Dodatno liječenje vitaminom D za poboljšanje inzulinske rezistencije u bolesnika s nealkoholnom masnom bolešću jetre: sustavni pregled i meta-analiza

Inzulinska rezistencija igra važnu ulogu u patogenezi nealkoholne bolesti masne jetre (NAFLD). Nekoliko studija procijenilo je povezanostvitamin Dsuplementacija inzulinskom rezistencijom u bolesnika s NAFLD. Dobiveni rezultati i dalje dolaze s kontradiktornim rezultatima. Cilj ove studije bio je procijeniti učinak dodatne terapije vitaminom D na poboljšanje inzulinske rezistencije u bolesnika s NAFLD. Relevantna literatura dobivena je od PubMed, Google Baza podataka Scholar, COCHRANE i Science Direct. Dobivena istraživanja analizirana su korištenjem modela fiksnih ili slučajnih učinaka. Uključeno je sedam prihvatljivih studija s ukupno 735 sudionika.vitamin Dsuplementacija je poboljšala inzulinsku rezistenciju u bolesnika s NAFLD-om, obilježeno smanjenjem homeostatskog modela procjene inzulinske rezistencije (HOMA-IR), sa ukupnom srednjom razlikom od -1,06 (p = 0,0006; 95% CI -1,66 do -0,45). Dodatak vitamina D povećao je razinu vitamina D u serumu s prosječnom razlikom od 17,45 (p = 0,0002; 95% CI 8,33 do 26,56).vitamin Dsuplementacija je smanjila razine ALT-a sa zajedničkom srednjom razlikom od -4,44 (p = 0,02; 95% CI -8,24 do -0,65). Nije uočen nikakav učinak na razine AST. Dodatak vitamina D ima povoljan učinak na poboljšanje inzulinske rezistencije u bolesnika s NAFLD-om. suplementacija može smanjiti HOMA-IR u takvih bolesnika. Može se koristiti kao potencijalna pomoćna terapija za pacijente s NAFLD.

Nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) je skupina bolesti jetre povezanih s masnoćom1. Karakterizira je visoka akumulacija triglicerida u hepatocitima, često s nekroinflamatornom aktivnošću i fibrozom (steatohepatitis) 2. Može napredovati u nealkoholni steatohepatitis (NASH), fibroza i ciroza. NAFLD se smatra glavnim uzrokom kronične bolesti jetre i njegova prevalencija raste, procjenjuje se na 25% do 30% odraslih u razvijenim zemljama3,4. Smatra se da su otpornost na inzulin, upala i oksidativni stres glavni čimbenici u razvoj NAFLD1.
Patogeneza NAFLD-a usko je povezana s inzulinskom rezistencijom. Na temelju najraširenijeg modela “hipoteze o dva pogotka”, inzulinska rezistencija je uključena u proces “prvog udarca”. U ovom početnom mehanizmu, uključuje nakupljanje lipida koji se nalaze u hepatociti, gdje se smatra da je inzulinska rezistencija glavni uzročnik u razvoju steatoze jetre. "Prvi pogodak" povećava ranjivost jetre na čimbenike koji čine "drugi pogodak". Može dovesti do oštećenja jetre, upala i fibroza. Proizvodnja proupalnih citokina, mitohondrijska disfunkcija, oksidativni stres i lipidna peroksidacija također su čimbenici koji mogu doprinijeti razvoju ozljede jetre, koju čine adipokini.

Vitamin D je vitamin topiv u mastima koji regulira homeostazu kostiju. Njegova uloga je široko istražena u nizu ne-skeletnih zdravstvenih stanja kao što su metabolički sindrom, inzulinska rezistencija, pretilost, dijabetes tipa 2 i kardiovaskularne bolesti. veliki broj znanstvenih dokaza istraživao je odnos između vitamina D i NAFLD. Poznato je da vitamin D regulira inzulinsku rezistenciju, kroničnu upalu i fibrozu. Stoga vitamin D može pomoći u sprječavanju napredovanja NAFLD6.
Nekoliko randomiziranih kontroliranih studija (RCT) procijenilo je učinak dodatka vitamina D na inzulinsku rezistenciju. Međutim, dobiveni rezultati još uvijek variraju;pokazuje povoljan učinak na inzulinsku rezistenciju ili ne pokazuje nikakvu korist7,8,9,10,11,12,13.Unatoč oprečnim rezultatima, potrebna je meta-analiza za procjenu ukupnog učinka dodatka vitamina D. Nekoliko metaanaliza su prethodno provedene14,15,16.Metaanaliza Guoa et al. Uključujući šest studija koje procjenjuju učinak vitamina D na inzulinsku rezistenciju pruža značajne dokaze da vitamin D može imati povoljan učinak na osjetljivost na inzulin.14.Međutim, još jedna meta- analiza je dala različite rezultate. Pramono i suradnici15 otkrili su da dodatno liječenje vitaminom D nema utjecaja na osjetljivost na inzulin. Populacija uključena u studiju bili su subjekti sa ili u riziku od inzulinske rezistencije, a ne oni koji su posebno ciljani na NAFLD. Druga studija Wei et al. ., uključujući četiri studije, donijele su slične nalaze. Dodatak vitamina D nije smanjio HOMA IR16. Uzimajući u obzir sve prethodne meta-analize o korištenju dodataka vitamina D za inzulinsku rezistenciju, ažuriranaPotrebna je meta-analiza zajedno s dodatnom ažuriranom literaturom. Svrha ove studije bila je procijeniti učinak dodatka vitamina D na inzulinsku rezistenciju.

Korištenjem strategije top pretraživanja pronašli smo ukupno 207 studija, a nakon deduplikacije dobili smo 199 članaka. Probirom naslova i sažetaka isključili smo 182 članka, ostavljajući ukupno 17 relevantnih studija. Studije koje nisu dale sve informacije potrebni za ovu metaanalizu ili za koje cijeli tekst nije bio dostupan su isključeni. Nakon probira i kvalitativne procjene, dobili smo sedam članaka za trenutni sustavni pregled i metaanalizu. Dijagram toka PRISMA studije prikazan je na slici 1. .
Uključili smo članke s punim tekstom sedam randomiziranih kontroliranih studija (RCT). Godine objavljivanja ovih članaka kretale su se od 2012. do 2020., s ukupno 423 uzorka u intervencijskoj skupini i 312 u placebo skupini. Eksperimentalna skupina primala je različite doze i trajanje dodataka vitamina D, dok je kontrolna skupina primala placebo. Sažetak rezultata studije i karakteristika studije prikazan je u Tablici 1.
Rizik od pristranosti analiziran je metodom rizika od pristranosti Cochrane Collaboration. Svih sedam članaka uključenih u ovu studiju prošlo je ocjenu kvalitete. Potpuni rezultati rizika od pristranosti za sve uključene članke prikazani su na slici 2.
Dodatak vitaminu D poboljšava inzulinsku rezistenciju kod pacijenata s NAFLD-om, karakteriziran smanjenim HOMA-IR. Na temelju modela slučajnih učinaka (I2 = 67%; χ2 = 18,46; p = 0,005), združena srednja razlika između dodatka vitamina D i bez vitamina D suplementacija bila je -1,06 (p = 0,0006; 95% CI -1,66 do -0,45) (slika 3).
Na temelju modela slučajnih učinaka (Slika 4), ukupna srednja razlika u serumu vitamina D nakon dodatka vitamina D bila je 17,45 (p = 0,0002; 95% CI 8,33 do 26,56). Prema analizi, suplementacija vitaminom D može povećati razina vitamina D u serumu za 17,5 ng/mL. U međuvremenu, učinak dodatka vitamina D na jetrene enzime ALT i AST pokazao je različite rezultate. Dodatak vitamina D smanjio je razinu ALT-a sa ukupnom srednjom razlikom od -4,44 (p = 0,02; 95% CI -8,24 do -0,65) (Slika 5). Međutim, nije uočen nikakav učinak za razine AST, sa skupnom srednjom razlikom od -5,28 (p = 0,14; 95% CI – 12,34 do 1,79) na temelju modela slučajnih učinaka ( Slika 6).
Promjene u HOMA-IR nakon dodatka vitamina D pokazale su značajnu heterogenost (I2 = 67%). Meta-regresijske analize načina primjene (oralno ili intramuskularno), unosa (dnevno ili ne-dnevno) ili trajanja suplementacije vitamina D (≤ 12 tjedana i >12 tjedana) sugeriraju da učestalost konzumiranja može objasniti heterogenost (Tablica 2). Sve osim jedne studije Sakpala i sur.11 koristilo je oralni put primjene. Dnevni unos dodataka vitamina D korištenih u tri studije7,8,13.Daljnja analiza osjetljivosti izostavljenom analizom promjena u HOMA-IR nakon dodatka vitamina D pokazala je da nijedna studija nije odgovorna za heterogenost promjena u HOMA-IR (slika 7).
Objedinjeni rezultati trenutne meta-analize otkrili su da dodatno liječenje vitaminom D može poboljšati inzulinsku rezistenciju, čiji je znak smanjen HOMA-IR u pacijenata s NAFLD. Put primjene vitamina D može varirati, intramuskularnom injekcijom ili oralnim putem .Daljnja analiza njegovog učinka na poboljšanje inzulinske rezistencije kako bi se razumjele promjene u razinama ALT i AST u serumu. Uočeno je smanjenje razine ALT, ali ne i AST, zbog dodatnog dodatka vitamina D.
Pojava NAFLD-a usko je povezana s inzulinskom rezistencijom. Povećane količine slobodnih masnih kiselina (FFA), upala masnog tkiva i smanjeni adiponektin odgovorni su za razvoj inzulinske rezistencije u NAFLD17. Serumska FFA je značajno povišena u bolesnika s NAFLD-om, koja se naknadno pretvara na triacilglicerole putem glicerol-3-fosfatnog puta. Drugi proizvod ovog puta su ceramid i diacilglicerol (DAG). Poznato je da DAG sudjeluje u aktivaciji protein kinaze C (PKC), koja može inhibirati inzulinski receptor treonin 1160, što je povezano sa smanjenom inzulinskom rezistencijom. Upala masnog tkiva i povećanje proupalnih citokina kao što su interleukin-6 (IL-6) i faktor tumorske nekroze alfa (TNF-alfa) također doprinose inzulinskoj rezistenciji. Što se tiče adiponektina, on može potaknuti inhibiciju beta-oksidacije masnih kiselina (FAO), iskorištavanja glukoze i sinteze masnih kiselina. Njegove razine su smanjene u bolesnika s NAFLD-om, čime se potiče razvojrazvoj inzulinske rezistencije. Vezano za vitamin D, receptor za vitamin D (VDR) prisutan je u stanicama jetre i uključen je u smanjenje upalnih procesa kod kronične bolesti jetre. Djelovanje VDR-a povećava osjetljivost na inzulin modulacijom FFA. Osim toga, vitamin D ima protuupalna i antifibrotička svojstva u jetri19.
Trenutni dokazi sugeriraju da nedostatak vitamina D može biti uključen u patogenezu nekoliko bolesti. Ovaj koncept vrijedi za vezu između nedostatka vitamina D i inzulinske rezistencije20,21. Vitamin D ostvaruje svoju potencijalnu ulogu kroz interakciju s VDR-om i enzimima koji metaboliziraju vitamin D. One mogu biti prisutne u nekoliko tipova stanica, uključujući beta stanice gušterače i stanice koje reagiraju na inzulin kao što su adipociti. Iako je točan mehanizam između vitamina D i inzulinske rezistencije i dalje neizvjestan, sugerirano je da bi masno tkivo moglo biti uključeno u njegov mehanizam. glavna zaliha vitamina D u tijelu je masno tkivo. Također djeluje kao važan izvor adipokina i citokina i uključen je u proizvodnju sistemske upale. Trenutni dokazi upućuju na to da vitamin D regulira događaje povezane s lučenjem inzulina iz beta stanica gušterače.
S obzirom na ove dokaze, suplementacija vitamina D za poboljšanje inzulinske rezistencije u bolesnika s NAFLD-om je razumna. Nedavna izvješća ukazuju na povoljan učinak dodatka vitamina D na poboljšanje inzulinske rezistencije. Nekoliko RCT-ova dalo je oprečne rezultate, što zahtijeva daljnju evaluaciju meta-analizama. meta-analiza Guoa i sur.95% CI – 2,30, – 0,34. Studije uključene u procjenu HOMA-IR bile su šest studija14. Međutim, postoje oprečni dokazi. Sustavna revizija i metaanaliza koja uključuje 18 RCT-ova od strane Pramono i sur. ocjenjujući učinak dodatka vitamina D na osjetljivost na inzulin u ispitanika s inzulinskom rezistencijom ili rizikom od inzulinske rezistencije pokazala je da dodatna osjetljivost na vitamin D inzulinska nije imala učinka, standardizirana srednja razlika -0,01, 95% CI -0,12, 0,10;p = 0,87, I2 = 0%15. Međutim, treba napomenuti da su populacija procijenjena u meta-analizi bili subjekti sa ili u riziku od inzulinske rezistencije (prekomjerna tjelesna težina, pretilost, predijabetes, sindrom policističnih jajnika [PCOS] i nekomplicirani tip 2 dijabetesa), umjesto pacijenata s NAFLD15. Još jedna meta-analiza Weia i sur. Također su dobiveni. U procjeni dodatka vitamina D u HOMA-IR, uključujući četiri studije, dodatak vitamina D nije smanjio HOMA IR (WMD = 0,380, 95% CI – 0,162, 0,923; p = 0,169)16. Uspoređujući sve dostupne podatke, trenutni sustavni pregled i meta-analiza pružaju više izvješća o suplementaciji vitamina D koja poboljšava inzulinsku rezistenciju u bolesnika s NAFLD-om, slično kao i meta-analiza Guo i suradnici. Iako su provedene slične meta-analize, trenutna meta-analiza pruža ažuriranu literaturu koja uključuje više randomiziranih kontroliranih ispitivanja i time pruža jače dokaze za učinak dodatka vitamina D na inzulin resistencija.
Učinak vitamina D na inzulinsku rezistenciju može se objasniti njegovom ulogom potencijalnog regulatora lučenja inzulina i razine Ca2+. Kalcitriol može izravno potaknuti lučenje inzulina jer je element odgovora na vitamin D (VDRE) prisutan u promotoru inzulinskog gena koji se nalazi u gušterači. beta stanice. Poznato je da ne samo transkripcija inzulinskog gena, već i VDRE stimulira različite gene povezane s formiranjem citoskeleta, unutarstaničnih spojeva i staničnog rasta cβ stanica gušterače. Također se pokazalo da vitamin D utječe na inzulinsku rezistenciju modulacijom Ca2+ tok. Budući da je kalcij neophodan za nekoliko inzulinskih intracelularnih procesa u mišićima i masnom tkivu, vitamin D može biti uključen u njegov učinak na inzulinsku rezistenciju. Optimalne unutarstanične razine Ca2+ potrebne su za djelovanje inzulina. Studije su otkrile da nedostatak vitamina D dovodi do povećane koncentracije Ca2+, što rezultira smanjenom aktivnošću GLUT-4, što utječe na rezistenciju na inzulin26,27.
Učinak dodatka vitamina D na poboljšanje inzulinske rezistencije dodatno je analiziran kako bi se odrazio njegov učinak na funkciju jetre, što se odrazilo u promjenama razina ALT i AST. Uočeno je smanjenje razine ALT, ali ne i razine AST, zbog dodatnog vitamina D suplementacija. Metaanaliza koju su proveli Guo i suradnici pokazala je granično smanjenje razine ALT-a, bez utjecaja na razine AST-a, slično ovoj studiji14. Druga studija meta-analize Weija i sur. 2020. također nije pronašla razliku u serumskoj alanin aminotransferazi i razine aspartat aminotransferaze između skupina koje su uzimale vitamin D i placebo.
Trenutni sustavni pregledi i meta-analize također osporavaju ograničenja. Heterogenost trenutne meta-analize mogla je utjecati na rezultate dobivene u ovoj studiji. Buduće perspektive trebale bi se baviti brojem studija i subjekata uključenih u procjenu dodatka vitamina D za inzulinsku rezistenciju, posebno ciljajući na populaciju NAFLD-a i homogenost studija. Drugi aspekt koji treba uzeti u obzir je proučavanje drugih parametara u NAFLD-u, kao što je učinak dodatka vitamina D u bolesnika s NAFLD-om na upalne parametre, ocjenu aktivnosti NAFLD-a (NAS) i ukočenost jetre. Zaključno, dodatak vitamina D poboljšao je inzulinsku rezistenciju u bolesnika s NAFLD-om, čiji je obilježje smanjen HOMA-IR. Može se koristiti kao potencijalna pomoćna terapija za pacijente s NAFLD-om.
Kriteriji prihvatljivosti određeni su provedbom PICO koncepta. Okvir opisan u tablici 3.
Trenutni sustavni pregled i meta-analiza uključuje sve studije do 28. ožujka 2021. i pruža puni tekst, procjenjujući dodatnu primjenu vitamina D u bolesnika s NAFLD. Članci s prikazima slučajeva, kvalitativnim i ekonomskim studijama, pregledima, leševima i tipovima anatomije isključeni su iz trenutne studije. Svi članci koji nisu dali podatke potrebne za provođenje trenutne meta-analize također su isključeni. Kako bi se spriječilo dupliciranje uzoraka, uzorci su evaluirani za članke koje je napisao isti autor unutar iste institucije.
Pregled je uključivao studije odraslih pacijenata s NAFLD-om koji su primali vitamin D. Inzulinska rezistencija je procijenjena korištenjem Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR).
Intervencija koja se razmatra bila je primjena vitamina D. Uključili smo studije u kojima se vitamin D davao u bilo kojoj dozi, bilo kojom metodom primjene i u bilo kojem trajanju. Međutim, zabilježili smo dozu i trajanje primijenjenog vitamina D u svakoj studiji .
Glavni ishod istražen u trenutnom sustavnom pregledu i meta-analizi bila je inzulinska rezistencija. U tom smislu, koristili smo HOMA-IR za određivanje inzulinske rezistencije kod pacijenata. Sekundarni ishodi uključivali su razine vitamina D u serumu (ng/mL), alanin aminotransferaze (ALT). ) (IU/l) i razine aspartat aminotransferaze (AST) (IU/l).
Izdvojite kriterije podobnosti (PICO) u ključne riječi koristeći Booleove operatore (npr. OR, AND, NOT) i sva polja ili izraze MeSH (Medical Subject Heading). U ovoj studiji koristili smo bazu podataka PubMed, Google Scholar, COCHRANE i Science Direct kao pretraživanje motora za pronalaženje prihvatljivih časopisa.
Proces odabira studije provela su tri autora (DAS, IKM, GS) kako bi se smanjila mogućnost uklanjanja potencijalno relevantnih studija. Kada se pojave nesuglasice, razmatraju se odluke prvog, drugog i trećeg autora. Odabir studije počinje rukovanjem duplikata zapisi. Provjera naslova i sažetka provedena je kako bi se isključile irelevantne studije. Nakon toga, studije koje su prošle prvu ocjenu dodatno su ocjenjivane kako bi se procijenilo jesu li udovoljile kriterijima za uključivanje i isključenje za ovaj pregled. Sve uključene studije podvrgnute su temeljitoj procjeni kvalitete prije konačnog uključivanja.
Svi su autori koristili elektroničke obrasce za prikupljanje podataka za prikupljanje potrebnih podataka iz svakog članka. Podaci su zatim skupljeni i vođeni pomoću softvera Review Manager 5.4.
Stavke podataka bile su ime autora, godina izdanja, vrsta studije, populacija, doza vitamina D, trajanje primjene vitamina D, veličina uzorka, dob, početna vrijednost HOMA-IR i početne razine vitamina D. Meta-analiza srednjih razlika u HOMA-IR prije i nakon primjene vitamina D proveden je između tretirane i kontrolne skupine.
Kako bi se osigurala kvaliteta svih članaka koji ispunjavaju kriterije prihvatljivosti za ovu recenziju, korišten je standardizirani alat za kritičku procjenu. Ovaj proces, osmišljen kako bi se smanjila mogućnost pristranosti u odabiru studije, provela su neovisno dva autora (DAS i IKM).
Ključni alat za procjenu korišten u ovom pregledu bila je metoda rizika od pristranosti Cochrane Collaboration.
Objedinjavanje i analiza srednjih razlika u HOMA-IR sa i bez vitamina D u bolesnika s NAFLD. Prema Luo i sur., ako su podaci prikazani kao medijan ili raspon Q1 i Q3, upotrijebite kalkulator za izračunavanje srednje vrijednosti. i Wan i sur.28,29 Veličine učinaka prijavljene su kao prosječne razlike s 95% intervalima pouzdanosti (CI). Analize su provedene korištenjem modela fiksnih ili slučajnih učinaka. Heterogenost je procijenjena pomoću I2 statistike, što ukazuje da je udio varijacija u opaženom učinku između studija bio zbog varijacije u stvarnom učinku, s vrijednostima >60% koje ukazuju na značajnu heterogenost. Ako je heterogenost >60%, dodatne analize su provedene pomoću metaregresijske analize i analize osjetljivosti. Analize osjetljivosti provedene su metodom izostavljanja (brisana je jedna po jedna studija i analiza je ponovljena). p-vrijednosti < 0,05 smatrale su se značajnim. Meta-analize su provedene pomoću softvera Review Manager 5.4, analize osjetljivosti provedene su pomoću statističkog softverskog paketa (Stata 17.0 za Windows), a meta-regresije su izvedene korištenjem Integrated Meta-Analysis Software Version 3.
Wang, S. et al. Dodatak vitamina D u liječenju nealkoholne bolesti masne jetre kod dijabetesa tipa 2: Protokoli za sustavni pregled i metaanalizu. Medicina 99(19), e20148.https://doi.org/10.1097 /MD.0000000000020148 (2020).
Barchetta, I., Cimini, FA & Cavallo, MG Dodatak vitamina D i nealkoholna masna bolest jetre: sadašnjost i budućnost. Nutrients 9(9), 1015. https://doi.org/10.3390/nu9091015 (2017).
Bellentani, S. & Marino, M. Epidemiologija i prirodna povijest nealkoholne bolesti masne jetre (NAFLD).install.heparin.8 Dodatak 1, S4-S8 (2009).
Vernon, G., Baranova, A. & Younossi, ZM Sustavni pregled: Epidemiologija i prirodna povijest nealkoholne bolesti masne jetre i nealkoholnog steatohepatitisa u odraslih. Prehrana.Farmakodinamika.There.34(3), 274-285.https:// doi.org/10.1111/j.1365-2036.2011.04724.x (2011).
Paschos, P. & Paletas, K. Drugi hit proces u nealkoholnoj masnoj bolesti jetre: multifaktorska karakterizacija drugog hita. Hipokrat 13 (2), 128 (2009).
Iruzubieta, P., Terran, Á., Crespo, J. & Fabrega, E. Nedostatak vitamina D u kroničnoj bolesti jetre. World J. Liver Disease.6(12), 901-915.https://doi.org/ 10.4254/wjh.v6.i12.901 (2014).
Amiri, HL, Agah, S., Mousavi, SN, Hosseini, AF & Shidfar, F. Regresija suplementacije vitamina D kod nealkoholne bolesti masne jetre: dvostruko slijepo randomizirano kontrolirano kliničko ispitivanje.arch.Iran.medicine.19(9 ), 631-638 (2016).
Bachetta, I. et al. Oralni dodatak vitamina D nema učinka na nealkoholnu masnu bolest jetre u bolesnika s dijabetesom tipa 2: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje. BMC Medicine.14, 92. https://doi .org/10.1186/s12916-016-0638-y (2016).
Foroughi, M., Maghsoudi, Z. & Askari, G. Učinci dodatka vitamina D na različite markere glukoze u krvi i inzulinske rezistencije u bolesnika s nealkoholnom masnom bolešću jetre (NAFLD). Iran.J.Nurse.Midwifery Res 21(1), 100-104.https://doi.org/10.4103/1735-9066.174759 (2016).
Hussein, M. et al. Učinci suplementacije vitamina D na različite parametre u bolesnika s nealkoholnom masnom bolešću jetre.Park.J.Farmacija.znanost.32 (3 posebna), 1343–1348 (2019).
Sakpal, M. et al. Dodatak vitamina D u bolesnika s nealkoholnom masnom bolešću jetre: randomizirano kontrolirano ispitivanje. JGH Open Open Access J. Gastroenterol.heparin.1(2), 62-67.https://doi.org/ 10.1002/jgh3.12010 (2017).
Sharifi, N., Amani, R., Hajiani, E. & Cheraghian, B. Poboljšava li vitamin D jetrene enzime, oksidativni stres i upalne biomarkere u bolesnika s nealkoholnom masnom bolešću jetre? Randomizirano kliničko ispitivanje. Endokrinologija 47(1), 70-80.https://doi.org/10.1007/s12020-014-0336-5 (2014).
Wiesner, LZ et al. Vitamin D za liječenje nealkoholne bolesti masne jetre otkrivene prolaznom elastografijom: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje. Dijabetička pretilost.metabolizam.22(11), 2097-2106.https: //doi.org/10.1111/dom.14129 (2020).
Guo, XF et al.Vitamin D i nealkoholna masna bolest jetre: meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja.funkcija hrane.11(9), 7389-7399.https://doi.org/10.1039/d0fo01095b (2020).
Pramono, A., Jocken, J., Blaak, EE & van Baak, MA Učinci dodatka vitamina D na osjetljivost na inzulin: sustavni pregled i metaanaliza. Diabetes Care 43(7), 1659–1669. https:// doi.org/10.2337/dc19-2265 (2020).
Wei Y. et al. Učinci suplementacije vitamina D u bolesnika s nealkoholnom masnom bolešću jetre: sustavni pregled i meta-analiza. Interpretacija.J.Endocrinology.metabolism.18(3), e97205.https://doi.org/10.5812/ijem.97205 (2020).
Khan, RS, Bril, F., Cusi, K. & Newsome, PN.Modulacija inzulinske rezistencije u nealkoholnoj masnoj bolesti jetre. Hepatologija 70(2), 711-724.https://doi.org/10.1002/hep.30429 (2019).
Peterson, MC et al. Fosforilacija inzulinskog receptora Thr1160 posreduje jetrenu inzulinsku rezistenciju izazvanu lipidima.J.Clin.investigation.126(11), 4361-4371.https://doi.org/10.1172/JCI86013 (2016).
Hariri, M. & Zohdi, S. Učinak vitamina D na nealkoholnu masnu bolest jetre: sustavni pregled randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja. Interpretacija.J.Prethodna stranica.medicine.10, 14. https://doi.org/10.4103/ijpvm.IJPVM_499_17 (2019).