Цел Да се проценат несаканите дејства поврзани со фосфомицин (AEs) и фармакокинетиката и промените во нивоата на натриум кај новороденчињата со клиничка сепса.
Помеѓу март 2018 и февруари 2019 година, 120 новороденчиња на возраст од ≤28 дена добиле стандардна нега (SOC) антибиотици за сепса: ампицилин и гентамицин.
Интервенција Случајно доделивме половина од учесниците да примаат дополнителен интравенски фосфомицин проследен со орален фосфомицин во доза од 100 mg/kg два пати на ден во тек на 7 дена (SOC-F) и следени 28 дена.
Резултати 61 и 59 доенчиња на возраст од 0-23 дена беа доделени на SOC-F и SOC, соодветно. Нема докази дека фосфомицин има ефект врз серумотнатриумили гастроинтестинални несакани ефекти. За време на периодите на набљудување на доенчињата од 1560 и 1565 година, забележавме 50 AE кај 25 учесници на SOC-F и 34 учесници на SOC, соодветно (2,2 наспроти 3,2 настани/100 денови доенчиња; разлика во стапката -0,95 доенчиња/10 ) ден (95% CI -2,1 до 0,20)). Четири SOC-F и тројца учесници на SOC починаа. Од 238 фармакокинетски примероци, моделирањето покажа дека на повеќето деца им е потребна доза од 150 mg/kg интравенски два пати на ден за да се постигнат фармакодинамските цели, и за новороденчиња <7 дена или со тежина <1500 g дневно Дозата беше намалена на 100 mg/kg двапати.
Заклучоци и релевантност Фосфомицин има потенцијал како прифатлива опција за третман за неонатална сепса со едноставен режим на дозирање. Неговата безбедност треба дополнително да се проучува кај поголема група хоспитализирани новороденчиња, вклучително и многу предвремено родени или критично болни пациенти. Супресија на отпорот може да се постигне само против најчувствителните организми, па затоа се препорачува употреба на фосфомицин во комбинација со друго антибактериско средство.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Ова е напис со отворен пристап дистрибуиран под лиценцата Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), која им овозможува на другите да го копираат, прераспределуваат, ремиксираат, трансформираат и конструираат ова дело за која било цел, под услов да е правилно цитирано Оригиналното дело се дава, се дава врска до лиценцата и се наведува дали се направени промени. Видете: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Антимикробната отпорност претставува закана за преживувањето на новороденчињата и постои итна потреба од достапни нови опции за третман.
Постои значително оптоварување со натриум со интравенски фосфомицин, а оралните препарати на фосфомицин содржат големи количини на фруктоза, но има ограничени безбедносни податоци кај новороденчињата.
Педијатриските и неонаталните препораки за дозирање за интравенски фосфомицин се разликуваат и не постојат објавени режими за орално дозирање.
Интравенозниот и орален фосфомицин во доза од 100 mg/kg два пати на ден, соодветно, немаа ефект врз серумотнатриумили несакани ефекти од гастроинтестиналниот тракт.
На повеќето деца може да им биде потребен интравенски фосфомицин 150 mg/kg два пати на ден за да се постигнат целите на ефикасноста, а за новороденчиња <7 дена или со тежина <1500 g, интравенски фосфомицин 100 mg/kg два пати на ден.
Фосфомицин има потенцијал да се комбинира со други антимикробни средства за лекување на неонатална сепса без употреба на карбапенеми во услови на зголемена антимикробна резистенција.
Антимикробната резистенција (AMR) несразмерно влијае на популацијата во земјите со низок и среден приход (LMICs). со патогени отпорни на повеќе лекови (MDR) кои сочинуваат приближно 30% од смртните случаи од неонатална сепса на глобално ниво.2
СЗО препорачува ампицилин,пеницилин, или клоксацилин (ако постои сомневање за инфекција со S. aureus) плус гентамицин (прва линија) и цефалоспорини од трета генерација (втора линија) за емпириски третман на неонатална сепса.3 Заедно со бета-лактамаза со продолжен спектар (ESBL) и карбапенемаза, 4 клинички изолати често се пријавени како нечувствителни на овој режим.5 Задржувањето на карбапенеми е важно за контрола на MDR, 6 и повторното воведување на традиционални антибиотици се залага за да се реши недостатокот на нови достапни антибиотици.7
Фосфомицинот е несопствен дериват на фосфонска киселина, кој СЗО го процени „суштински“.8 Фосфомицинот е бактерициден9 и покажува активност против Грам-позитивни и грам-негативни бактерии, вклучително и Staphylococcus aureus, ванкомицин-реуст, резистентен на метицилин, ванкомицин-окус, произведувачи и може да навлезе во биофилмот.10 Фосфомицин покажа ин витро синергија со аминогликозиди и карбапенеми 11 12 и најчесто се користи кај возрасни со MDR инфекции на уринарниот тракт.13
Моментално постојат спротивставени препораки за дозирање на интравенски фосфомицин во педијатријата, кои се движат од 100 до 400 mg/kg/ден, без објавен режим на дозирање орално. Четири неонатални студии процениле полуживот на елиминација од 2,4-7 часа по интравенска администрација на 25-50 mg/kg.14 15 Врзувањето за протеините беше минимално, а максималните концентрации беа конзистентни со податоците за возрасни.16 17 Се сметаше дека бактерицидните ефекти се поврзани или со времето над минималната инхибиторна концентрација (MIC) 16 или со областа под кривата Сооднос (AUC):MIC.18 19
Вкупно 84 извештаи за случаи на новороденчиња кои примале интравенски фосфомицин со 120-200 mg/kg/ден покажале дека тој добро се поднесува.20-24 Токсичноста се чини дека е помала кај возрасни и постари деца.25 Сепак, парентералниот фосфомицин содржи 14,4 mmol/ 330 mg натриум на грам - потенцијална безбедносна грижа за новороденчињата чија реапсорпција на натриум е обратно пропорционална со гестациската возраст (GA).26 Покрај тоа, оралниот фосфомицин содржи високо оптоварување со фруктоза (~ 1600 mg/kg/ден), што може да предизвика гастроинтестинални несакани ефекти и влијаат на балансот на течности.27 28
Имавме за цел да ја процениме фармакокинетиката (PK) и промените во нивото на натриум кај новороденчињата со клиничка сепса, како и несаканите настани (AEs) поврзани со интравенска земање орален фосфомицин.
Спроведовме отворено рандомизирано контролирано испитување кое ги споредуваше стандардните антибиотици (SOC) само со SOC плус IV проследено со орален фосфомицин кај новороденчиња со клиничка сепса во болницата во округот Килифи (KCH), Кенија.
Сите новороденчиња примени на KCH беа скринирани. Критериумите за вклучување беа: возраст ≤28 дена, телесна тежина > 1500 g, бременост > 34 недели и критериуми за интравенски антибиотици во упатствата на WHO3 и Кенија29. Доколку е потребно CPR, хипоксично-исхемична енцефалопатија од 3 степен, 30 натриум ≥150 mmol/L, креатинин ≥150 µmol/L, жолтица која бара трансфузија, алергија или контраиндикација на фосфомицин, специфична индикација за друга класа на антибиотици, новороденото било исклучено од друга болница или не во округот Килифи (Слика 1 ).
Пробајте го дијаграмот на текови. Оваа оригинална фигура е создадена од CWO за овој ракопис. CPR, кардиопулмонална реанимација;HIE, хипоксично-исхемична енцефалопатија;IV, интравенски;СПЦ, стандард на нега;SOC-F, стандард за нега плус фосфомицин.*Причините вклучуваат мајка (46) или тешка болест (6) по царски рез, отпуштање од болница (3), отпуштање против препораката (3), напуштање од мајка (1) и учество во друга студија (1).†Еден учесник на SOC-F почина по завршувањето на следењето (ден 106).
Учесниците беа запишани во рок од 4 часа од првата доза на антибиотици SOC до септември 2018 година, кога измените на протоколот го продолжија ова во рок од 24 часа за да вклучи приеми преку ноќ.
На учесниците им беше доделено (1:1) да продолжат сами со SOC антибиотици или да примаат SOC плус (до) 7 дена фосфомицин (SOC-F) користејќи распоред за рандомизација со случајна големина на блок (Дополнителна слика S1 онлајн). Сокриено со последователно нумерирани непроѕирни запечатени пликови.
Според СЗО и кениските педијатриски упатства, СПЦ вклучуваат ампицилин или клоксацилин (доколку постои сомневање за стафилококна инфекција) плус гентамицин како антибиотици од прва линија, или цефалоспорини од трета генерација (на пример, цефтриаксон) како антибиотици од втора линија.3 29 Учесници рандомизирани во SOC -Ф, исто така, примаше интравенски фосфомицин најмалку 48 часа, преминувајќи на орален кога се толерираше адекватна храна за да се претпостави соодветна апсорпција на оралниот лек. mg/mL раствор на фосфомицин натриум за интравенска инфузија (Infectopharm, Германија) и Fosfocin 250 mg/5 mL суспензија на фосфомицин калциум за орална администрација (Laboratorios ERN, Шпанија) два пати на ден со администриран 100 mg/kg/доза.
Учесниците беа следени 28 дена. Сите учесници беа згрижени во истата високо зависна единица за регулирање на мониторингот на АЕ. Комплетна крвна слика и биохемија (вклучувајќи натриум) беа извршени на приемот, 2 и 7 ден, и се повторуваа доколку е клинички индицирано. се шифрирани според MedDRA V.22.0. Сериозноста беше класифицирана според DAIDS V.2.1. АЕ беа следени до клиничко разрешување или проценети хронични и стабилни во времето на третманот. кај оваа популација, вклучително и можно влошување при раѓање (протокол во Дополнителна датотека 1 онлајн).
По првиот IV и првиот орален фосфомицин, пациентите доделени на SOC-F беа рандомизирани на еден ран (5, 30 или 60 минути) и еден доцна (2, 4 или 8 часа) ПК примерок. Беше собран несистематски петти примерок за учесниците кои сè уште беа хоспитализирани на 7-от ден. Примероците од опортунистичка цереброспинална течност (CSF) беа собрани од клинички индицирана лумбална пункција (ЛП).
Ги прегледавме податоците за прием помеѓу 2015 и 2016 година и пресметавме дека просечната содржина на натриум кај 1785 новороденчиња со тежина >1500 g е 139 mmol/L (SD 7,6, опсег 106-198). Со исклучок на 132 новороденчиња со серумски натриум >150 mmol/L критериуми за исклучување), останатите 1653 новороденчиња имале средна содржина на натриум од 137 mmol/L (SD 5.2). определен со >85% моќност врз основа на локални претходни податоци за дистрибуција на натриум.
За PK, големината на примерокот од 45 обезбеди моќност >85% за да се проценат параметрите на PK за клиренс, волумен на дистрибуција и биорасположивост, при што 95% CIs се проценети со помош на симулации со точност од ≥20%. За таа цел, модел на диспозиција за возрасни беше искористена, скалирање на возраста и големината на новороденчињата, додавање на апсорпција од прв ред и претпоставена биорасположивост.31 За да се овозможат примероците што недостасуваат, имавме за цел да регрутираме 60 новороденчиња по група.
Разликите во основните параметри беа тестирани со помош на χ2 тест, Студентски т-тест или тест за сума на ранг на Вилкоксон. Разликите во 2-ри и 7-ми ден натриум, калиум, креатинин и аланин аминотрансфераза беа тестирани со помош на анализа на коваријанса приспособена за основните вредности. За AE, сериозни несакани настани (SAE) и несакани реакции од лекот, користевме STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Тексас, САД).
Проценките на PK параметрите засновани на модел беа извршени во NONMEM V.7.4.32 користејќи условни проценки од прв ред со интеракции, целосни детали за развојот на PK моделот и симулации се дадени на друго место.32
Мониторингот на лице место го изврши DNDi/GARDP, со надзор обезбеден од независен комитет за безбедност и следење на податоците.
Помеѓу 19 март 2018 година и 6 февруари 2019 година, беа запишани 120 новороденчиња (61 SOC-F, 59 SOC) (Слика 1), од кои 42 (35%) беа запишани пред ревизијата на протоколот.Група. Просечната (IQR) возраст, тежина и GA беа 1 ден (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) и 39 недели (38-40), соодветно. Основните карактеристики и лабораториските параметри се претставени во Табела 1 и онлајн Дополнителна табела S1.
Беше откриена бактериемија кај две новороденчиња (Дополнителна табела S2 онлајн). 2 од 55 новороденчиња кои примиле LP имале лабораториски потврден менингитис (бактериемија Streptococcus agalactiae со леукоцити на цереброспинална течност ≥20 клетки/µL (SOC-F); позитивен Streptococcus fluidespigen pneum test и леукоцити на CSF ≥ 20 клетки/µL (SOC)).
Едно новороденче SOC-F неправилно примило само SOC антимикробни лекови и беше исклучено од PK анализата. Два SOC-F и еден SOC неонатален ја повлекоа согласноста - вклучително и податоците пред повлекувањето. Сите учесници освен двајца SOC (клоксацилин плус гентамицин (n=1 ) и цефтриаксон (n=1)) примиле ампицилин плус гентамицин при приемот. Дополнителната табела S3 на Интернет ги прикажува комбинациите на антибиотици користени кај учесниците кои примиле антибиотици различни од ампицилин плус гентамицин при прием или по промена на третманот. Десет учесници на SOC-F беа претворени на втора линија на терапија поради клиничко влошување или менингитис, од кои пет биле пред четвртиот ПК примерок (Дополнителна табела S3 онлајн). Севкупно, 60 учесници примиле најмалку една интравенска доза на фосфомицин и 58 примале најмалку една орална доза.
Шест (четири СПЦ-Ф, двајца СПЦ) учесници починаа во болница (слика 1). Еден учесник на СПЦ почина 3 дена по излегувањето (22 ден). Еден учесник на СПЦ-Ф го пропушти следењето и подоцна беше откриено дека починал на ден 106 (надвор од следењето на студијата);Податоците беа вклучени во текот на 28-от ден.Три SOC-F доенчиња беа изгубени за следење. Вкупно новороденчиња/денови на набљудување за SOC-F и SOC беа 1560 и 1565, соодветно, од кои 422 и 314 беа хоспитализирани.
На ден 2, просечната (SD) вредност на натриум во плазмата за учесниците во SOC-F беше 137 mmol/L (4,6) наспроти 136 mmol/L (3,7) за учесниците во SOC;средна разлика +0,7 mmol/L (95% CI) -1,0 до +2,4). На 7-ми ден, просечните (SD) вредности на натриум беа 136 mmol/L (4,2) и 139 mmol/L (3,3);средна разлика -2,9 mmol/L (95% CI -7,5 до +1,8) (Табела 2).
На 2-ри ден, просечните (SD) концентрации на калиум во SOC-F беа малку пониски отколку кај доенчињата SOC-F: 3,5 mmol/L (0,7) наспроти 3,9 mmol/L (0,7), разлика -0,4 mmol/L (95% CI -0,7 до -0,1). Немаше докази дека другите лабораториски параметри се разликуваат помеѓу двете групи (Табела 2).
Набљудувавме 35 AE во 25 учесници на SOC-F и 50 AE во 34 учесници на SOC;2,2 настани/100 доенчиња и 3,2 настани/100 доенчиња, соодветно: IRR 0,7 (95% CI 0,4 до 1,1), IRD -0,9 настани/100 доенчиња (95% CI -2,1 до +0,2, p=0,11).
Дванаесет SAE се случија кај 11 учесници на SOC-F и 14 SAE кај 12 учесници на SOC (SOC 0,8 настани/100 денови на доенчиња наспроти 1,0 настани/100 денови на доенчиња; IRR 0,8 (95% CI 0,4 до 1,8), IRD -0,2 настани/10 дена (95% CI -0,9 до +0,5, p=0,59). Хипогликемијата беше најчеста AE (5 SOC-F и 6 SOC); 3 од 4 во секоја група 3 SOC-F и 4 SOC учесници имале умерена или тешка тромбоцитопенија и беа добро без трансфузија на тромбоцити на 28 ден. 13 SOC-F и 13 SOC учесници имаа AE класифициран како „очекуван“ (Дополнителна табела S5 онлајн). 3 учесници на SOC беа повторно примени (пневмонија (n=2) и фебрилни болести од непознато потекло (n=1)) Сите беа отпуштени дома живи. Еден учесник на SOC-F имаше благ перинеален осип, а друг учесник на SOC-F имаше умерена дијареа 13 дена по испуштањето; и двајцата се решија без последици. По исклучувањето на смртноста, педесет АЕ се решени и 27 решени без никакви промени или решени последици (онлајн Дополнителна табела S6). Нема AE поврзани со испитуваниот лек.
Најмалку еден интравенски ПК примерок беше собран од 60 учесници. Педесет и пет учесници ги дадоа целосните четири комплети примероци, а 5 учесници обезбедија делумни примероци. Шест учесници беа собрани примероци на 7-ми ден. Вкупно 238 примероци од плазма (119 за IV и 119 за орален фосфомицин) и 15 примероци од цереброспиналната течност беа анализирани. Ниту еден примерок немаше нивоа на фосфомицин под границата на квантитацијата.32
Развојот на моделот на населението и резултатите од симулацијата се детално опишани на друго место.32 Накратко, моделот на диспозиција со два одделенија со дополнителен оддел за CSF обезбеди добро приспособување на податоците, со клиренс и волумен во стабилна состојба за типичните учесници (телесна тежина ( WT) 2805 g, постнатална возраст (PNA) 1 ден, постменструална возраст (PMA) 40 недели) беа 0,14 L/час (0,05 L/h/kg) и 1,07 L (0,38 L/kg), соодветно. Покрај фиксните алометриски раст и очекувано созревање на PMA врз основа на бубрежната функција31, PNA е поврзана со зголемен клиренс во текот на првата постнатална недела. Проценката за орална биорасположивост базирана на модел беше 0,48 (95% CI 0,35 до 0,78) и односот цереброспинална течност/плазма беше 0,32 (95% CI 0,27 до 0,41).
Онлајн Дополнителна слика S2 ги илустрира симулираните профили на стабилна состојба на концентрација во плазмата-време. Слики 2 и 3 ја прикажуваат AUC веројатноста за целно достигнување (PTA) за испитуваната популација (телесна тежина >1500 g): MIC прагови за бактериостаза, 1-лог убивање и инхибиција на отпорот, со користење на прагови на MIC од помали новороденчиња.Со оглед на брзото зголемување на клиренсот во текот на првата недела од животот, симулациите беа дополнително стратификувани со PNA (Дополнителна табела S7 онлајн).
Цели на веројатност постигнати со интравенски фосфомицин. Неонатални субпопулации. Група 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 дена (n=4391), Група 2: WT >1,5 kg +PNA >7 дена (n=2798), Група 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 дена (n=1534), Група 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 дена (n=1277). Групите 1 и 2 претставуваа пациенти слични на оние кои ги исполнија нашите критериуми за вклучување. Групи 3 и 4 претставуваат екстраполации на непроучени предвремено родени новороденчиња во нашата популација. Оваа оригинална бројка е создадена од ЗК за овој ракопис.IV, интравенска инјекција;MIC, минимална инхибиторна концентрација;PNA, постнатална возраст;WT, тежина.
Веројатна цел постигната со орални дози на фосфомицин. Неонатални субпопулации. Група 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 дена (n=4391), Група 2: WT >1,5 kg +PNA >7 дена (n=2798), Група 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 дена (n=1534), Група 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 дена (n=1277). Групите 1 и 2 претставуваа пациенти слични на оние кои ги исполнија нашите критериуми за вклучување. Групи 3 а 4 претставуваат екстраполација на предвремено родени новороденчиња со помош на надворешни податоци кои не се проучувани во нашата популација. Оваа оригинална бројка е создадена од ЗК за овој ракопис.MIC, минимална инхибиторна концентрација;PNA, постнатална возраст;ПО, орален;WT, тежина.
За организми со MIC > 0,5 mg/L, супресија на отпорот не беше постојано постигната со ниту еден од лажните режими на дозирање (слики 2 и 3). од 100% PTA во сите четири лажни слоеви (слика 2). Што се однесува до 1-log kill, за групите 1 и 3 со PNA ≤7 дена, PTA беше 0,84 и 0,96 со 100 mg/kg iv два пати на ден, а MIC беше 32 mg/L, но групата имаше понизок PTA, 0,19 и 0,60 за 2 и 4 PNA > 7 дена, соодветно. На 150 и 200 mg/kg два пати на ден интравенозно, 1-log убие PTA беше 0,64 и 0,90 за групата 2 и 0,91 и 0,98 за групата 4, соодветно.
Вредностите на PTA за групите 2 и 4 на 100 mg/kg орално два пати на ден беа 0,85 и 0,96, соодветно (слика 3), а вредностите на PTA за групите 1-4 беа 0,15, 0,004, 0,41 и 0,05 на 32 mg/L, соодветно.Убиј 1-лог под MIC.
Ние обезбедивме докази за фосфомицин во 100 mg/kg/доза двапати дневно кај доенчиња без докази за нарушување на натриумот во плазмата (интравенска) или осмотска дијареа (орална) во споредба со SOC. Нашата примарна безбедносна цел, откривање на разликата во нивоата на натриум во плазмата помеѓу две групи за третман на ден 2, беа доволно напојувани. чувствителна популација со алтернативна емпириска терапија за сепса. Сепак, потврдата на овие резултати во поголеми и потешки групи ќе биде важна.
Имавме цел да регрутираме новороденчиња на возраст од ≤28 дена и не вклучивме селективно сомнителна ран почеток на сепса. Сепак, 86% од новороденчињата беа хоспитализирани во првата недела од животот, што го потврдува високиот товар на раниот неонатален морбидитет пријавен кај слични LMIC.33 -36 Патогени кои предизвикуваат ран почеток и доцен почеток на сепса (вклучувајќи ги и ESBL E. coli и Klebsiella pneumoniae се забележани) до емпириски антимикробни средства,37-39 може да се добијат во акушерството. Во такви услови, антимикробна покриеност со широк спектар вклучително и фосфомицин бидејќи терапијата од прва линија може да ги подобри исходите и да избегне употреба на карбапенем.
Како и кај многу антимикробни средства, 40 PNA е клучна коваријата која го опишува клиренсот на фосфомицин. Овој ефект, различен од ГА и телесната тежина, претставува брзо созревање на гломеруларна филтрација по раѓањето. Локално, 90% од инвазивните ентеробактерии имаат фосфомицин ≤ MIC од 32 g од /mL15, а бактерицидната активност може да бара >100 mg/kg/доза интравенски кај новороденчиња >7 дена (Слика 2). интравенска терапија. Откако ќе се стабилизира, доколку е потребна префрлување на орален фосфомицин, дозата може да се избере врз основа на неонаталниот WT, PMA, PNA и на веројатно патоген MIC, но биорасположивоста пријавена овде треба да се земе предвид. Потребни се студии за понатамошна евалуација на безбедноста и ефикасноста на оваа повисока доза препорачана од нашиот PK модел.
Време на објавување: Мар-16-2022 година