インスリン抵抗性は、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の病因に重要な役割を果たしています。いくつかの研究では、ビタミンDNAFLD患者のインスリン抵抗性の補給得られた結果は依然として矛盾した結果をもたらしますこの研究の目的は、NAFLD患者のインスリン抵抗性の改善に対する追加のビタミンD療法の効果を評価することでした。関連文献はPubMed、Googleから入手しましたScholar、COCHRANEおよびScience Directデータベース。得られた研究は、固定効果またはランダム効果モデルを使用して分析されました。合計735人の参加者による7つの適格な研究が含まれていました。ビタミンD補給はNAFLD患者のインスリン抵抗性を改善し、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（HOMA-IR）の低下を特徴とし、プールされた平均差は-1.06（p = 0.0006; 95％CI -1.66〜-0.45）でした。ビタミンDの補給は、血清ビタミンDレベルを平均17.45の差で増加させました（p = 0.0002; 95％CI 8.33から26.56）。ビタミンD補給によりALTレベルが低下し、プールされた平均差は-4.44（p = 0.02; 95％CI -8.24〜-0.65）ASTレベルへの影響は観察されませんでした。ビタミンD補給は、NAFLD患者のインスリン抵抗性の改善に有益な効果があります。サプリメントはそのような患者のHOMA-IRを低下させる可能性があります。NAFLD患者の潜在的な補助療法として使用できます。
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、脂肪関連肝疾患のグループです1。肝細胞にトリグリセリドが大量に蓄積することを特徴とし、しばしば壊死性炎症活性と線維症（脂肪性肝炎）を伴います2。非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に進行する可能性があります。線維症と肝硬変NAFLDは慢性肝疾患の主な原因と考えられており、その有病率は増加しており、先進国では成人の25％から30％と推定されています3,4。インスリン抵抗性、炎症、酸化ストレスが主な要因であると考えられています。 NAFLD1の開発。
NAFLDの病因は、インスリン抵抗性と密接に関連しています。最も一般的な「2ヒット仮説」モデルに基づくと、インスリン抵抗性は「ファーストヒット」プロセスに関与しています。この最初のメカニズムでは、インスリン抵抗性が脂肪肝の発症の主な原因であると考えられている肝細胞。「最初のヒット」は、「2番目のヒット」を構成する要因に対する肝臓の脆弱性を高めます。肝臓の損傷につながる可能性があります。炎症と線維症。炎症誘発性サイトカインの産生、ミトコンドリア機能障害、酸化ストレス、および脂質過酸化も、アジポカインによって構成される肝障害の発症に寄与する可能性のある要因です。
ビタミンDは、骨の恒常性を調節する脂溶性ビタミンであり、代謝症候群、インスリン抵抗性、肥満、2型糖尿病、心血管関連疾患など、骨格以外のさまざまな健康状態でその役割が広く研究されています。ビタミンDとNAFLDの関係については、多くの科学的証拠が調査されています。ビタミンDは、インスリン抵抗性、慢性炎症、線維症を調節することが知られています。したがって、ビタミンDはNAFLD6の進行を防ぐのに役立つ可能性があります。
いくつかのランダム化比較試験（RCT）は、インスリン抵抗性に対するビタミンD補給の効果を評価しました。しかし、得られた結果はまだ異なります。インスリン抵抗性に有益な効果を示すか、または何の利益も示さない7,8,9,10,11,12,13。矛盾する結果にもかかわらず、ビタミンD補給の全体的な効果を評価するためにメタ分析が必要です。いくつかのメタ分析過去に実施された14,15,16。Guoらによるメタ分析。ビタミンDがインスリン抵抗性に及ぼす影響を評価する6つの研究を含めると、ビタミンDがインスリン感受性に有益な効果をもたらす可能性があるという実質的な証拠が得られます14。分析の結果、異なる結果が得られました。Pramonoet al15は、追加のビタミンD治療がインスリン感受性に影響を及ぼさないことを発見しました。この研究に含まれる集団は、NAFLDを特に対象としたものではなく、インスリン抵抗性のある被験者またはそのリスクのある被験者でした。 。、4つの研究を含めて、同様の発見がありました。ビタミンDサプリメントはHOMA IR16を減少させませんでした。インスリン耐性のためのビタミンDサプリメントの使用に関する以前のすべてのメタ分析を考慮すると、updaメタアナリシスは、追加の最新の文献とともに必要です。この研究の目的は、インスリン抵抗性に対するビタミンD補給の効果を評価することでした。
トップサーチ戦略を用いて、合計207件の研究を見つけ、重複排除後、199件の記事を取得しました。タイトルと要約をスクリーニングして182件の記事を除外し、合計17件の関連研究を残しました。すべての情報を提供しなかった研究このメタアナリシスに必要なもの、または全文が入手できなかったものは除外されました。スクリーニングと定性的評価の後、現在の系統的レビューとメタアナリシスのために7つの記事を取得しました。PRISMA研究のフローチャートを図1に示します。 。
7つのランダム化比較試験（RCT）の全文記事を含めました。これらの記事の発行年は2012年から2020年までの範囲で、介入群で423サンプル、プラセボ群で312サンプルでした。対照群がプラセボを投与されている間のビタミンDサプリメントの投与量と期間。研究結果と研究特性の要約を表1に示します。
バイアスのリスクは、Cochrane Collaborationのバイアスのリスク法を使用して分析されました。この調査に含まれる7つの記事すべてが品質評価に合格しました。含まれるすべての記事のバイアスのリスクの完全な結果は、図2に示されています。
ビタミンD補給は、HOMA-IRの低下を特徴とするNAFLD患者のインスリン抵抗性を改善します。ランダム効果モデル（I2 = 67％;χ2= 18.46; p = 0.005）に基づいて、ビタミンD補給とビタミンなしのプールされた平均差D補給は-1.06（p = 0.0006; 95％CI -1.66〜-0.45）でした（画像3）。
ランダム効果モデル（図4）に基づくと、ビタミンD補給後のビタミンD血清のプールされた平均差は17.45（p = 0.0002; 95％CI 8.33〜26.56）でした。分析によると、ビタミンD補給は血清ビタミンDレベルは17.5ng/ mLですが、肝臓酵素ALTとASTに対するビタミンD補給の効果は異なる結果を示しました。ビタミンD補給はALTレベルを低下させ、プールされた平均差は-4.44（p = 0.02; 95％）でした。 CI -8.24〜-0.65）（図5）。ただし、ランダム効果モデルに基づくプールされた平均差は-5.28（p = 0.14; 95％CI – 12.34〜1.79）で、ASTレベルの効果は観察されませんでした（図6）。
ビタミンD補給後のHOMA-IRの変化は、かなりの不均一性を示しました（I2 = 67％）。投与経路（経口または筋肉内）、摂取量（毎日または非毎日）、またはビタミンD補給の期間（≤ 12週間および>12週間）は、消費頻度が不均一性を説明している可能性があることを示唆しています（表2）。Sakpalらによる1件を除くすべての研究。11は経口投与経路を使用しました.3つの研究で使用されたビタミンDサプリメントの毎日の摂取7,8,13。ビタミンDサプリメント後のHOMA-IRの変化のリーブワンアウト分析によるさらなる感度分析は、研究が責任を負わないことを示しましたHOMA-IRの変化の不均一性（図7）。
現在のメタ分析のプールされた結果は、追加のビタミンD治療がインスリン抵抗性を改善する可能性があり、その特徴がNAFLD患者のHOMA-IRを低下させることを発見しました。ビタミンDの投与経路は、筋肉内注射または経口によって変化する可能性があります血清ALTおよびASTレベルの変化を理解するためのインスリン抵抗性の改善に対するその効果のさらなる分析。追加のビタミンD補給により、ALTレベルの低下が観察されましたが、ASTレベルの低下は観察されませんでした。
NAFLDの発生は、インスリン抵抗性と密接に関連しています。遊離酪酸（FFA）の増加、脂肪組織の炎症、およびアディポネクチンの減少は、NAFLD17のインスリン抵抗性の発症に関与しています。血清FFAは、NAFLD患者で有意に上昇し、その後変換されます。この経路の別の生成物は、セラミドとジアシルグリセロール（DAG）です。DAGは、インスリン受容体スレオニン1160を阻害する可能性のあるプロテインキナーゼC（PKC）の活性化に関与することが知られています。インスリン抵抗性の低下に関連しています。脂肪組織の炎症や、インターロイキン-6（IL-6）や腫瘍壊死因子アルファ（TNF-アルファ）などの炎症誘発性サイトカインの増加もインスリン抵抗性に寄与します。アディポネクチンについては、酪酸ベータ酸化（FAO）、グルコース利用および酪酸合成の阻害。そのレベルはNAFLD患者で減少し、それによって開発を促進しますインスリン抵抗性の低下ビタミンDに関連して、ビタミンD受容体（VDR）は肝細胞に存在し、慢性肝疾患の炎症過程の軽減に関与しています。VDRの活性は、FFAを調節することによってインスリン感受性を高めます。さらに、ビタミンDは肝臓で抗炎症作用と抗線維化作用を持っています19。
現在の証拠は、ビタミンD欠乏症がいくつかの疾患の病因に関与している可能性があることを示唆しています。この概念は、ビタミンD欠乏症とインスリン抵抗性の関連に当てはまります20,21。ビタミンDは、VDRおよびビタミンD代謝酵素との相互作用を通じてその潜在的な役割を果たします。これらは、膵臓ベータ細胞や脂肪細胞などのインスリン応答性細胞を含むいくつかの細胞タイプに存在する可能性があります。ビタミンDとインスリン耐性の間の正確なメカニズムは不明なままですが、脂肪組織がそのメカニズムに関与している可能性があることが示唆されています。体内のビタミンDの主な貯蔵庫は脂肪組織であり、アジポカインとサイトカインの重要な供給源としても機能し、全身性炎症の生成に関与しています。現在の証拠は、ビタミンDが膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌に関連するイベントを調節することを示唆しています。
この証拠を考えると、NAFLD患者のインスリン抵抗性を改善するためのビタミンD補給は合理的です。最近の報告では、インスリン抵抗性の改善に対するビタミンD補給の有益な効果が指摘されています。いくつかのRCTは相反する結果をもたらし、メタ分析によるさらなる評価が必要です。 Guoらによるメタ分析。インスリン抵抗性に対するビタミンDの効果を評価することは、ビタミンDがインスリン感受性に有益な効果をもたらす可能性があるという実質的な証拠を提供します。彼らはHOMA-IRの-1.32の減少を発見しました。95％CI – 2.30、–0.34。HOMA-IRを評価するために含まれた研究は6つの研究でした14。しかし、矛盾する証拠が存在します。ビタミンD補給の効果を評価するPramonoらによる18のRCTを含む系統的レビューとメタ分析インスリン抵抗性またはインスリン抵抗性のリスクがある被験者のインスリン感受性は、追加のビタミンDインスリン感受性が効果がないことを示しました。標準化された平均差-0.01、95％CI -0.12、0.10。p = 0.87、I2 = 0％15。ただし、メタアナリシスで評価された集団は、インスリン抵抗性（過体重、肥満、前糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群[PCOS]および合併症のないタイプ）のあるまたはリスクのある被験者であったことに注意する必要があります。 NAFLD患者ではなく2型糖尿病）15.Weiらによる別のメタアナリシス同様の所見も得られました.4件の研究を含むHOMA-IRでのビタミンD補給の評価では、ビタミンD補給はHOMA IR（WMD = 0.380、95％CI – 0.162、0.923; p = 0.169）16。利用可能なすべてのデータを比較すると、現在の体系的なレビューとメタアナリシスは、メタアナリシスと同様に、NAFLD患者のインスリン抵抗性を改善するビタミンD補給のより多くのレポートを提供します同様のメタアナリシスが実施されましたが、現在のメタアナリシスは、よりランダム化された対照試験を含む最新の文献を提供し、したがって、インスリン抵抗性に対するビタミンD補給の効果のより強力な証拠を提供します。esistance。
インスリン抵抗性に対するビタミンDの効果は、インスリン分泌とCa2 +レベルの潜在的な調節因子としての役割によって説明できます。ビタミンD応答要素（VDRE）は膵臓にあるインスリン遺伝子プロモーターに存在するため、カルシトリオールはインスリン分泌を直接引き起こす可能性があります。ベータ細胞インスリン遺伝子の転写だけでなく、VDREは細胞骨格形成、細胞内接合、膵臓cβ細胞の細胞増殖に関連するさまざまな遺伝子を刺激することが知られていますビタミンDはCa2+を調節することによってインスリン抵抗性に影響を与えることも示されていますカルシウムは筋肉や脂肪組織のいくつかのインスリン介在性細胞内プロセスに不可欠であるため、インスリン抵抗性への影響にはビタミンDが関与している可能性がありますインスリン作用には最適な細胞内Ca2+レベルが必要ですCa2 +濃度が上昇し、GLUT-4活性が低下し、インスリン抵抗性に影響を及ぼします26,27。
ビタミンD補給がインスリン抵抗性の改善に及ぼす影響をさらに分析して、肝臓機能への影響を反映しました。これは、ALTおよびASTレベルの変化に反映されていました。追加のビタミンDにより、ALTレベルの低下が観察されましたが、ASTレベルの低下は観察されませんでした。補足：Guoらによるメタ分析は、この研究と同様に、ASTレベルに影響を与えずにALTレベルの境界線の減少を示しました14.Weiらによる別のメタ分析研究も、血清アラニンアミノトランスフェラーゼに違いは見られませんでしたビタミンD補給とプラセボグループ間のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベル。
現在の体系的なレビューとメタ分析も限界に反対しています。現在のメタ分析の不均一性は、この研究で得られた結果に影響を与えた可能性があります。将来の展望は、インスリン抵抗性に対するビタミンD補給の評価に関与する研究と被験者の数に対処する必要があります。特にNAFLD集団を対象とし、研究の均一性を考慮します。考慮すべきもう1つの側面は、NAFLD患者のビタミンD補給が炎症パラメーター、NAFLD活動スコア（NAS）、肝硬直に及ぼす影響など、NAFLDの他のパラメーターを研究することです。結論として、ビタミンDの補給は、NAFLD患者のインスリン抵抗性を改善し、その特徴はHOMA-IRが低下したことであり、NAFLD患者の潜在的な補助療法として使用できます。
適格基準は、PICOの概念を実装することによって決定されます。表3で説明されているフレームワーク。
現在の系統的レビューとメタアナリシスには、2021年3月28日までのすべての研究が含まれ、NAFLD患者における追加のビタミンD投与を評価する全文が提供されます。症例報告、定性的および経済的研究、レビュー、死体および解剖学の種類に関する記事現在のメタアナリシスを実施するために必要なデータを提供しなかったすべての記事も除外されました。サンプルの重複を防ぐために、サンプルは同じ機関内の同じ著者によって書かれた記事について評価されました。
レビューには、ビタミンD投与を受けている成人NAFLD患者の研究が含まれていました。インスリン抵抗性は、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（HOMA-IR）を使用して評価されました。
検討中の介入はビタミンDの投与でした。ビタミンDを任意の用量、任意の投与方法、および任意の期間投与した研究を含めましたが、各研究で投与されたビタミンDの用量と期間を記録しました。 。
現在の系統的レビューとメタ分析で調査された主な結果はインスリン抵抗性でした。この点で、HOMA-IRを使用して患者のインスリン抵抗性を決定しました。二次的な結果には、血清ビタミンDレベル（ng / mL）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が含まれていました。 ）（IU / l）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（IU / l）レベル。
ブール演算子（OR、AND、NOTなど）とすべてのフィールドまたはMeSH（Medical Subject Heading）用語を使用して、適格性基準（PICO）をキーワードに抽出します。この調査では、PubMedデータベース、Google Scholar、COCHRANE、ScienceDirectを検索として使用しました。適格なジャーナルを見つけるためのエンジン。
研究選択プロセスは、関連する可能性のある研究を削除する可能性を最小限に抑えるために3人の著者（DAS、IKM、GS）によって実施されました。意見の不一致が生じた場合は、第1、第2、第3の著者の決定が考慮されます。研究の選択は重複の処理から始まります。その後、最初の評価に合格した研究をさらに評価して、このレビューの包含基準と除外基準を満たしているかどうかを評価しました。含まれているすべての研究は、最終的に含める前に徹底的な品質評価を受けました。
すべての著者は、電子データ収集フォームを使用して、各記事から必要なデータを収集しました。その後、データは、ソフトウェアReviewManager5.4を使用して収集および管理されました。
データ項目は、著者名、発行年、研究タイプ、人口、ビタミンD投与量、ビタミンD投与期間、サンプルサイズ、年齢、ベースラインHOMA-IR、およびベースラインビタミンDレベルでした。ビタミンD投与前後のHOMA-IRは治療群と対照群の間で実施されました。
このレビューの適格基準を満たすすべての記事の品質を確保するために、標準化された重要な評価ツールが使用されました。このプロセスは、研究選択におけるバイアスの可能性を最小限に抑えるように設計され、2人の著者（DASとIKM）によって独立して実行されました。
このレビューで使用された主要な評価ツールは、CochraneCollaborationのバイアス法のリスクでした。
NAFLD患者におけるビタミンDの有無によるHOMA-IRの平均差のプーリングと分析Luoetal。によると、データがQ1とQ3の中央値または範囲として提示されている場合は、計算機を使用して平均を計算します。およびWanetal。28,29効果の大きさは、95％信頼区間（CI）の平均差として報告されます。分析は、固定またはランダム効果モデルを使用して実行されました。不均一性は、I2統計を使用して評価され、研究全体で観察された効果の変動の割合が真の効果の変動により、値> 60％は有意な不均一性を示します。不均一性が> 60％の場合、メタ回帰分析と感度分析を使用して追加の分析が実行されました。感度分析は、リーブワンアウト法を使用して実行されました。 （一度に1つの研究が削除され、分析が繰り返されました）p値<0.05は有意であると見なされましたメタ分析はソフトウェアReview Manager 5.4を使用して実行され、感度分析は統計ソフトウェアパッケージ（Stata 17.0）を使用して実行されましたWindowsの場合）、およびメタ回帰は、統合メタ分析ソフトウェアバージョン3を使用して実行されました。
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投稿時間：2022年5月30日