Layunin Upang suriin ang mga salungat na kaganapan na nauugnay sa fosfomycin (AE) at mga pharmacokinetics at mga pagbabago sa mga antas ng sodium sa mga neonates na may clinical sepsis.
Sa pagitan ng Marso 2018 at Pebrero 2019, 120 neonates na may edad na ≤28 araw ang nakatanggap ng standard of care (SOC) antibiotic para sa sepsis: ampicillin at gentamicin.
Interbensyon Random naming itinalaga ang kalahati ng mga kalahok na tumanggap ng karagdagang intravenous fosfomycin na sinusundan ng oral fosfomycin sa dosis na 100 mg/kg dalawang beses araw-araw sa loob ng 7 araw (SOC-F) at sinundan ng 28 araw.
Ang mga resulta 61 at 59 na mga sanggol na may edad na 0-23 araw ay itinalaga sa SOC-F at SOC, ayon sa pagkakabanggit. Walang katibayan na ang fosfomycin ay may epekto sa serumsosao gastrointestinal side effect. Sa panahon ng 1560 at 1565 infant-day observation period, naobserbahan namin ang 50 AE sa 25 SOC-F na kalahok at 34 na kalahok sa SOC, ayon sa pagkakabanggit (2.2 vs 3.2 na kaganapan/100 araw ng sanggol; pagkakaiba sa rate -0.95 na kaganapan/100 sanggol ) araw (95% CI -2.1 hanggang 0.20)). Apat na SOC-F at tatlong kalahok sa SOC ang namatay. Mula sa 238 na mga sample ng pharmacokinetic, ipinahiwatig ng pagmomodelo na karamihan sa mga bata ay nangangailangan ng dosis na 150 mg/kg intravenously dalawang beses araw-araw upang makamit ang mga pharmacodynamic na layunin, at para sa mga neonates <7 araw na gulang o tumitimbang ng <1500 g araw-araw Ang dosis ay binawasan sa 100 mg/kg dalawang beses.
Mga Konklusyon at Kaugnayan Ang Fosfomycin ay may potensyal bilang isang abot-kayang opsyon sa paggamot para sa neonatal sepsis na may simpleng dosing regimen. Kailangang higit pang pag-aralan ang kaligtasan nito sa isang mas malaking pangkat ng mga bagong panganak na naospital, kabilang ang mga napaka-preterm na neonate o mga pasyenteng may kritikal na sakit. Ang pagsugpo sa paglaban ay maaari lamang makamit laban sa mga pinaka-sensitibong organismo, kaya inirerekomenda na gumamit ng fosfomycin kasama ng isa pang antibacterial agent.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Ito ay isang bukas na artikulo sa pag-access na ipinamahagi sa ilalim ng lisensya ng Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), na nagpapahintulot sa iba na kopyahin, muling ipamahagi, i-remix, ibahin ang anyo, at itayo ang gawaing ito para sa anumang layunin, sa kondisyon na ito ay wastong binanggit Ang orihinal na gawa ay ibinigay, isang link sa lisensya ay ibinigay, at isang indikasyon kung ang mga pagbabago ay ginawa. Tingnan ang: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Ang paglaban sa antimicrobial ay nagdudulot ng banta sa kaligtasan ng mga bagong silang at may agarang pangangailangan para sa abot-kayang mga bagong opsyon sa paggamot.
May malaking sodium burden na may intravenous fosfomycin, at ang oral fosfomycin na paghahanda ay naglalaman ng malaking halaga ng fructose, ngunit may limitadong data ng kaligtasan sa mga bagong panganak.
Magkaiba ang mga rekomendasyon sa dosing ng pediatric at neonatal para sa intravenous fosfomycin, at walang nai-publish na oral dosing regimen.
Ang intravenous at oral fosfomycin sa 100 mg/kg dalawang beses araw-araw, ayon sa pagkakabanggit, ay walang epekto sa serum.sosao gastrointestinal side effect.
Karamihan sa mga bata ay maaaring mangailangan ng intravenous fosfomycin 150 mg/kg dalawang beses araw-araw upang makamit ang mga layunin ng efficacy, at para sa mga neonates <7 araw na gulang o tumitimbang ng <1500 g, intravenous fosfomycin 100 mg/kg dalawang beses araw-araw.
Ang Fosfomycin ay may potensyal na isama sa iba pang mga antimicrobial upang gamutin ang neonatal sepsis nang walang paggamit ng mga carbapenem sa setting ng tumaas na antimicrobial resistance.
Ang antimicrobial resistance (AMR) ay hindi katimbang na nakakaapekto sa mga populasyon sa mga bansang mababa at nasa gitna ang kita (LMICs). na may mga pathogen na lumalaban sa multidrug (MDR) na humigit-kumulang 30% ng pagkamatay ng neonatal sepsis sa buong mundo.2
Inirerekomenda ng WHO ang ampicillin,penicillin, o cloxacillin (kung pinaghihinalaang impeksyon ng S. aureus) kasama ang gentamicin (first-line) at third-generation cephalosporins (second-line) para sa empirical na paggamot ng neonatal sepsis.3 Kasama ng extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) at carbapenemase, 4 na clinical isolates ang kadalasang iniuulat na insensitive sa regimen na ito.5 Ang pagpapanatili ng carbapenems ay mahalaga para sa kontrol ng MDR, 6 at ang muling pagpapakilala ng mga tradisyunal na antibiotic ay itinataguyod upang matugunan ang kakulangan ng mga bagong abot-kayang antibiotics.7
Ang Fosfomycin ay isang non-proprietary phosphonic acid derivative na itinuring na "mahahalaga" ng WHO.8 Ang Fosfomycin ay bactericidal9 at nagpapakita ng aktibidad laban sa Gram-positive at Gram-negative bacteria, kabilang ang methicillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-resistant Enterococcus, ESBL producer at maaaring tumagos sa biofilm.10 Ang Fosfomycin ay nagpakita ng in vitro synergy sa aminoglycosides at carbapenems 11 12 at karaniwang ginagamit sa mga nasa hustong gulang na may MDR urinary tract infections.13
Kasalukuyang may magkasalungat na rekomendasyon para sa dosing ng intravenous fosfomycin sa pediatrics, mula 100 hanggang 400 mg/kg/day, na walang nai-publish na oral dosing regimen. Tinatantya ng apat na neonatal na pag-aaral ang elimination half-life na 2.4-7 na oras kasunod ng intravenous administration ng 25-50 mg/kg.14 15 Ang pagbubuklod ng protina ay minimal, at ang pinakamaraming konsentrasyon ay pare-pareho sa data ng nasa hustong gulang.16 17 Ang mga epekto ng bacterial ay itinuturing na nauugnay sa alinmang oras na mas mataas sa minimum na inhibitory concentration (MIC) 16 o ang lugar sa ilalim ng curve (AUC):MIC ratio.18 19
Isang kabuuang 84 na ulat ng kaso ng mga neonates na tumatanggap ng intravenous fosfomycin sa 120-200 mg/kg/araw ay nagpahiwatig na ito ay mahusay na disimulado.20-24 Ang toxicity ay lumilitaw na mas mababa sa mga matatanda at mas matatandang bata.25 Gayunpaman, ang parenteral fosfomycin ay naglalaman ng 14.4 mmol/ 330 mg sodium kada gramo—isang potensyal na alalahanin sa kaligtasan para sa mga neonates na ang sodium reabsorption ay inversely proportional sa gestational age (GA).26 Bilang karagdagan, ang oral fosfomycin ay naglalaman ng mataas na fructose load (~1600 mg/kg/day), na maaaring magdulot ng gastrointestinal side effect at nakakaapekto sa balanse ng likido.27 28
Nilalayon naming masuri ang mga pharmacokinetics (PK) at mga pagbabago sa antas ng sodium sa clinically sepsis neonates, pati na rin ang mga adverse event (AE) na nauugnay sa intravenous na sumusunod sa oral fosfomycin.
Nagsagawa kami ng open-label na randomized controlled trial na naghahambing ng standard of care (SOC) antibiotics lamang sa SOC plus IV na sinundan ng oral fosfomycin sa mga neonates na may clinical sepsis sa Kilifi County Hospital (KCH), Kenya.
Ang lahat ng bagong panganak na ipinasok sa KCH ay na-screen. Ang mga pamantayan sa pagsasama ay: edad ≤28 araw, timbang ng katawan >1500 g, pagbubuntis >34 na linggo, at pamantayan para sa intravenous antibiotics sa mga alituntunin ng WHO3 at Kenya29. Kung kinakailangan ng CPR, Grade 3 hypoxic-ischemic encephalopathy, 30 sodium ≥150 mmol/L, creatinine ≥150 µmol/L, jaundice na nangangailangan ng exchange transfusion, allergy o contraindication sa fosfomycin, partikular na indikasyon ng ibang klase ng antibiotics disease, ang neonate ay hindi kasama sa ibang ospital o wala sa Kilifi County (Figure 1 ).
Subukan ang flowchart. Ang orihinal na figure na ito ay nilikha ng CWO para sa manuskrito na ito.CPR, cardiopulmonary resuscitation;HIE, hypoxic-ischemic encephalopathy;IV, intravenous;SOC, pamantayan ng pangangalaga;SOC-F, pamantayan ng pangangalaga kasama ang fosfomycin.*Kasama sa mga sanhi ang ina (46) o malubhang karamdaman (6) pagkatapos ng caesarean section, paglabas sa ospital (3), paglabas laban sa rekomendasyon (3), pag-abandona ng ina (1) at pakikilahok sa isa pang pag-aaral (1).†Isang kalahok sa SOC-F ang namatay pagkatapos makumpleto ang follow-up (Day 106).
Ang mga kalahok ay na-enrol sa loob ng 4 na oras ng unang dosis ng SOC antibiotics hanggang Setyembre 2018, nang pinalawig ito ng mga pagbabago sa protocol sa loob ng 24 na oras upang isama ang mga magdamag na admission.
Ang mga kalahok ay itinalaga (1:1) upang magpatuloy sa SOC antibiotics lamang o tumanggap ng SOC plus (hanggang sa) 7 araw ng fosfomycin (SOC-F) gamit ang isang randomization schedule na may random na laki ng block (Karagdagang Larawan S1 online). Nakatago sa pamamagitan ng sunud-sunod may bilang na opaque na selyadong mga sobre.
Ayon sa WHO at Kenyan pediatric guidelines, kasama sa SOCs ang ampicillin o cloxacillin (kung pinaghihinalaang impeksyon ng staphylococcal) kasama ang gentamicin bilang first-line antibiotics, o third-generation cephalosporins (eg, ceftriaxone) bilang second-line na antibiotics.3 29 Ang mga kalahok ay randomized sa SOC Nakatanggap din si -F ng intravenous fosfomycin nang hindi bababa sa 48 oras, lumilipat sa oral kapag ang sapat na feed ay pinahihintulutan upang kunin ang sapat na pagsipsip ng oral na gamot. Ang Fosfomycin (intravenous o oral) ay pinangangasiwaan sa loob ng 7 araw o hanggang sa paglabas, alinman ang mauna.Fomicyt 40 mg/mL fosfomycin sodium solution para sa intravenous infusion (Infectopharm, Germany) at Fosfocin 250 mg/5 mL fosfomycin calcium suspension para sa oral administration (Laboratorios ERN, Spain) dalawang beses araw-araw na may 100 mg/kg/dose na ibinibigay.
Ang mga kalahok ay sinundan sa loob ng 28 araw. Ang lahat ng mga kalahok ay inaalagaan sa parehong lubos na umaasa na yunit upang i-regulate ang pagsubaybay sa AE. Ang mga kumpletong bilang ng dugo at biochemistry (kabilang ang sodium) ay isinagawa sa pagpasok, araw 2, at 7, at paulit-ulit kung klinikal na ipinahiwatig. Mga AE ay naka-code ayon sa MedDRA V.22.0. Inuri ang kalubhaan ayon sa DAIDS V.2.1. Ang mga AE ay sinundan hanggang sa klinikal na resolution o hinuhusgahan na talamak at matatag sa oras ng paggamot. sa populasyon na ito, kabilang ang posibleng pagkasira sa kapanganakan (protocol sa Karagdagang file 1 online).
Pagkatapos ng unang IV at unang oral fosfomycin, ang mga pasyente na nakatalaga sa SOC-F ay randomized sa isang maaga (5, 30, o 60 minuto) at isang huli (2, 4, o 8 oras) na sample ng PK. Isang hindi sistematikong ikalimang sample ang nakolekta para sa mga kalahok na naospital pa sa araw na 7. Ang mga oportunistikong cerebrospinal fluid (CSF) na mga sample ay kinolekta mula sa isang clinically indicated lumbar puncture (LP). Ang pagpoproseso ng sample at mga pagsukat ng fosfomycin ay inilarawan sa Karagdagang file 2 online.
Sinuri namin ang data ng admission sa pagitan ng 2015 at 2016 at kinakalkula na ang ibig sabihin ng sodium content ng 1785 neonates na tumitimbang ng >1500 g ay 139 mmol/L (SD 7.6, range 106-198). Hindi kasama ang 132 neonates na may serum sodium >150 mmol/L (aming pamantayan sa pagbubukod), ang natitirang 1653 neonates ay may mean sodium content na 137 mmol/L (SD 5.2). Ang isang sample size na 45 bawat grupo ay kinakalkula upang matiyak na ang 5 mmol/L na pagkakaiba sa plasma sodium sa araw 2 ay maaaring tinutukoy na may >85% na kapangyarihan batay sa lokal na naunang data ng pamamahagi ng sodium.
Para sa PK, ang sample na laki ng 45 ay nagbigay ng >85% na kapangyarihan upang matantya ang mga parameter ng PK para sa clearance, dami ng pamamahagi, at bioavailability, na may 95% na mga CI na tinatantya gamit ang mga simulation na may katumpakan na ≥20%.Sa layuning ito, isang adult disposition model ay ginamit, scaling edad at laki sa neonates, pagdaragdag ng first-order absorption at ipinapalagay na bioavailability.31 Upang bigyang-daan ang mga nawawalang sample, nilalayon naming mag-recruit ng 60 neonates bawat grupo.
Sinuri ang mga pagkakaiba sa mga parameter ng baseline gamit ang χ2 test, Student's t-test, o Wilcoxon's rank-sum test. Ang mga pagkakaiba sa araw 2 at araw 7 sodium, potassium, creatinine, at alanine aminotransferase ay sinuri gamit ang pagsusuri ng covariance na na-adjust para sa mga baseline value. Para sa mga AE, seryosong masamang kaganapan (SAE), at masamang reaksyon sa gamot, ginamit namin ang STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
Ang mga pagtatantya na nakabatay sa modelo ng mga parameter ng PK ay isinagawa sa NONMEM V.7.4.32 gamit ang mga first-order na conditional na pagtatantya na may mga pakikipag-ugnayan, ang buong detalye ng pagbuo ng modelo ng PK at mga simulation ay ibinibigay sa ibang lugar.32
Ang pagsubaybay sa on-site ay isinagawa ng DNDi/GARDP, na may pangangasiwa na ibinigay ng isang independiyenteng komite ng seguridad at pagsubaybay sa data.
Sa pagitan ng Marso 19, 2018, at Pebrero 6, 2019, 120 neonates (61 SOC-F, 59 SOC) ang na-enroll (Larawan 1), kung saan 42 (35%) ang na-enrol bago ang rebisyon ng protocol.Group.Median (IQR) na edad, timbang at GA ay 1 araw (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) at 39 na linggo (38-40), ayon sa pagkakabanggit. Ang mga katangian ng baseline at mga parameter ng laboratoryo ay ipinakita sa Talahanayan 1 at online Pandagdag na Talahanayan S1.
Natukoy ang bacteria sa dalawang neonates (Supplementary Table S2 online).2 sa 55 neonates na nakatanggap ng LP ay may laboratory-confirmed meningitis (Streptococcus agalactiae bacteremia na may CSF leukocytes ≥20 cells/µL (SOC-F); positive Streptococcus pneumoniae cerebrospinal fluid antigen test at CSF leukocytes ≥ 20 cells/µL (SOC)).
Isang SOC-F neonate ang maling nakatanggap lamang ng mga SOC antimicrobial at hindi kasama sa pagsusuri ng PK. Dalawang SOC-Fs at isang SOC Neonatal ang nag-withdraw ng pahintulot – kasama ang pre-withdrawal data. Lahat maliban sa dalawang kalahok sa SOC (cloxacillin plus gentamicin (n=1) ) at ceftriaxone (n=1)) ay tumanggap ng ampicillin plus gentamicin sa pagtanggap. Ipinapakita ng Online Supplementary Table S3 ang mga kumbinasyon ng antibiotic na ginamit sa mga kalahok na nakatanggap ng antibiotics maliban sa ampicillin plus gentamicin sa pagtanggap o pagkatapos ng pagbabago ng paggamot. Sampung kalahok sa SOC-F ang na-convert sa second-line therapy dahil sa clinical worsening o meningitis, lima sa kanila ay bago ang ikaapat na sample ng PK (Supplementary Table S3 online). Sa pangkalahatan, 60 kalahok ang nakatanggap ng hindi bababa sa isang intravenous dose ng fosfomycin at 58 ay nakatanggap ng kahit isang oral dose.
Anim (apat na SOC-F, dalawang SOC) na kalahok ang namatay sa ospital (Larawan 1). Isang kalahok sa SOC ang namatay 3 araw pagkatapos ng paglabas (araw 22). Isang kalahok sa SOC-F ang hindi na-follow-up at kalaunan ay nalaman na namatay sa araw na iyon. 106 (sa labas ng follow-up ng pag-aaral);isinama ang data hanggang sa araw na 28. Tatlong SOC-F na sanggol ang nawala sa follow-up. Ang kabuuang mga sanggol/araw ng pagmamasid para sa SOC-F at SOC ay 1560 at 1565, ayon sa pagkakabanggit, kung saan 422 at 314 ang naospital.
Sa Araw 2, ang mean (SD) plasma sodium value para sa mga kalahok sa SOC-F ay 137 mmol/L (4.6) kumpara sa 136 mmol/L (3.7) para sa mga kalahok sa SOC;mean difference +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 to +2.4). Sa ika-7 araw, ang mean (SD) sodium values ay 136 mmol/L (4.2) at 139 mmol/L (3.3);ibig sabihin ng pagkakaiba -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 hanggang +1.8) (Talahanayan 2).
Sa araw na 2, ang ibig sabihin ng (SD) na mga konsentrasyon ng potassium sa SOC-F ay bahagyang mas mababa kaysa sa SOC-F na mga sanggol: 3.5 mmol/L (0.7) kumpara sa 3.9 mmol/L (0.7), pagkakaiba -0.4 mmol/L (95% CI -0.7 hanggang -0.1). Walang katibayan na ang iba pang mga parameter ng laboratoryo ay naiiba sa pagitan ng dalawang grupo (Talahanayan 2).
Naobserbahan namin ang 35 AE sa 25 kalahok sa SOC-F at 50 AE sa 34 na kalahok sa SOC;2.2 na kaganapan/100 araw ng sanggol at 3.2 na kaganapan/100 araw ng sanggol, ayon sa pagkakabanggit: IRR 0.7 (95% CI 0.4 hanggang 1.1), IRD -0.9 na mga kaganapan/100 araw ng sanggol (95% CI -2.1 hanggang +0.2, p=0.11).
Labindalawang SAE ang naganap sa 11 kalahok sa SOC-F at 14 SAE sa 12 kalahok sa SOC (SOC 0.8 na kaganapan/100 araw ng sanggol kumpara sa 1.0 na kaganapan/100 araw ng sanggol; IRR 0.8 (95% CI 0.4 hanggang 1.8) , IRD -0.2 kaganapan/100 sanggol araw (95% CI -0.9 hanggang +0.5, p=0.59). Hypoglycemia ang pinakakaraniwang AE (5 SOC-F at 6 SOC); 3 sa 4 sa bawat grupo 3 SOC-F at 4 na kalahok sa SOC ay may katamtaman o malubha thrombocytopenia at maayos nang walang pagsasalin ng platelet sa araw na 28. 13 SOC-F at 13 SOC na kalahok ay may AE na inuri bilang "inaasahan" (Supplement Table S5 online). 3 SOC na kalahok ang na-readmit (pneumonia (n=2) at febrile illness ng hindi kilalang pinanggalingan (n=1)) Lahat ay pinauwi nang buhay. Isang kalahok sa SOC-F ay nagkaroon ng banayad na pantal sa perineal at isa pang kalahok sa SOC-F ay nagkaroon ng katamtamang pagtatae 13 araw pagkatapos ng paglabas; parehong nalutas nang walang mga sequelae. Pagkatapos ng pagbubukod ng mortalidad, Limampu Nalutas ang mga AE at nalutas ang 27 na walang pagbabago o nalutas ang mga sequelae (online na Karagdagang Talaan S6). Walang mga AE na nauugnay sa pag-aaral ng gamot.
Hindi bababa sa isang intravenous PK sample ang nakolekta mula sa 60 kalahok. Limampu't limang kalahok ang nagbigay ng buong apat na sample set, at 5 kalahok ang nagbigay ng mga partial sample. Anim na kalahok ang may mga sample na nakolekta sa araw na 7. Isang kabuuan ng 238 plasma sample (119 para sa IV at 119 para sa oral fosfomycin) at 15 na mga sample ng CSF ay nasuri. Walang mga sample na may mga antas ng fosfomycin na mas mababa sa limitasyon ng quantitation.32
Ang pagbuo ng modelo ng populasyon ng PK at mga resulta ng simulation ay inilalarawan nang detalyado sa ibang lugar.32 Sa madaling sabi, ang isang two-compartment na PK disposition model na may karagdagang CSF compartment ay nagbigay ng magandang akma sa data, na may clearance at volume sa steady state para sa karaniwang mga kalahok (timbang ng katawan ( WT) 2805 g, postnatal age (PNA) 1 araw, postmenstrual age (PMA) 40 weeks) ay 0.14 L/hour (0.05 L/hour/kg) at 1.07 L (0.38 L/kg), ayon sa pagkakabanggit. Bilang karagdagan sa fixed allometric growth at inaasahang PMA maturation batay sa renal function31, ang PNA ay nauugnay sa pagtaas ng clearance sa unang postnatal na linggo. Ang model-based na pagtatantya ng oral bioavailability ay 0.48 (95% CI 0.35 hanggang 0.78) at ang cerebrospinal fluid/plasma ratio ay 0.32 (95% CI 0.27 hanggang 0.41).
Ang Online na Karagdagang Figure S2 ay naglalarawan ng simulate na steady-state na plasma concentration-time na mga profile. Ipinapakita ng Figure 2 at 3 ang AUC Probability of Target Attainment (PTA) para sa populasyon ng pag-aaral (body weight >1500 g): MIC threshold para sa bacteriostasis, 1-log pagpatay, at pagsugpo sa paglaban, gamit ang mga limitasyon ng MIC mula sa mas maliliit na neonates.data upang mahinuha. Dahil sa mabilis na pagtaas ng clearance sa unang linggo ng buhay, ang mga simulation ay higit na pinag-stratified ng PNA (Supplement Table S7 online).
Mga layunin sa posibilidad na makamit gamit ang intravenous fosfomycin.Mga neonatal na subpopulasyon.Pangkat 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 araw (n=4391), Pangkat 2: WT >1.5 kg +PNA >7 araw (n=2798), Pangkat 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 Araw (n=1534), Pangkat 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 araw (n=1277). Ang pangkat 1 at 2 ay kumakatawan sa mga pasyenteng katulad ng mga nakamit sa aming pamantayan sa pagsasama. Pangkat 3 at Ang 4 ay kumakatawan sa mga extrapolasyon sa mga hindi pa napag-aralan na preterm neonates sa ating populasyon. Ang orihinal na figure na ito ay nilikha ng ZK para sa manuscript na ito. BID, dalawang beses araw-araw;IV, intravenous injection;MIC, pinakamababang konsentrasyon ng pagbabawal;PNA, postnatal age;WT, timbang.
Nakamit ang probabilistic na target sa pamamagitan ng oral fosfomycin doses.Mga neonatal na subpopulasyon.Pangkat 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 araw (n=4391), Pangkat 2: WT >1.5 kg +PNA >7 araw (n=2798), Pangkat 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 Araw (n=1534), Pangkat 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 araw (n=1277). Kinakatawan ng pangkat 1 at 2 ang mga pasyente na katulad ng mga nakatugon sa aming pamantayan sa pagsasama. Pangkat 3 at 4 ay kumakatawan sa extrapolation ng preterm neonates gamit ang external na data na hindi pinag-aralan sa aming populasyon. Ang orihinal na figure na ito ay nilikha ng ZK para sa manuscript na ito. BID, dalawang beses araw-araw;MIC, pinakamababang konsentrasyon ng pagbabawal;PNA, postnatal age;PO, oral;WT, timbang.
Para sa mga organismo na may MIC > 0.5 mg/L, ang pagsugpo sa paglaban ay hindi pare-parehong nakakamit sa alinman sa mga kunwaring regimen ng dosing (Mga Figure 2 at 3). Para sa 100 mg/kg iv dalawang beses araw-araw, ang bacteriostasis ay nakamit na may MIC na 32 mg/L ng 100% PTA sa lahat ng apat na mock layer (Larawan 2). Tungkol sa 1-log kill, para sa mga grupo 1 at 3 na may PNA ≤7 araw, ang PTA ay 0.84 at 0.96 na may 100 mg/kg iv dalawang beses araw-araw at ang MIC ay 32 mg/L, ngunit ang grupo ay may mas mababang PTA , 0.19 at 0.60 para sa 2 at 4 PNA > 7 araw, ayon sa pagkakabanggit. Sa 150 at 200 mg/kg dalawang beses araw-araw na intravenously, ang 1-log kill PTA ay 0.64 at 0.90 para sa pangkat 2 at 0.91 at 0.98 para sa pangkat 4, ayon sa pagkakabanggit.
Ang mga halaga ng PTA para sa mga pangkat 2 at 4 sa 100 mg/kg nang pasalita dalawang beses araw-araw ay 0.85 at 0.96, ayon sa pagkakabanggit (Larawan 3), at ang mga halaga ng PTA para sa mga pangkat 1-4 ay 0.15, 0.004, 0.41, at 0.05 sa 32 mg/L, ayon sa pagkakabanggit.Patayin ang 1-log sa ilalim ng MIC.
Nagbigay kami ng ebidensya ng fosfomycin sa 100 mg/kg/dosis dalawang beses araw-araw sa mga sanggol na walang ebidensya ng plasma sodium disturbance (intravenous) o osmotic diarrhea (oral) kumpara sa SOC. dalawang grupo ng paggamot sa araw na 2, ay sapat na pinalakas. Bagama't napakaliit ng aming sample na sukat upang matukoy ang mga pagkakaiba sa pagitan ng grupo sa iba pang mga kaganapang pangkaligtasan, ang lahat ng mga neonates ay malapit na sinusubaybayan at ang mga naiulat na mga kaganapan ay nakakatulong na magbigay ng ebidensya upang suportahan ang potensyal na paggamit ng fosfomycin dito. madaling kapitan ng populasyon na may alternatibong empiric therapy ng sepsis.Gayunpaman, ang kumpirmasyon ng mga resultang ito sa mas malaki at mas malubhang cohorts ay magiging mahalaga.
Nilalayon naming mag-recruit ng mga bagong panganak na ≤28 araw ang edad at hindi piling isinama ang pinaghihinalaang maagang pagsisimula ng sepsis. Gayunpaman, 86% ng mga bagong panganak ay naospital sa loob ng unang linggo ng buhay, na nagpapatunay sa mataas na pasanin ng maagang neonatal morbidity na iniulat sa mga katulad na LMIC.33 -36 Ang mga pathogens na nagdudulot ng maagang pagsisimula at late-onset na sepsis (kabilang ang ESBL E. coli at Klebsiella pneumoniae ay naobserbahan) sa mga empirical na antimicrobial,37-39 ay maaaring makuha sa obstetrics. Sa ganitong mga setting, malawak na spectrum antimicrobial coverage kabilang ang fosfomycin dahil maaaring mapabuti ng first-line therapy ang mga resulta at maiwasan ang paggamit ng carbapenem.
Tulad ng maraming antimicrobial, ang 40 PNA ay isang pangunahing covariate na naglalarawan ng fosfomycin clearance. Ang epektong ito, naiiba sa GA at timbang ng katawan, ay kumakatawan sa mabilis na pagkahinog ng glomerular filtration pagkatapos ng kapanganakan. Sa lokal, 90% ng invasive Enterobacteriaceae ay may fosfomycin MIC na ≤32 µg /mL15, at aktibidad ng bactericidal ay maaaring mangailangan ng >100 mg/kg/dosis nang intravenously sa mga bagong panganak na >7 araw (Larawan 2). Para sa target na 32 µg/mL, kung PNA >7 araw, inirerekomenda ang 150 mg/kg dalawang beses araw-araw para sa intravenous therapy. Kapag na-stabilize, kung kinakailangan ang paglipat sa oral fosfomycin, ang dosis ay maaaring piliin batay sa neonatal WT, PMA, PNA, at malamang na pathogen MIC, ngunit ang bioavailability na iniulat dito ay dapat isaalang-alang. Kailangan ng mga pag-aaral upang higit pang masuri ang kaligtasan at pagiging epektibo ng mas mataas na dosis na ito na inirerekomenda ng aming modelo ng PK.
Oras ng post: Mar-16-2022