Obiectiv Evaluarea evenimentelor adverse (EA) legate de fosfomicină și a farmacocineticii și a modificărilor nivelurilor de sodiu la nou-născuții cu sepsis clinic.
Între martie 2018 și februarie 2019, 120 de nou-născuți cu vârsta ≤28 de zile au primit antibiotice standard de îngrijire (SOC) pentru sepsis: ampicilină și gentamicina.
Intervenție Am repartizat aleatoriu jumătate dintre participanți să primească fosfomicină intravenoasă suplimentară urmată de fosfomicină orală la o doză de 100 mg/kg de două ori pe zi timp de 7 zile (SOC-F) și a fost urmărită timp de 28 de zile.
Rezultatele 61 și 59 de sugari cu vârsta cuprinsă între 0-23 de zile au fost repartizați la SOC-F și, respectiv, SOC. Nu există dovezi că fosfomicina are un efect asupra serului.sodiusau efecte secundare gastrointestinale. În timpul perioadelor de observație de 1560 și 1565 de zile ale sugarului, am observat 50 de evenimente adverse la 25 de participanți SOC-F și, respectiv, la 34 de participanți SOC (2,2 vs 3,2 evenimente/100 zile sugar; diferență de rate -0,95 evenimente/100 sugari ) zi (95% CI -2,1 la 0,20)). Patru participanți SOC-F și trei SOC au murit. Din 238 de probe farmacocinetice, modelarea a indicat că majoritatea copiilor au necesitat o doză de 150 mg/kg intravenos de două ori pe zi pentru a atinge obiectivele farmacodinamice și pentru nou-născuți <7 zile sau cu greutatea <1500 g pe zi Doza a fost redusă la 100 mg/kg de două ori.
Concluzii și relevanță Fosfomicina are potențial ca o opțiune de tratament accesibilă pentru sepsisul neonatal cu un regim de dozare simplu. Siguranța sa trebuie studiată în continuare într-o cohortă mai mare de nou-născuți spitalizați, inclusiv nou-născuți foarte prematuri sau pacienți în stare critică. Suprimarea rezistenței poate fi realizată doar împotriva celor mai sensibile organisme, de aceea se recomandă utilizarea fosfomicinei în combinație cu un alt agent antibacterian.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Acesta este un articol cu acces deschis distribuit sub o licență Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), care permite altora să copieze, să redistribuie, să remixe, să transforme și să construiască această lucrare în orice scop, cu condiția ca aceasta să fie citată în mod corespunzător Lucrarea originală este dat, se oferă un link către licență și o indicație privind dacă s-au făcut modificări. Consultați: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Rezistența la antimicrobiene reprezintă o amenințare pentru supraviețuirea nou-născuților și există o nevoie urgentă de noi opțiuni de tratament la prețuri accesibile.
Există o încărcătură semnificativă de sodiu cu fosfomicină intravenoasă, iar preparatele orale de fosfomicină conțin cantități mari de fructoză, dar există date limitate de siguranță la nou-născuți.
Recomandările de dozare la copii și la nou-născuți pentru fosfomicină intravenoasă diferă și nu există scheme de dozare orală publicate.
Fosfomicină intravenoasă și orală la 100 mg/kg de două ori pe zi, respectiv, nu a avut niciun efect asupra seruluisodiusau efecte secundare gastrointestinale.
Majoritatea copiilor pot avea nevoie de fosfomicină intravenoasă 150 mg/kg de două ori pe zi pentru a atinge obiectivele de eficacitate, iar pentru nou-născuții <7 zile sau cu o greutate <1500 g, fosfomicină intravenoasă 100 mg/kg de două ori pe zi.
Fosfomicina are potențialul de a fi combinată cu alte antimicrobiene pentru a trata sepsisul neonatal fără utilizarea carbapenemelor în cazul creșterii rezistenței antimicrobiene.
Rezistența la antimicrobiene (AMR) afectează în mod disproporționat populațiile din țările cu venituri mici și medii (LMIC). Reducerea mortalității neonatale a fost mai mică decât la copiii mai mari, cu cel puțin un sfert din decesele neonatale atribuite infecției.1 AMR exacerbează această povară, cu agenți patogeni multirezistenți (MDR) care reprezintă aproximativ 30% din decesele de sepsis neonatal la nivel global.2
OMS recomandă ampicilină,penicilină, sau cloxacilină (dacă se suspectează infecția cu S. aureus) plus gentamicină (prima linie) și cefalosporine de generația a treia (linia a doua) pentru tratamentul empiric al sepsisului neonatal.3 Alături de beta-lactamaze cu spectru extins (ESBL) și carbapenemază, 4 izolate clinice sunt adesea raportate a fi insensibile la acest regim.5 Reținerea carbapenemelor este importantă pentru controlul MDR, 6 și se recomandă reintroducerea antibioticelor tradiționale pentru a aborda lipsa de noi antibiotice la prețuri accesibile.7
Fosfomicina este un derivat neproprietar al acidului fosfonic care a fost considerat „esențial” de către OMS.8 Fosfomicina este bactericidă9 și prezintă activitate împotriva bacteriilor Gram-pozitive și Gram-negative, inclusiv Staphylococcus aureus rezistent la meticilină, Enterococcus rezistent la vancomicină, ESBL. producători și poate pătrunde în biofilm.10 Fosfomicina a demonstrat in vitro sinergie cu aminoglicozide și carbapenemi 11 12 și este frecvent utilizată la adulții cu infecții ale tractului urinar MDR.13
În prezent, există recomandări contradictorii pentru dozarea fosfomicinei intravenoase la copii, variind de la 100 la 400 mg/kg/zi, fără nicio schemă de dozare orală publicată. Patru studii neonatale au estimat un timp de înjumătățire prin eliminare de 2,4-7 ore după administrarea intravenoasă a 25-50 mg/kg.14 15 Legarea de proteine a fost minimă, iar concentrațiile maxime au fost în concordanță cu datele adulților.16 17 Efectele bactericide au fost considerate a fi asociate fie cu un timp peste concentrația minimă inhibitorie (CMI) 16, fie cu aria de sub curbă. (AUC):raport MIC.18 19
Un total de 84 de cazuri de nou-născuți care au primit fosfomicină intravenoasă la 120-200 mg/kg/zi au indicat că aceasta a fost bine tolerată.20-24 Toxicitatea pare să fie mai mică la adulți și copiii mai mari.25 Cu toate acestea, fosfomicină parenterală conține 14,4 mmol/ 330 mg de sodiu per gram – o problemă potențială de siguranță pentru nou-născuții a căror reabsorbție de sodiu este invers proporțională cu vârsta gestațională (GA). efecte secundare și afectează echilibrul lichidelor.27 28
Ne-am propus să evaluăm farmacocinetica (PK) și modificările nivelului de sodiu la nou-născuții cu sepsis clinic, precum și evenimentele adverse (EA) asociate cu administrarea intravenoasă după fosfomicină orală.
Am efectuat un studiu controlat randomizat deschis care a comparat antibioticele standard de îngrijire (SOC) singure cu SOC plus IV urmate de fosfomicină orală la nou-născuți cu sepsis clinic la Spitalul Județean Kilifi (KCH), Kenya.
Toți nou-născuții internați în KCH au fost examinați. Criteriile de includere au fost: vârsta ≤28 zile, greutatea corporală >1500 g, gestație >34 săptămâni și criteriile pentru antibiotice intravenoase din ghidurile OMS3 și Kenya29. 30 de sodiu ≥150 mmol/L, creatinina ≥150 µmol/L, icter care necesită transfuzie schimbătoare, alergie sau contraindicație la fosfomicină, indicație specifică a unei alte clase de boli cu antibiotice, nou-născutul a fost exclus sau nu dintr-un alt spital din județul Kilifi (Figura 1). ).
Încercați diagrama. Această figură originală a fost creată de CWO pentru acest manuscris. RCP, resuscitare cardiopulmonară;HIE, encefalopatie hipoxic-ischemică;IV, intravenos;SOC, standard de îngrijire;SOC-F, standard de îngrijire plus fosfomicină.* Cauzele includ mama (46) sau boala severă (6) după operație cezariană, externarea din spital (3), externarea împotriva recomandării (3), abandonarea mamei (1) și participarea la alt studiu (1).†Un participant SOC-F a murit după finalizarea urmăririi (Ziua 106).
Participanții au fost înrolați în decurs de 4 ore de la prima doză de antibiotice SOC până în septembrie 2018, când modificările protocolului au extins acest lucru în termen de 24 de ore pentru a include internările peste noapte.
Participanții au fost desemnați (1:1) să continue tratamentul cu antibiotice SOC singur sau să primească SOC plus (până la) 7 zile de fosfomicină (SOC-F) folosind un program de randomizare cu dimensiune ale blocului aleatoriu (Figura suplimentară S1 online). Ascuns de secvenţial plicuri sigilate opace numerotate.
Conform ghidurilor pediatrice ale OMS și din Kenya, SOC includ ampicilină sau cloxacilină (dacă se suspectează o infecție cu stafilococ) plus gentamicină ca antibiotice de primă linie sau cefalosporine de generația a treia (de exemplu, ceftriaxonă) ca antibiotice de linia a doua.3 29 Participanții randomizați la SOC. -F a primit, de asemenea, fosfomicină intravenoasă timp de cel puțin 48 de ore, trecând la oral atunci când hrana adecvată a fost tolerată pentru a presupune absorbția adecvată a medicamentului oral. mg/ml soluție de fosfomicină sodică pentru perfuzie intravenoasă (Infectopharm, Germania) și Fosfocin 250 mg/5 ml suspensie de fosfomicină de calciu pentru administrare orală (Laboratorios ERN, Spania) de două ori pe zi cu 100 mg/kg/doză administrată.
Participanții au fost urmăriți timp de 28 de zile. Toți participanții au fost îngrijiți în aceeași unitate extrem de dependentă pentru a reglementa monitorizarea AE. Hemoleucograma completă și biochimia (inclusiv sodiul) au fost efectuate la internare, în zilele 2 și 7, și au fost repetate dacă a fost indicat clinic. sunt codificate conform MedDRA V.22.0. Severitatea a fost clasificată conform DAIDS V.2.1. AE au fost urmărite până la rezoluția clinică sau au fost considerate cronice și stabile în momentul tratamentului. la această populație, inclusiv posibilă deteriorare la naștere (protocol în dosarul suplimentar 1 online).
După prima fosfomicină IV și prima orală, pacienții repartizați la SOC-F au fost randomizați la o probă PK timpurie (5, 30 sau 60 de minute) și una tardivă (2, 4 sau 8 ore). A fost colectată o a cincea probă nesistematică. pentru participanții care au fost încă internați în ziua 7. Au fost colectate probe de lichid cefalorahidian oportunist (LCR) dintr-o puncție lombară (LP) indicată clinic. Procesarea probelor și măsurătorile fosfomicinei sunt descrise în fișierul suplimentar 2 online.
Am analizat datele de admitere între 2015 și 2016 și am calculat că conținutul mediu de sodiu la 1785 nou-născuți cu greutatea >1500 g a fost de 139 mmol/L (SD 7,6, interval 106-198). Excluzând 132 nou-născuți cu sodiu seric > 150 mmol/L (nostru). criteriile de excludere), restul de 1653 de nou-născuți au avut un conținut mediu de sodiu de 137 mmol/L (SD 5,2). Apoi a fost calculată o dimensiune a eșantionului de 45 per grup pentru a se asigura că diferența de 5 mmol/L în sodiu plasmatic în ziua 2 ar putea fi determinat cu putere >85% pe baza datelor locale anterioare de distribuție a sodiului.
Pentru PK, o dimensiune a eșantionului de 45 a oferit o putere >85% de a estima parametrii PK pentru clearance-ul, volumul de distribuție și biodisponibilitate, cu 95% IC estimate folosind simulări cu o acuratețe ≥20%. În acest scop, un model de dispoziție pentru adulți a fost utilizat, mărirea vârstei și mărimii la nou-născuți, adăugând absorbția de ordinul întâi și biodisponibilitatea presupusă.31 Pentru a permite probele lipsă, ne-am propus să recrutăm 60 de nou-născuți per grup.
Diferențele în parametrii de bază au fost testate utilizând testul χ2, testul t Student sau testul sumei de rang Wilcoxon. Diferențele în ziua 2 și ziua 7 de sodiu, potasiu, creatinina și alanin aminotransferaza au fost testate utilizând analiza covarianței ajustate pentru valorile inițiale. Pentru AE, evenimente adverse grave (SAE) și reacții adverse la medicamente, am folosit STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, SUA).
Estimările bazate pe model ale parametrilor PK au fost efectuate în NONMEM V.7.4.32 folosind estimări condiționate de ordinul întâi cu interacțiuni, detalii complete despre dezvoltarea modelului PK și simulări sunt furnizate în altă parte.32
Monitorizarea la fața locului a fost efectuată de DNDi/GARDP, cu supraveghere asigurată de un comitet independent de securitate și monitorizare a datelor.
Între 19 martie 2018 și 6 februarie 2019, au fost înscriși 120 de nou-născuți (61 SOC-F, 59 SOC) (Figura 1), dintre care 42 (35%) au fost înscriși înainte de revizuirea protocolului.Grup. Vârsta medie (IQR), greutatea și GA au fost de 1 zi (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) și, respectiv, 39 de săptămâni (38-40). Caracteristicile de bază și parametrii de laborator sunt prezentați în Tabelul 1 și online Tabel suplimentar S1.
Bacteremia a fost detectată la doi nou-născuți (Tabelul suplimentar S2 online). 2 dintre cei 55 de nou-născuți care au primit LP au avut meningită confirmată de laborator (Streptococcus agalactiae bacteriemie cu leucocite LCR ≥20 celule/µL (SOC-F); test antigen pentru lichidul cerebral Streptococcus pneumoniae pozitiv şi leucocite LCR ≥ 20 celule/pl (SOC)).
Un nou-născut SOC-F a primit în mod incorect numai antimicrobiene SOC și a fost exclus din analiza PK. Două SOC-F și un SOC Neonatal și-au retras consimțământul – inclusiv datele înainte de retragere. Toți participanții la SOC cu excepția a doi (cloxacilină plus gentamicina (n=1) ) și ceftriaxona (n=1)) au primit ampicilină plus gentamicină la internare. Tabelul suplimentar online S3 arată combinațiile de antibiotice utilizate la participanții care au primit alte antibiotice decât ampicilină plus gentamicină la internare sau după o schimbare a tratamentului. Zece participanți SOC-F au fost convertiți la terapia de linia a doua din cauza agravării clinice sau a meningitei, dintre care cinci au fost înaintea celui de-al patrulea eșantion PK (Tabelul suplimentar S3 online). În general, 60 de participanți au primit cel puțin o doză intravenoasă de fosfomicină și 58 au primit cel puțin o doză orală.
Șase (patru SOC-F, doi SOC) participanți au murit în spital (Figura 1). Un participant SOC a murit la 3 zile după externare (ziua 22). Un participant SOC-F a ratat urmărirea și s-a descoperit ulterior că a murit în ziua respectivă. 106 (în afara urmăririi studiului);datele au fost incluse până în ziua 28. Trei sugari SOC-F au fost pierduți la urmărire. Totalul sugari/zile de observație pentru SOC-F și SOC a fost de 1560, respectiv 1565, dintre care 422 și 314 au fost spitalizați.
În ziua 2, valoarea medie (SD) a sodiului plasmatic pentru participanții SOC-F a fost de 137 mmol/L (4,6) față de 136 mmol/L (3,7) pentru participanții SOC;diferența medie +0,7 mmol/L (95% CI) -1,0 până la +2,4). În ziua 7, valorile medii (SD) de sodiu au fost 136 mmol/L (4,2) și 139 mmol/L (3,3);diferența medie -2,9 mmol/L (95% CI -7,5 până la +1,8) (Tabelul 2).
În ziua 2, concentrațiile medii (SD) de potasiu în SOC-F au fost ușor mai mici decât la sugarii SOC-F: 3,5 mmol/L (0,7) vs 3,9 mmol/L (0,7), diferență -0,4 mmol/L (IC 95% -0,7 până la -0,1). Nu a existat nicio dovadă că alți parametri de laborator au diferit între cele două grupuri (Tabelul 2).
Am observat 35 de EA la 25 de participanți SOC-F și 50 de EA la 34 de participanți SOC;2,2 evenimente/100 zile sugar și respectiv 3,2 evenimente/100 zile sugar: IRR 0,7 (IC 95% 0,4 la 1,1), IRD -0,9 evenimente/100 zile sugar (IC 95% -2,1 la +0,2, p=0,11).
Douăsprezece SAE au apărut la 11 participanți SOC-F și 14 SAE la 12 participanți SOC (SOC 0,8 evenimente/100 zile sugar vs 1,0 evenimente/100 zile sugar; IRR 0,8 (IC 95% 0,4 până la 1,8), IRD -0,2 evenimente/100 sugar zile (95% CI -0,9 până la +0,5, p=0,59). Hipoglicemia a fost cel mai frecvent EA (5 SOC-F și 6 SOC); 3 din 4 în fiecare grup 3 SOC-F și 4 participanți SOC au avut moderat sau sever trombocitopenie și s-au descurcat bine fără transfuzii de trombocite în ziua 28. 13 participanți SOC-F și 13 participanți SOC au avut un AE clasificat drept „așteptat” (Tabelul suplimentar S5 online). 3 participanți SOC au fost readmiși (pneumonie (n=2) și boli febrile de origine necunoscută (n=1)) Toți au fost externați în viață.Un participant SOC-F a avut o erupție perineală ușoară și un alt participant SOC-F a avut diaree moderată la 13 zile după externare; ambele s-au rezolvat fără sechele. După excluderea mortalității, Cincizeci AE s-au rezolvat și 27 s-au rezolvat fără nicio modificare sau sechele s-au rezolvat (tabelul suplimentar online S6) Niciun EA nu a fost legat de medicamentul studiat.
Cel puțin o probă de PK intravenoasă a fost colectată de la 60 de participanți. Cincizeci și cinci de participanți au furnizat cele patru seturi complete de eșantioane, iar 5 participanți au furnizat mostre parțiale. Șase participanți au avut probe colectate în ziua 7. Un total de 238 de probe de plasmă (119 pentru IV și 119 pentru fosfomicină orală) și 15 probe de LCR au fost analizate. Nicio probă nu a avut niveluri de fosfomicină sub limita de cuantificare.32
Dezvoltarea modelului PK de populație și rezultatele simularii sunt descrise în detaliu în altă parte.32 Pe scurt, un model de dispoziție PK cu două compartimente cu un compartiment suplimentar de LCR a oferit o potrivire bună la date, cu clearance-ul și volumul la starea de echilibru pentru participanții tipici (greutatea corporală WT) 2805 g, vârsta postnatală (PNA) 1 zi, vârsta postmenstruală (PMA) 40 săptămâni) au fost 0,14 L/oră (0,05 L/oră/kg) și, respectiv, 1,07 L (0,38 L/kg). Creșterea alometrică și maturarea așteptată a PMA pe baza funcției renale31, PNA este asociată cu clearance-ul crescut în timpul primei săptămâni postnatale. Estimarea bazată pe model a biodisponibilității orale a fost 0,48 (95% CI 0,35 la 0,78) și raportul lichid cefalorahidian/plasmă a fost 0,32 (95% CI 0,27 până la 0,41).
Figura suplimentară online S2 ilustrează profilurile simulate ale concentrației plasmatice în stare de echilibru în timp. Figurile 2 și 3 prezintă probabilitatea AUC de atingere a țintei (PTA) pentru populația de studiu (greutate corporală > 1500 g): praguri MIC pentru bacteriostază, 1-log uciderea și inhibarea rezistenței, folosind pragurile MIC de la nou-născuții mai mici.Date pentru a deduce. Având în vedere creșterea rapidă a clearance-ului în timpul primei săptămâni de viață, simulările au fost stratificate în continuare prin PNA (Tabelul suplimentar S7 online).
Obiective de probabilitate atinse cu fosfomicină intravenoasă.Subpopulații neonatale.Grupa 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 zile (n=4391), Grupa 2: WT >1,5 kg +PNA >7 zile (n=2798), Grupa 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 zile (n=1534), Grupa 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 zile (n=1277). Grupurile 1 și 2 au reprezentat pacienți similari celor care au îndeplinit criteriile noastre de includere. 4 reprezintă extrapolări la nou-născuții prematuri nestudiați din populația noastră. Această cifră originală a fost creată de ZK pentru acest manuscris. BID, de două ori pe zi;IV, injecție intravenoasă;MIC, concentrație minimă inhibitorie;PNA, vârsta postnatală;WT, greutate.
Țintă probabilistică atinsă cu doze orale de fosfomicină. Subpopulații neonatale. Grupa 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 zile (n=4391), Grupa 2: WT >1,5 kg +PNA >7 zile (n=2798), Grupa 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 zile (n=1534), Grupa 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 zile (n=1277).Grupurile 1 și 2 au reprezentat pacienți similari celor care au îndeplinit criteriile noastre de includere.Grupurile 3 și 4 reprezintă extrapolarea nou-născuților prematuri folosind date externe nestudiate în populația noastră. Această cifră originală a fost creată de ZK pentru acest manuscris. BID, de două ori pe zi;MIC, concentrație minimă inhibitorie;PNA, vârsta postnatală;PO, oral;WT, greutate.
Pentru organismele cu CMI > 0,5 mg/L, suprimarea rezistenței nu a fost atinsă în mod constant cu niciuna dintre schemele de dozare simulate (Figurile 2 și 3). Pentru 100 mg/kg iv de două ori pe zi, bacteriostaza a fost atinsă cu o CMI de 32 mg/L. de 100% PTA în toate cele patru straturi simulate (Figura 2). În ceea ce privește uciderea cu 1 log, pentru grupurile 1 și 3 cu PNA ≤7 zile, PTA a fost de 0,84 și 0,96 cu 100 mg/kg iv de două ori pe zi și MIC a fost de 32 mg/L, dar grupul a avut un PTA mai mic, 0,19 și 0,60 pentru 2, respectiv 4 PNA > 7 zile. La 150 și 200 mg/kg de două ori pe zi intravenos, PTA cu 1-log ucidere a fost de 0,64 și 0,90 pentru grupul 2 și, respectiv, 0,91 și 0,98 pentru grupul 4.
Valorile PTA pentru grupurile 2 și 4 la 100 mg/kg oral de două ori pe zi au fost 0,85 și, respectiv, 0,96 (Figura 3), iar valorile PTA pentru grupurile 1-4 au fost 0,15, 0,004, 0,41 și 0,05 la 32 mg/L, respectiv.Omoara 1-log sub MIC.
Am furnizat dovezi de fosfomicină la 100 mg/kg/doză de două ori pe zi la sugari fără dovezi de tulburare a sodiului plasmatic (intravenos) sau diaree osmotică (orală) în comparație cu SOC. Obiectivul nostru principal de siguranță, detectând diferența dintre nivelurile de sodiu plasmatic dintre două grupuri de tratament în ziua 2, a fost suficient de puternic. Deși dimensiunea eșantionului nostru a fost prea mică pentru a determina diferențele între grupuri în alte evenimente de siguranță, toți nou-născuții au fost monitorizați îndeaproape, iar evenimentele raportate contribuie la furnizarea de dovezi care să susțină utilizarea potențială a fosfomicinei în acest caz. populația susceptibilă cu terapie empirică alternativă pentru sepsis. Cu toate acestea, confirmarea acestor rezultate în cohorte mai mari și mai severe va fi importantă.
Ne-am propus să recrutăm nou-născuți cu vârsta ≤28 de zile și nu am inclus în mod selectiv suspectarea de sepsis cu debut precoce. Cu toate acestea, 86% dintre nou-născuți au fost spitalizați în prima săptămână de viață, confirmând sarcina mare a morbidității neonatale precoce raportată în LMIC-uri similare.33 -36 Agenții patogeni care provoacă sepsis cu debut precoce și tardiv (inclusiv au fost observați ESBL E. coli și Klebsiella pneumoniae) la antimicrobienele empirice,37-39 pot fi dobândiți în obstetrică. În astfel de situații, acoperirea antimicrobiană cu spectru larg, inclusiv fosfomicină deoarece terapia de primă linie poate îmbunătăți rezultatele și poate evita utilizarea carbapenemului.
Ca și în cazul multor antimicrobiene, 40 PNA este o covariabilă cheie care descrie clearance-ul fosfomicinei. Acest efect, diferit de GA și greutatea corporală, reprezintă o maturizare rapidă a filtrării glomerulare după naștere. La nivel local, 90% dintre Enterobacteriaceae invazive au o CMI a fosfomicinei ≤32 µg. /mL15, iar activitatea bactericidă poate necesita >100 mg/kg/doză intravenos la nou-născuți > 7 zile (Figura 2). Pentru o țintă de 32 µg/mL, dacă PNA >7 zile, se recomandă 150 mg/kg de două ori pe zi pentru terapie intravenoasă. Odată stabilizat, dacă este necesară trecerea la fosfomicină orală, doza poate fi selectată pe baza WT neonatal, PMA, PNA și probabilitatea CMI a agentului patogen, dar ar trebui luată în considerare biodisponibilitatea raportată aici. Sunt necesare studii pentru a evalua în continuare siguranța și eficacitatea acestei doze mai mari recomandate de modelul nostru PK.
Ora postării: 16-mar-2022