustreert de gesimuleerde steady-state plasmaconcentratie-tijdprofielen. Figuren 2 en 3 presenteren de AUC-kans op doelbereik (PTA) voor de onderzoekspopulatie (lichaamsgewicht> 1500 g): MIC-drempels voor bacteriostase, 1-log doden en resistentieremming, met behulp van MIC-drempels van kleinere pasgeborenen.gegevens om af te leiden. Gezien de snelle toename van de klaring tijdens de eerste levensweek, werden de simulaties verder gestratificeerd door PNA (aanvullende tabel S7 online).
Waarschijnlijkheidsdoelen bereikt met intraveneuze fosfomycine.Neonatale subpopulaties.Groep 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dagen (n=4391), Groep 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dagen (n=2798), Groep 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 dagen (n=1534), Groep 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dagen (n=1277). Groepen 1 en 2 vertegenwoordigden patiënten die vergelijkbaar waren met degenen die aan onze inclusiecriteria voldeden. Groepen 3 en 4 vertegenwoordigen extrapolaties naar niet-bestudeerde premature pasgeborenen in onze populatie. Dit originele cijfer is gemaakt door ZK voor dit manuscript. BID, tweemaal daags;IV, intraveneuze injectie;MIC, minimale remmende concentratie;PNA, postnatale leeftijd;WT, gewicht.
Probabilistische doelstelling bereikt met orale doses fosfomycine.Neonatale subpopulaties.Groep 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dagen (n=4391), Groep 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dagen (n=2798), Groep 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 dagen (n=1534), Groep 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dagen (n=1277). Groepen 1 en 2 vertegenwoordigden patiënten die vergelijkbaar waren met degenen die aan onze inclusiecriteria voldeden. Groepen 3 en 4 vertegenwoordigen extrapolatie van premature pasgeborenen met behulp van externe gegevens die niet in onze populatie zijn bestudeerd. Dit originele cijfer is gemaakt door ZK voor dit manuscript. BID, tweemaal daags;MIC, minimale remmende concentratie;PNA, postnatale leeftijd;PO, oraal;WT, gewicht.
Voor organismen met een MIC > 0,5 mg/l werd onderdrukking van de resistentie niet consistent bereikt met een van de schijndoseringsregimes (figuren 2 en 3). Voor 100 mg/kg iv tweemaal daags werd bacteriostase bereikt met een MIC van 32 mg/l van 100% PTA in alle vier de schijnlagen (Figuur 2). Met betrekking tot 1-log kill, voor groepen 1 en 3 met PNA ≤7 dagen, was de PTA 0,84 en 0,96 met 100 mg/kg iv tweemaal daags en de MIC was 32 mg/L, maar de groep had een lagere PTA, 0,19 en 0,60 gedurende respectievelijk 2 en 4 PNA > 7 dagen. Bij 150 en 200 mg/kg tweemaal daags intraveneus was de 1-log kill PTA 0,64 en 0,90 voor groep 2 en respectievelijk 0,91 en 0,98 voor groep 4.
De PTA-waarden voor groepen 2 en 4 bij 100 mg/kg oraal tweemaal daags waren respectievelijk 0,85 en 0,96 (Figuur 3) en de PTA-waarden voor groepen 1-4 waren 0,15, 0,004, 0,41 en 0,05 bij 32 mg/L, respectievelijk.Dood 1-log onder MIC.
We hebben bewijs geleverd van fosfomycine in een dosering van 100 mg/kg/dosis tweemaal daags bij zuigelingen zonder bewijs van plasma-natriumverstoring (intraveneus) of osmotische diarree (oraal) in vergelijking met de SOC. Onze primaire veiligheidsdoelstelling, het detecteren van het verschil in plasma-natriumspiegels tussen de twee behandelingsgroepen op dag 2, voldoende power had. Hoewel onze steekproefomvang te klein was om verschillen tussen groepen in andere veiligheidsgebeurtenissen vast te stellen, werden alle pasgeborenen nauwlettend gevolgd en de gerapporteerde gebeurtenissen helpen bij het leveren van bewijs ter ondersteuning van het mogelijke gebruik van fosfomycine in deze vatbare populatie met sepsis alternatieve empirische therapie. Bevestiging van deze resultaten in grotere en ernstigere cohorten zal echter belangrijk zijn.
We wilden pasgeborenen met een leeftijd van ≤28 dagen rekruteren en namen niet selectief de vermoedelijke vroege sepsis op. 86% van de pasgeborenen werd echter in de eerste levensweek opgenomen, wat de hoge last van vroege neonatale morbiditeit bevestigde die in vergelijkbare LMIC's werd gerapporteerd.33 -36 Pathogenen die vroege en late sepsis veroorzaken (waaronder ESBL E. coli en Klebsiella pneumoniae zijn waargenomen) tot empirische antimicrobiële middelen,37-39 kunnen worden verkregen in de verloskunde. aangezien eerstelijnstherapie de resultaten kan verbeteren en het gebruik van carbapenem kan vermijden.
Zoals met veel antimicrobiële middelen, is 40 PNA een belangrijke covariabele die de fosfomycineklaring beschrijft. Dit effect, verschillend van GA en lichaamsgewicht, vertegenwoordigt een snelle rijping van glomerulaire filtratie na de geboorte. Lokaal heeft 90% van de invasieve Enterobacteriaceae een fosfomycine-MIC van ≤32 µg /mL15, en bactericide activiteit kan >100 mg/kg/dosis intraveneus vereisen bij pasgeborenen >7 dagen (Figuur 2). Voor een streefwaarde van 32 µg/ml, als PNA >7 dagen, wordt 150 mg/kg tweemaal daags aanbevolen voor intraveneuze therapie. Eenmaal gestabiliseerd, en als overschakeling op orale fosfomycine nodig is, kan de dosis worden gekozen op basis van neonatale WT, PMA, PNA en waarschijnlijke pathogene MIC, maar de hier gerapporteerde biologische beschikbaarheid moet worden overwogen. Er zijn studies nodig om de veiligheid en werkzaamheid van deze hogere dosis aanbevolen door ons PK-model.
Posttijd: 16 maart-2022