Инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Несколько исследований оценили связьВитамин Ддобавки при резистентности к инсулину у пациентов с НАЖБП. Полученные результаты по-прежнему противоречивы. Целью этого исследования было оценить влияние дополнительной терапии витамином D на улучшение резистентности к инсулину у пациентов с НАЖБП. Соответствующая литература была получена из PubMed, Google. Базы данных Scholar, COCHRANE и Science Direct. Полученные исследования были проанализированы с использованием моделей фиксированных эффектов или случайных эффектов. Было включено семь подходящих исследований с общим числом участников 735.Витамин Ддобавки улучшали резистентность к инсулину у пациентов с НАЖБП, что было отмечено снижением гомеостатической модели оценки резистентности к инсулину (HOMA-IR) с объединенной средней разницей -1,06 (p = 0,0006; 95% ДИ от -1,66 до -0,45). Добавка витамина D повышала уровень витамина D в сыворотке со средней разницей 17,45 (p = 0,0002; 95% ДИ от 8,33 до 26,56).Витамин Ддобавки снижали уровни АЛТ с объединенной средней разницей -4,44 (p = 0,02; 95% ДИ от -8,24 до -0,65). Никакого влияния на уровни АСТ не наблюдалось. Добавки витамина D оказывают благотворное влияние на улучшение резистентности к инсулину у пациентов с НАЖБП. добавки могут уменьшить HOMA-IR у таких пациентов. Их можно использовать в качестве потенциальной адъювантной терапии для пациентов с НАЖБП.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой группу заболеваний печени, связанных с ожирением1. Она характеризуется высоким накоплением триглицеридов в гепатоцитах, часто с некровоспалительной активностью и фиброзом (стеатогепатит)2. Она может прогрессировать в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз. НАЖБП считается основной причиной хронического заболевания печени, и его распространенность увеличивается, по оценкам, от 25% до 30% взрослых в развитых странах3,4. Инсулинорезистентность, воспаление и окислительный стресс считаются основными факторами развитие НАЖБП1.
Патогенез НАЖБП тесно связан с резистентностью к инсулину. Согласно наиболее распространенной модели «гипотезы двух ударов», резистентность к инсулину участвует в процессе «первого удара». гепатоцитов, где резистентность к инсулину считается основным причинным фактором в развитии стеатоза печени. «Первый удар» повышает уязвимость печени к факторам, составляющим «второй удар». Это может привести к повреждению печени, воспаление и фиброз. Продукция провоспалительных цитокинов, митохондриальная дисфункция, окислительный стресс и перекисное окисление липидов также являются факторами, которые могут способствовать развитию повреждения печени, состоящего из адипокинов.
Витамин D является жирорастворимым витамином, который регулирует гомеостаз костей. Его роль широко изучалась при ряде заболеваний, не связанных со скелетом, таких как метаболический синдром, резистентность к инсулину, ожирение, диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания. Большое количество научных данных посвящено изучению взаимосвязи между витамином D и НАЖБП. Известно, что витамин D регулирует резистентность к инсулину, хроническое воспаление и фиброз. Таким образом, витамин D может помочь предотвратить прогрессирование НАЖБП6.
В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) оценивалось влияние добавок витамина D на резистентность к инсулину. Однако полученные результаты все еще различаются;либо показывает положительное влияние на резистентность к инсулину, либо не показывает никакой пользы7,8,9,10,11,12,13. Несмотря на противоречивые результаты, необходим метаанализ для оценки общего эффекта добавок витамина D. Несколько метаанализов были выполнены ранее14,15,16. Мета-анализ, проведенный Guo et al. Включая шесть исследований, оценивающих влияние витамина D на резистентность к инсулину, дает убедительные доказательства того, что витамин D может оказывать благотворное влияние на чувствительность к инсулину14. Однако другой мета-анализ Анализ дал разные результаты. Прамоно и соавт.15 обнаружили, что дополнительное лечение витамином D не влияло на чувствительность к инсулину. В исследование были включены субъекты с резистентностью к инсулину или с риском инсулинорезистентности, а не те, кто был специально нацелен на НАЖБП. Другое исследование Wei et al. ., включая четыре исследования, сделали аналогичные выводы. Добавки витамина D не снижали HOMA IR16. Принимая во внимание все предыдущие мета-анализы использования добавок витамина D при резистентности кнеобходим метаанализ, а также дополнительная обновленная литература. Целью этого исследования было оценить влияние добавок витамина D на резистентность к инсулину.
С помощью стратегии поиска мы нашли в общей сложности 207 исследований, а после дедупликации получили 199 статей. Мы исключили 182 статьи путем проверки заголовков и аннотаций, оставив в общей сложности 17 релевантных исследований. Исследования, которые не предоставили всю информацию необходимые для этого метаанализа или для которых не был доступен полный текст, были исключены. После скрининга и качественной оценки мы получили семь статей для текущего систематического обзора и метаанализа. Блок-схема исследования PRISMA показана на рисунке 1. .
Мы включили полные тексты статей семи рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ). Годы публикации этих статей варьировались от 2012 до 2020, всего 423 образца в группе вмешательства и 312 в группе плацебо. дозы и продолжительность приема добавок витамина D, в то время как контрольная группа получала плацебо. Резюме результатов исследования и характеристики исследования представлены в таблице 1.
Риск систематической ошибки был проанализирован с использованием метода риска систематической ошибки Кокрановского сотрудничества. Все семь статей, включенных в это исследование, прошли оценку качества. Полные результаты риска систематической ошибки для всех включенных статей представлены на рисунке 2.
Добавка витамина D улучшает резистентность к инсулину у пациентов с НАЖБП, характеризующейся снижением HOMA-IR. На основе модели случайных эффектов (I2 = 67%; χ2 = 18,46; p = 0,005) объединенная средняя разница между приемом добавок витамина D и отсутствием витамина Добавление D составило -1,06 (p = 0,0006; 95% ДИ от -1,66 до -0,45) (изображение 3).
На основе модели случайных эффектов (рис. 4) объединенная средняя разница в уровне витамина D в сыворотке крови после приема витамина D составила 17,45 (p = 0,0002; 95% ДИ от 8,33 до 26,56). Согласно анализу, прием витамина D может увеличить уровень витамина D в сыворотке на 17,5 нг/мл. В то же время влияние добавок витамина D на ферменты печени АЛТ и АСТ показало разные результаты. Добавки витамина D снижали уровни АЛТ с объединенной средней разницей -4,44 (p = 0,02; 95% ДИ от -8,24 до -0,65) (рис. 5). Однако не наблюдалось никакого влияния на уровни АСТ, с объединенной средней разницей -5,28 (p = 0,14; 95% ДИ - от 12,34 до 1,79) на основе модели случайных эффектов ( Рисунок 6).
Изменения в HOMA-IR после приема витамина D показали значительную гетерогенность (I2 = 67%). Мета-регрессионный анализ пути введения (перорально или внутримышечно), потребления (ежедневно или не ежедневно) или продолжительности приема витамина D (≤ 12 недель и >12 недель) предполагают, что частота потребления может объяснить неоднородность (таблица 2). Все исследования, кроме одного, проведенные Sakpal et al.11 использовали пероральный путь введения. Ежедневное потребление пищевых добавок с витамином D использовалось в трех исследованиях7,8,13. неоднородность изменений HOMA-IR (рис. 7).
Объединенные результаты текущего метаанализа показали, что дополнительное лечение витамином D может улучшить резистентность к инсулину, отличительной чертой которого является снижение HOMA-IR у пациентов с НАЖБП. Путь введения витамина D может варьироваться: внутримышечно или перорально. .Дальнейший анализ его влияния на улучшение резистентности к инсулину, чтобы понять изменения уровней АЛТ и АСТ в сыворотке. Снижение уровней АЛТ, но не уровней АСТ, наблюдалось из-за дополнительного приема витамина D.
Возникновение НАЖБП тесно связано с резистентностью к инсулину. Повышение уровня свободных жирных кислот (СЖК), воспаление жировой ткани и снижение адипонектина ответственны за развитие резистентности к инсулину при НАЖБП17. Уровень СЖК в сыворотке значительно повышен у пациентов с НАЖБП, который впоследствии преобразуется в в триацилглицеролы через глицерол-3-фосфатный путь. Другим продуктом этого пути являются церамид и диацилглицерин (DAG). Известно, что DAG участвует в активации протеинкиназы C (PKC), которая может ингибировать рецептор инсулина треонин 1160, что связано со снижением резистентности к инсулину. Воспаление жировой ткани и увеличение провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), также способствуют резистентности к инсулину. Что касается адипонектина, он может способствовать ингибирование бета-окисления жирных кислот (FAO), утилизации глюкозы и синтеза жирных кислот. Его уровни снижены у пациентов с НАЖБП, тем самым способствуя развитиюУменьшение резистентности к инсулину. Связанный с витамином D рецептор витамина D (VDR) присутствует в клетках печени и участвует в снижении воспалительных процессов при хронических заболеваниях печени. Активность VDR повышает чувствительность к инсулину, модулируя FFA. D обладает противовоспалительными и антифибротическими свойствами в печени19.
Современные данные свидетельствуют о том, что дефицит витамина D может быть вовлечен в патогенез ряда заболеваний. Эта концепция верна для связи между дефицитом витамина D и резистентностью к инсулину20,21. Витамин D проявляет свою потенциальную роль посредством взаимодействия с VDR и ферментами, метаболизирующими витамин D. Они могут присутствовать в нескольких типах клеток, включая бета-клетки поджелудочной железы и чувствительные к инсулину клетки, такие как адипоциты. Хотя точный механизм между витамином D и резистентностью к инсулину остается неясным, было высказано предположение, что в его механизме может быть задействована жировая ткань. Основным запасом витамина D в организме является жировая ткань. Он также действует как важный источник адипокинов и цитокинов и участвует в развитии системного воспаления. Текущие данные свидетельствуют о том, что витамин D регулирует процессы, связанные с секрецией инсулина бета-клетками поджелудочной железы.
Принимая во внимание эти данные, прием добавок витамина D для улучшения резистентности к инсулину у пациентов с НАЖБП является разумным. Недавние сообщения указывают на благотворное влияние добавок витамина D на улучшение резистентности к инсулину. Несколько РКИ дали противоречивые результаты, требующие дальнейшей оценки с помощью мета-анализов. метаанализ, проведенный Guo et al. Оценка влияния витамина D на резистентность к инсулину дает существенные доказательства того, что витамин D может оказывать благотворное влияние на чувствительность к инсулину. Они обнаружили снижение HOMA-IR на -1,32;95% ДИ – 2,30, – 0,34. Исследования, включенные для оценки HOMA-IR, включали шесть исследований14. Однако существуют противоречивые данные. Систематический обзор и метаанализ с участием 18 РКИ Pramono et al. чувствительность к инсулину у субъектов с резистентностью к инсулину или риском резистентности к инсулину показала, что дополнительный прием витамина D Чувствительность к инсулину не оказала влияния, стандартизированная средняя разница -0,01, 95% ДИ -0,12, 0,10;p = 0,87, I2 = 0%15. Однако следует отметить, что популяция, оцененная в метаанализе, включала субъектов с инсулинорезистентностью или с риском инсулинорезистентности (избыточный вес, ожирение, преддиабет, синдром поликистозных яичников [СПКЯ] и неосложненный тип). 2), а не у пациентов с НАЖБП15. Другой метаанализ Wei et al. Были получены аналогичные результаты. = 0,380, 95% ДИ — 0,162, 0,923; p = 0,169) 16. Сравнивая все доступные данные, текущий систематический обзор и метаанализ содержат больше сообщений о добавках витамина D, улучшающих резистентность к инсулину у пациентов с НАЖБП, аналогично метаанализу. Guo et al. Несмотря на то, что аналогичные мета-анализы проводились, текущий мета-анализ предоставляет обновленную литературу, включающую больше рандомизированных контролируемых испытаний, и, таким образом, дает более убедительные доказательства влияния добавок витамина D на инсулин r.существование.
Влияние витамина D на резистентность к инсулину можно объяснить его ролью в качестве потенциального регулятора секреции инсулина и уровней Ca2+. Кальцитриол может напрямую запускать секрецию инсулина, поскольку элемент ответа витамина D (VDRE) присутствует в промоторе гена инсулина, расположенном в поджелудочной железе. бета-клетки. Известно, что не только транскрипция гена инсулина, но и VDRE стимулирует различные гены, связанные с формированием цитоскелета, внутриклеточными соединениями и ростом клеток сβ-клеток поджелудочной железы. Также было показано, что витамин D влияет на резистентность к инсулину, модулируя Ca2+. Flux. Поскольку кальций необходим для некоторых инсулин-опосредованных внутриклеточных процессов в мышцах и жировой ткани, витамин D может участвовать в его влиянии на резистентность к инсулину. Оптимальные уровни внутриклеточного Ca2+ необходимы для действия инсулина. Исследования показали, что дефицит витамина D приводит к повышение концентрации Ca2+, что приводит к снижению активности GLUT-4, что влияет на резистентность к инсулину26,27.
Влияние добавок витамина D на улучшение резистентности к инсулину было дополнительно проанализировано, чтобы отразить его влияние на функцию печени, что отражалось в изменениях уровней АЛТ и АСТ. Снижение уровней АЛТ, но не уровней АСТ, наблюдалось из-за дополнительного приема витамина D. добавки. Мета-анализ, проведенный Guo et al., показал пограничное снижение уровней АЛТ без влияния на уровни AST, аналогично этому исследованию14. и уровни аспартатаминотрансферазы между группами, получающими добавки витамина D, и группами плацебо.
Текущие систематические обзоры и метаанализы также выступают против ограничений. Неоднородность текущего метаанализа могла повлиять на результаты, полученные в этом исследовании. Будущие перспективы должны учитывать количество исследований и субъектов, участвующих в оценке добавок витамина D при резистентности к инсулину, специально нацеленный на популяцию НАЖБП и однородность исследований. Еще один аспект, который следует учитывать, - это изучение других параметров НАЖБП, таких как влияние добавок витамина D у пациентов с НАЖБП на параметры воспаления, показатель активности НАЖБП (NAS) и жесткость печени. В заключение, добавление витамина D улучшило резистентность к инсулину у пациентов с НАЖБП, отличительной чертой которой было снижение HOMA-IR. Его можно использовать в качестве потенциальной адъювантной терапии для пациентов с НАЖБП.
Критерии приемлемости определяются путем реализации концепции PICO. Структура описана в таблице 3.
Текущий систематический обзор и метаанализ включают все исследования, проведенные до 28 марта 2021 г., и предоставляет полный текст, оценивающий дополнительное введение витамина D пациентам с НАЖБП. Статьи с отчетами о клинических случаях, качественными и экономическими исследованиями, обзорами, трупами и типами анатомии. были исключены из текущего исследования. Все статьи, в которых не были представлены данные, необходимые для проведения текущего мета-анализа, также были исключены.
В обзор включены исследования взрослых пациентов с НАЖБП, получающих витамин D. Инсулинорезистентность оценивали с использованием модели оценки гомеостаза инсулинорезистентности (HOMA-IR).
Рассматриваемым вмешательством было введение витамина D. Мы включили исследования, в которых витамин D вводили в любой дозе, любым способом и в течение любой продолжительности. Однако мы записывали дозу и продолжительность приема витамина D в каждом исследовании. .
Основным исходом, изученным в текущем систематическом обзоре и метаанализе, была резистентность к инсулину. В связи с этим мы использовали HOMA-IR для определения резистентности к инсулину у пациентов. ) (МЕ/л) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) (МЕ/л).
Извлечение критериев приемлемости (PICO) в ключевые слова с использованием логических операторов (например, ИЛИ, И, НЕ) и всех полей или терминов MeSH (медицинский предметный заголовок). В этом исследовании мы использовали базу данных PubMed, Google Scholar, COCHRANE и Science Direct в качестве поиска. двигатели, чтобы найти подходящие журналы.
Процесс отбора исследований осуществлялся тремя авторами (DAS, IKM, GS), чтобы свести к минимуму возможность удаления потенциально релевантных исследований. При возникновении разногласий учитываются решения первого, второго и третьего авторов. Отбор исследований начинается с обработки дубликатов. записей. Для исключения нерелевантных исследований был проведен скрининг названий и аннотаций. Впоследствии исследования, прошедшие первую оценку, были дополнительно оценены, чтобы определить, соответствуют ли они критериям включения и исключения для этого обзора. Все включенные исследования прошли тщательную оценку качества перед окончательным включением.
Все авторы использовали электронные формы сбора данных для сбора необходимых данных из каждой статьи. Затем данные собирались и управлялись с помощью программного обеспечения Review Manager 5.4.
Элементами данных были имя автора, год публикации, тип исследования, популяция, доза витамина D, продолжительность приема витамина D, размер выборки, возраст, исходный уровень HOMA-IR и исходный уровень витамина D. Мета-анализ средних различий в HOMA-IR до и после введения витамина D проводили между экспериментальной и контрольной группами.
Для обеспечения качества всех статей, отвечающих критериям приемлемости для этого обзора, использовался стандартизированный инструмент критической оценки. Этот процесс, предназначенный для сведения к минимуму возможности систематической ошибки при выборе исследований, выполнялся независимо двумя авторами (DAS и IKM).
Ключевым инструментом оценки, использованным в этом обзоре, был метод риска систематической ошибки Кокрановского сотрудничества.
Объединение и анализ средних различий в HOMA-IR с витамином D и без него у пациентов с НАЖБП. Согласно Luo et al., если данные представлены в виде медианы или диапазона Q1 и Q3, используйте калькулятор для расчета среднего. и Ван и др.28,29 Величины эффекта представлены как средние различия с 95% доверительными интервалами (ДИ). Анализ проводился с использованием моделей с фиксированными или случайными эффектами. из-за вариации истинного эффекта со значениями> 60%, указывающими на значительную неоднородность. Если неоднородность была> 60%, проводились дополнительные анализы с использованием мета-регрессии и анализа чувствительности. Анализы чувствительности проводились с использованием метода исключения. (по одному исследованию удаляли и анализ повторяли). Значения p < 0,05 считались значимыми. Метаанализы выполнялись с использованием программного обеспечения Review Manager 5.4, анализы чувствительности выполнялись с использованием пакета статистических программ (Stata 17.0). для Windows), а метарегрессии были выполнены с использованием интегрированного программного обеспечения для метаанализа версии 3.
Wang, S. et al. Добавление витамина D в лечение неалкогольной жировой болезни печени при диабете 2 типа: протоколы систематического обзора и метаанализа. Medicine 99(19), e20148.https://doi.org/10.1097 /MD.0000000000020148 (2020).
Барчетта И., Чимини Ф.А. и Кавалло М.Г. Добавки витамина D и неалкогольная жировая болезнь печени: настоящее и будущее. Питательные вещества 9(9), 1015. https://doi.org/10.3390/nu9091015 (2017).
Беллентани, С. и Марино, М. Эпидемиология и естественное течение неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). install.heparin.8 Приложение 1, S4-S8 (2009).
Вернон Г., Баранова А. и Юносси З.М. Систематический обзор: Эпидемиология и естественное течение неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита у взрослых. Питание. Фармакодинамика. Там. 34(3), 274-285. doi.org/10.1111/j.1365-2036.2011.04724.x (2011 г.).
Пасхос, П. и Палетас, К. Процесс вторичного поражения при неалкогольной жировой болезни печени: многофакторная характеристика вторичного поражения. Гиппократ 13 (2), 128 (2009).
Iruzubieta, P., Terran, Á., Crespo, J. & Fabrega, E. Дефицит витамина D при хроническом заболевании печени. World J. Liver Disease.6(12), 901-915.https://doi.org/ 10.4254/wjh.v6.i12.901 (2014 г.).
Амири, Х.Л., Ага, С., Мусави, С.Н., Хоссейни, А.Ф. и Шидфар, Ф. Регресс приема витамина D при неалкогольной жировой болезни печени: двойное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование.arch.Iran.medicine.19(9) ), 631-638 (2016).
Bachetta, I. et al. Пероральные добавки витамина D не влияют на неалкогольную жировую болезнь печени у пациентов с диабетом 2 типа: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. BMC Medicine. 14, 92. https://doi .org/10.1186/s12916-016-0638-y (2016 г.).
Форуги М., Магсуди З. и Аскари Г. Влияние добавок витамина D на различные маркеры уровня глюкозы в крови и резистентности к инсулину у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Иран.Медсестра.Акушерская рез. 21(1), 100-104.https://doi.org/10.4103/1735-9066.174759 (2016).
Hussein, M. et al. Влияние добавок витамина D на различные параметры у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Park.J.Pharmacy.science.32 (3 Special), 1343–1348 (2019).
Сакпал, М. и др. Добавки витамина D у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени: рандомизированное контролируемое исследование. JGH Open Open Access J. Gastroenterol.heparin.1(2), 62-67.https://doi.org/ 10.1002/jgh3.12010 (2017).
Шарифи, Н., Амани, Р., Хаджиани, Э. и Черагян, Б. Улучшает ли витамин D ферменты печени, окислительный стресс и воспалительные биомаркеры у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени? Рандомизированное клиническое исследование. Эндокринология 47 (1), 70-80.https://doi.org/10.1007/s12020-014-0336-5 (2014 г.).
Wiesner, LZ et al. Витамин D для лечения неалкогольной жировой болезни печени, выявленной с помощью транзиторной эластографии: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Диабетическое ожирение. Метаболизм.22(11), 2097-2106.https: //doi.org/10.1111/dom.14129 (2020).
Guo, XF et al. Витамин D и неалкогольная жировая болезнь печени: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Функция питания. 11 (9), 7389-7399. https://doi.org/10.1039/d0fo01095b (2020).
Прамоно А., Джокен Дж., Блаак Э.Э. и ван Баак М.А. Влияние добавок витамина D на чувствительность к инсулину: систематический обзор и метаанализ. Diabetes Care 43(7), 1659–1669. https:// doi.org/10.2337/dc19-2265 (2020 г.).
Wei Y. et al. Эффекты добавок витамина D у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени: систематический обзор и метаанализ. Интерпретация. J.Эндокринология.метаболизм.18(3), e97205.https://doi.org/10.5812/ijem.97205 (2020).
Хан, Р.С., Брил, Ф., Куси, К. и Ньюсом, ПН.Модуляция резистентности к инсулину при неалкогольной жировой болезни печени. Hepatology 70(2), 711-724. https://doi.org/10.1002/hep.30429 (2019).
Peterson, MC et al. Фосфорилирование инсулинового рецептора Thr1160 опосредует липид-индуцированную резистентность печени к инсулину. J.Clin.Investigation.126(11), 4361-4371.https://doi.org/10.1172/JCI86013 (2016).
Харири, М. и Зохди, С. Влияние витамина D на неалкогольную жировую болезнь печени: систематический обзор рандомизированных контролируемых клинических испытаний. Интерпретация.Предыдущая страница.medicine.10, 14. https://doi.org/10.4103/ijpvm.IJPVM_499_17 (2019).
Время публикации: 30 мая 2022 г.